DE1695364C - Process for the preparation of 2 nitroimidazoles - Google Patents
Process for the preparation of 2 nitroimidazolesInfo
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NH,NH,
in der R und η die vorstehende Bedeutung haben, 12 bis 120 Stunden bei 25 bis 30° C mit einer Fermentationslösung behandelt, die durch die Fermentierung von Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 erhalten worden ist.in which R and η have the above meaning, treated for 12 to 120 hours at 25 to 30 ° C. with a fermentation solution obtained by fermenting Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Aminoimidazol dem Fermentationsmedium von Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 nach 48 Stunden zusetzt und die Fermentierung 12 bis 72 Stunden bei 25 bis 300C fortsetzt.2. The method according to claim 1, characterized in that the 2-aminoimidazole is added to the fermentation medium of Streptomyces eurocidicus var. Nitroxydans ATCC 19 551 after 48 hours and the fermentation is continued at 25 to 30 0 C for 12 to 72 hours.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazolen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a new process for the preparation of 2-nitroimidazoles of the general formula I.
NO,NO,
in der R und π die vorstehende Bedeutung haben, 12 bis 120 Stunden bei 25 bis 3O0C mit einer Fermentationslösung behandelt, die durch die Fermentierung von Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 erhalten worden ist Azomycin und seine Homologen haben protozoenfeindliche Eigenschaften.in which R and π are as defined above, have 12 treated to 120 hours at 25 to 3O 0 C with a fermentation solution which has been obtained by the fermentation of Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19551 azomycin and its homologues have protozoenfeindliche properties.
Wie aus Journal of the American Chemical Society Bd. 87 (1965), S. 389 bis 390, bekannt ist, wurden bereits mehrere chemische vollsynthetische Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazol entwickelt Es konnte jedoch das 2-Nitroimidazol bestenfalls in 40%iger Rohausbeute erhalten werden, wenn man 2-Aminoimidazol mit Natriumnitrit in Gegenwart von Kupfer(II)-sulfat umsetzte, wobei das Reaktions-As is known from Journal of the American Chemical Society, Vol. 87 (1965), pp. 389 to 390, have already been It developed several fully synthetic chemical processes for the production of 2-nitroimidazole however, the 2-nitroimidazole could at best be obtained in 40% crude yield if one 2-Aminoimidazole reacted with sodium nitrite in the presence of copper (II) sulfate, the reaction
produkt 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde. Demgegenüber werden nach dem beanspruchten Verfahren erheblich bessere Ausbeuten erzielt.product stored for 16 hours at room temperature would. In contrast, the claimed process achieves considerably better yields.
Es ist bekannt, daß Azomycin durch einen Mikroorganismus gebildet wird, der der Gattung Nocardia angehört, und daß viele seiner Eigenschaften denen von Nocardia mesenterica ähneln, obwohl die Identität der zwei Mikroorganismen nicht bewiesen werden konnte. Die physiologischen und kulturellen Eigenschaften des azomycinbildenden Stammes sind im Journal of Antibiotics, 7 A (1954), S. 53, angegeben. Später wurde ein anderer azomycinbildender Mikroorganismus gefunden, der Streptomyces eurocidius benannt wurde (Journal of Antibiotics, 8A (1955), S. 105.It is known that azomycin is produced by a microorganism belonging to the genus Nocardia belongs, and that many of its properties are similar to those of Nocardia mesenterica, although the identity of the two microorganisms could not be proven. The physiological and cultural Properties of the azomycin-producing strain are given in the Journal of Antibiotics, 7 A (1954), p. 53. Another azomycin-producing microorganism was later found, Streptomyces eurocidius (Journal of Antibiotics, 8A (1955), p. 105.
