DE1670963A1 - New penicillins - Google Patents

New penicillins

Info

Publication number
DE1670963A1
DE1670963A1 DE19671670963 DE1670963A DE1670963A1 DE 1670963 A1 DE1670963 A1 DE 1670963A1 DE 19671670963 DE19671670963 DE 19671670963 DE 1670963 A DE1670963 A DE 1670963A DE 1670963 A1 DE1670963 A1 DE 1670963A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
acid
penicillins
radical
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671670963
Other languages
German (de)
Inventor
Siegfried Dr Benz
Dieter Dr Fritsche
Hans-Bodo Dr Koenig
Karl-