Aus einer nahe Ivrea (Italien) gewonnenen Bodenprobe
wurde nun ein Streptomyces isoliert, der bei der American Type Culture Collection eingereicht wurde
und die Nummer 19 551 erhalten hat. Die nachstehend beschriebenen Eigenschaften dieses Stammes sind
denen von Streptomyces eurocidicus ziemlich ähnlich. Darüber hinaus wurde aber die überraschende Tatsache
gefunden, daß die enzymatische Aktivität des neuen Stammes, der als Streptomyces eurocidicus var.
nitroxydans ATCC 19 551 bezeichnet wurde, die Aminogruppe einiger heterocyclischer Aminoverbindungen
zu einer Nitrogruppe oxydieren kann. Dieser Effekt gestaltet die Herstellung von Azomycin in
hohen Ausbeuten, indem man Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 in einem geeigneten
K ulturmedium kultiviert und in das Medium dann 2-Aminoimidazol als Ausgangsverbindung einführt,
das nach bekannten Verfahren leicht hergestellt werden kann.
Weilerhin wurde gefunden, daß man nach diesem Verfahren nicht nur 2-Nitroimidazol selbst herstellen
kann, da bei Zugabe eines substituierten 2-Aminoimidazols der allgemeinen FormelA Streptomyces, which was submitted to the American Type Culture Collection and received the number 19 551, has now been isolated from a soil sample obtained near Ivrea (Italy). The properties of this strain, described below, are quite similar to those of Streptomyces eurocidicus. In addition, however, the surprising fact was found that the enzymatic activity of the new strain, which was designated as Streptomyces eurocidicus var. Nitroxydans ATCC 19 551, can oxidize the amino group of some heterocyclic amino compounds to a nitro group. This effect shapes the production of azomycin in high yields by cultivating Streptomyces eurocidicus var. Nitroxydans ATCC 19 551 in a suitable culture medium and then introducing 2-aminoimidazole into the medium as the starting compound, which can easily be produced by known processes.
Weilerhin has found that it is not only possible to produce 2-nitroimidazole itself by this process, since a substituted 2-aminoimidazole of the general formula is added
in der R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Aminoimidazol der allgemeinen Formelin which R denotes a lower alkyl group and η denotes an integer from 0 to 2 inclusive, which is characterized in that a 2-aminoimidazole of the general formula
in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, zu dem Medium, in dem Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 die Oxydation von 2-Aminoimidazol zu 2-Nitroimidazol bewirkt, auch die entsprechenden substituierten 2-Nitroimidazole in hoher Ausbeute erzeugt werden. Dies ist ein sehr wertvoller Fortschritt, da 2-Nitroimidazoe und seine sub-in which R and η have the meaning given above, in addition to the medium in which Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 causes the oxidation of 2-aminoimidazole to 2-nitroimidazole, the corresponding substituted 2-nitroimidazoles are also produced in high yield. This is a very valuable advance as 2-nitroimidazoe and its sub-
stituierten Derivate bekanntlich durch chemische Verfahren nicht leicht hergestellt werden können. Das Verfahren besteht in der Hauptsache darin, daß man die Ausgangsverbindung dem Kulturmedium nach etwa 48 Stunden zusetzt, wenn die Fermentation einen- geeigneten Grad erreicht hat, und die Fermentierung bei einer Temperatur von 25 bis 3O0C für die Dauer von 12 bis 72 Stunden fortsetzt Eine leichte Abwandlung dieser Methode kann vorgenommen werden, indem man das Mycel in einer geeigneten Stufe ι ο seines Wachstums isoliert und wäscht und es in einem frischen Medium suspendiert, dem dann die Ausgangsverbindung zugesetzt wird. Dieses Verfahren wird vorzugsweise angewendet, wenn ulkylsubstituierte Imidazole hergestellt werden sollen, da es die Verringerung der gleichzeitigen Bildung von Azomycin gestattet und die endgültige Reinigung erleichtert.It is known that substituted derivatives cannot be easily prepared by chemical processes. The method consists mainly in the fact that adding the starting compound to the culture medium after about 48 hours when the fermentation has reached an N- suitable degree, and the fermentation at a temperature of 25 to 3O 0 C for a period of 12 to 72 hours A slight modification of this method can be undertaken by isolating and washing the mycelium at a suitable stage ι o its growth and suspending it in a fresh medium to which the starting compound is then added. This method is preferably used when alkyl-substituted imidazoles are to be prepared because it allows the simultaneous formation of azomycin to be reduced and facilitates final purification.
Die Produkte werden dann nach üblichen Verfahren gewonnen; die Trennung und Reinigung erfolgt entweder chromatographisch oder vorteilhafter durch fraktionierte Kristallisation.The products are then obtained using conventional methods; the separation and purification takes place either chromatographically or, more advantageously, by fractional crystallization.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten alkylierten 2-Nitroimidazole besitzen bekanntlich wie 2-Nitroimidazol selbst (Azomycin) eine hohe Wirksamkeit gegen Trichomonas vaginalis. Sie sind beispielsweise in 11 Farmaco, Ed. Sei., 21 (1966), S. 278, beschrieben, wo auch von Derivaten berichtet wird, bei denen Alkylgruppen aus dem Stickstoffatom substituiert sind, das ein Wasserstcffatom trägt. Es liegt auf der Hand, daß die nach vorliegendem Verfahren hergestellten 2-Nitroimidazole auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der N-alkylierten 2-Nitroimidazole nach üblichen Verfahren nützlich sein können.The alkylated 2-nitroimidazoles prepared by the present process are known to have as 2-nitroimidazole itself (azomycin) has a high effectiveness against Trichomonas vaginalis. You are for example at 11 Farmaco, Ed. Sci., 21 (1966), p. 278, where derivatives are also reported, in which alkyl groups are substituted from the nitrogen atom which carries a hydrogen atom. It lies It is obvious that the 2-nitroimidazoles produced by the present process are also used as intermediates for the production of N-alkylated 2-nitroimidazoles may be useful by conventional methods.
Streptomyces euroeidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 wird nachstehend beschrieben.Streptomyces euroeidicus var. Nitroxydans ATCC 19 551 is described below.
Allgemeine Eigenschaften von StreptomycesGeneral characteristics of Streptomyces
euroeidicus var. nitroxydans ATCC 19 551euroeidicus var. nitroxydans ATCC 19 551
bei mikroskopischer Untersuchungon microscopic examination
Substralniycel fein, üppig verzweigt, gewöhnlich mit einem Durchmesser von 0,8 bis 1,0 μ Luftmycel gewöhnlich auf den Standardmedien gut entwickelt, anfänglich weiß, dann hellgrau. Sporophoren lang und wellig; keine Bildung von Spiralen.Substralniycel fine, abundantly branched, usually 0.8 to 1.0 μ in diameter of aerial mycelium usually well developed on standard media, initially white then light gray. Sporophores long and wavy; no spiral formation.
In Tabelle I sind die Kultureigenschaften von Streptomyces euroeidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 angegeben. Die verwendeten Kulturmedien wurden nach Waksman (S.A. Waksman, The Actinomycetes, Bd. 2, 1961, The Williams and Wilkins Co.), hergestellt. Die Ergebnisse der Kohlenstoffverwertungstests (P r i d h a m und Gottlieb,]. Bacteriol., Bd.56 [1948], S. 107 bis 114), sind in Tabelle II angegeben, und in Tabelle III sind schließlich die Ergebnisse einiger physiologischer Tests aufgeführt.In Table I are the cultural characteristics of Streptomyces euroeidicus var. Nitroxydans ATCC 19 551 stated. The culture media used were according to Waksman (S.A. Waksman, The Actinomycetes, Vol. 2, 1961, The Williams and Wilkins Co.). The results of the carbon recovery tests (P r i d h a m and Gottlieb,]. Bacteriol., Vol. 56 [1948], pp. 107 to 114), are given in Table II, and finally in Table III are the results of some physiological Tests listed.
Tabelle I
Kultureigenschaften von Streptomyces euroeidius var. nitroxydans ATCC 19551Table I.
Cultural characteristics of Streptomyces euroeidius var. Nitroxydans ATCC 19551
weißeducation, fluffy surface
White
Verwertung von Kohlenstoffverbindungen durch den Stamm Streptomyces eurocidicusUtilization of carbon compounds by the strain Streptomyces eurocidicus
var. nitroxydans ATCC 19 551var. nitroxydans ATCC 19 551
Arabinose Carbon sources
Arabinose
+ + + gutes Wachstum; + + mäßiges Wachstum; ± spärliches Wachstum; — kein Wachstum.+ + + good growth; + + moderate growth; ± sparse Growth; - no growth.
Physiologische Eigenschaften des Stammes Streptomyces eurocidicus var. nitroxydansPhysiological properties of the strain Streptomyces eurocidicus var. Nitroxydans
ATCC 19 551ATCC 19 551
langsame und teilweise
Hydrolyse
nicht reduziert
positiv
keine Veränderungenhydrolyzed
slow and partial
hydrolysis
not reduced
positive
no changes
wird 2-Aminoimidazol in einer Menge von 100 y/ccm des Kulturmediums zugegeben. Die Fermeniierung wird 72 Stunden unter den gleichen Bedingungen durchgeführt; dann hört sie auf. Die Brühe wird mit n-NaOH-Lösung leicht alkalisch gestellt (pH = 8) und auf einem geeigneten Filter filtriert. Das Mycel wird wiederholt mit Wasser (pH-Wert 8) gewaschen, welches dem Filtrat zugesetzt wird, das mit 10%iger wäßriger Salzsäure angesäuert wird. Die erhaltene2-aminoimidazole is added in an amount of 100 μg / cc of the culture medium. Fermeniation is carried out under the same conditions for 72 hours; then it stops. The broth is made slightly alkaline with n-NaOH solution (pH = 8) and filtered on a suitable filter. The mycelium is repeatedly washed with water (pH 8) which is added to the filtrate, which is acidified with 10% aqueous hydrochloric acid. The received
Lösung wird dreimal mit dem gleichen Volumen Äthylacetat extrahiert, und die erhaltene Lösung wird im Vakuum konzentriert, bis ein Produkt auskristallisiert. Dieses ist 2-Nitroimidazol, das durch Umkristallisieren gereinigt werden kann. Der Schmelzpunkt ist 283°C.Solution is extracted three times with an equal volume of ethyl acetate and the resulting solution is concentrated in vacuo until a product crystallizes out. This is 2-nitroimidazole, which can be purified by recrystallization. The melting point is 283 ° C.
Bei Zugabe von 100 y/ccm 2-Aminoimidazol wird eine Menge 2-Nitroimidazol gewonnen, die einer Konzentration von 170 γ/ccm in der schließlich erhaltenen Fermentationsbrühe entspricht. Eine Kontrollkultur, der kein 2-Aminoimidazol zugesetzt wurde, ergab eine Konzentration von 68 y/ccm Azomycin, so daß die Ausbeute 74% beträgt.When adding 100 μg / cc of 2-aminoimidazole, an amount of 2-nitroimidazole is obtained which corresponds to a concentration of 170 μg / cc in the fermentation broth finally obtained. A control culture to which no 2-aminoimidazole was added gave a concentration of 68 μg / cc of azomycin, so that the yield is 74%.
Beispiel 2
Herstellung von 4(5)-Methyl-2-nitroimidazolExample 2
Preparation of 4 (5) -methyl-2-nitroimidazole
Zu 100 ecm eines Kulturmediums, das auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt und geimpft worden ist, wird nach 48stündigem Fermentieren bei 300C 4(5)-Methyl-2-aminoimidazol in einer Menge zugesetzt, die 100 y/ccm entspricht. Nach 120 Stunden werden 118 y/ccm Nitroimidazole, d. h. sowohl 2-Nitroimidazol als auch 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol, aus der Brühe mit Äthylacetat extrahiert und mittels fraktionierter Kristallisation getrennt.To 100 cc of a culture medium which has been prepared as described in Example 1 and inoculated is aminoimidazole-methyl-2-added after 48 hours, fermenting at 30 0 C 4 (5) in an amount containing 100 y / ccm corresponds. After 120 hours, 118 μ / cc of nitroimidazoles, ie both 2-nitroimidazole and 4 (5) -methyl-2-nitroimidazole, are extracted from the broth with ethyl acetate and separated by means of fractional crystallization.
Es wird eine Menge erhalten, die 55 y/ccm 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol und 64 y/ccm 2-Nitroimidazol entspricht. Der Schmelzpunkt von 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol ist 2060C.An amount is obtained which corresponds to 55 y / cc of 4 (5) -methyl-2-nitroimidazole and 64 y / cc of 2-nitroimidazole. The melting point of 4 (5) -methyl-2-nitroimidazole 206 0 C.
Beispiel 3
Herstellung von 4(5)-Methyl-2-nitroimidazolExample 3
Preparation of 4 (5) -methyl-2-nitroimidazole
Ein Standgefäß, das 40 1 Kulturmedium der folgenden ZusammensetzungA standing vessel containing 40 1 culture medium of the following composition
4°4 °
45 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.45 The following examples illustrate the invention.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Nitroimidazolexample 1
Manufacture of 2-nitroimidazole
Ein Volumen von 100 ecm Kulturmedium der folgenden ZusammensetzungA volume of 100 cc of culture medium of the following composition
Sojabohnenmehl 20 gSoybean meal 20 g
Kaseinhydrolysat 2 gCasein hydrolyzate 2 g
Natriumchlorid 5 gSodium chloride 5 g
Natriumnitrat 5 gSodium nitrate 5 g
Maltose 50 gMaltose 50 g
H2O 1000 ecmH 2 O 1000 ecm
(durch Erhitzung bei 120°C für die Dauer von(by heating at 120 ° C for a period of
20 Minuten sterilisiert; pH-Wert nach der Sterilisation 6,5)Sterilized for 20 minutes; pH value after sterilization 6.5)
wird mit 5 Volumprozent der Gärungsbrühe geimpft, die getrennt durch Kultivieren der Sporen von Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 in einem geeigneten Kulturmedium hergestellt worden ist. Das Gefäß wird bei 28° C auf einer Schüttelvorrichtung (200 U/Minute) erhitzt, und nach 48 Stundenis inoculated with 5 percent by volume of the fermentation broth which has been separately prepared by culturing the spores of Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 in a suitable culture medium. The jar is heated at 28 ° C on a shaker (200 rpm) and after 48 hours
6o6o
MgSO4 ..
NH4NO3.
KH2PO4 .
Na2HPO4
CaCO3.MgSO 4 ..
NH 4 NO 3 .
KH 2 PO 4 .
Na 2 HPO 4
CaCO 3 .
2H2O2H 2 O
0,5 g0.5 g
10 g
0,624 g
0.376 g10 g
0.624 g
0.376 g
10g10g
Glukose 90 gGlucose 90 g
CuSO4-5H2O.
FeSO4-7H2O .
ZnSO4-7H2O.
MnSO4-4H-.O
CoCl2-OH2O .
(NH4J6Mo7O24 CuSO 4 -5H 2 O.
FeSO 4 -7H 2 O.
ZnSO 4 -7H 2 O.
MnSO 4 -4H-.O
CoCl 2 -OH 2 O.
(NH 4 J 6 Mo 7 O 24
0,0033 g
0,01 g
0.05 g
0,004 g
0,002 g
0,001 g0.0033 g
0.01 g
0.05 g
0.004 g
0.002 g
0.001 g
4H2O 4H 2 O
Dest. H2O 1000 ecmDest. H 2 O 1000 ecm
(sterilisiert durch 15 Minuten dauernde Erhitzung bei 1200C; pH-Wert nach der Sterilisation 6,2)(sterilized by heating for 15 minutes at 120 ° C.; pH value after sterilization 6.2)
enthält, wird mit 5 Volumprozent Impfbrühe geimpft. Das Medium wird bei 25° C gehalten und mechanisch mit 500 U/Minute gerührt. Es wird belüftet, indem man sterile Luft mit einer Geschwindigkeit von 0,5 1 pro Liter Medium und pro Minute einbläst. Nach einer Fermentation von 48 Stunden wird das Mycel nitriert, mit einer Pufferlösung von Phosphaten gewaschen und in 401 der gleichen Lösung suspendiert.contains, is inoculated with 5 percent by volume of the inoculation broth. The medium is kept at 25 ° C and mechanically stirred at 500 rpm. It is ventilated by blowing sterile air at a rate of 0.5 1 per liter of medium and per minute. After a fermentation of 48 hours, the mycelium will nitrated, washed with a buffer solution of phosphates and suspended in 401 of the same solution.
Es wird auf einen pH-Wert von 6,5 gepuffert. Dann werden 6,7 g 4(5)-Methyl-2-aminoimidazol zugesetzt, und die Fermentierung wird dann unter den gleichen Bedingungen wie zuvor durchgeführt. Nach 12 Stunden wird die Brühe mit Äthylacetat extrahiert, und die Abtrennung der Produkte erfolgt durch Chromatographie auf einer Kolonne aus Silikagel und unter Verwendung einer 1: !-Mischung von Diäthyläther und Petroläther als Entwicklungslösungsmittel. Es werden 4,5 g 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol (=52% Ausbeute) erhalten; Schmelzpunkt 2060C.It is buffered to a pH of 6.5. Then 6.7 g of 4 (5) -methyl-2-aminoimidazole are added and the fermentation is then carried out under the same conditions as before. After 12 hours the broth is extracted with ethyl acetate and the products are separated off by chromatography on a column of silica gel using a 1: 1 mixture of diethyl ether and petroleum ether as the developing solvent. 4.5 g of 4 (5) -methyl-2-nitroimidazole (= 52% yield) are obtained; Melting point 206 0 C.
Herstellung von 4,5-Dimethyl-2-nitroimidazolPreparation of 4,5-dimethyl-2-nitroimidazole
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem vorstehend im Beispiel 2 für die Herstellung von 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4,5-Dimethyl-2-aminoimidazol als Ausgangsverbindung hergestellt. Der Schmelzpunkt ist 217°C. Ausbeute = 45%.This compound is essentially as described above in Example 2 for the preparation of 4 (5) -Methyl-2-nitroimidazole using 4,5-dimethyl-2-aminoimidazole produced as a starting compound. The melting point is 217 ° C. Yield = 45%.
Beispiele 5 bis 7Examples 5 to 7
Nach dem gleichen, in den vorstehenden Beispieler beschriebenen Verfahren werden auch die folgender substituierten 5-Nitroimidazole hergestellt:Following the same procedure described in the previous examples are also the following substituted 5-nitroimidazoles produced:
5. 4(5)-Äthyl-2-nitroimidazol, Schmelzpunkt 152 bis 1540C; Ausbeute = 64%,5. 4 (5) -ethyl-2-nitroimidazole, melting point 152 to 154 0 C; Yield = 64%,
6. 4(5)-Propyl-2-nitroimidazol, Schmelzpunkt 140y 141°C; Ausbeute = 39%,6. 4 (5) -propyl-2-nitroimidazole, melting point 140 and 141 ° C; Yield = 39%,
7. 4(5) - Isopropyl - 2 - nitroimidazol. Schmelzpunk 138/139°C; Ausbeute = 38%.7. 4 (5) - Isopropyl - 2 - nitroimidazole. Melting point 138/139 ° C; Yield = 38%.
209638/2209638/2
Claims (1)
Family
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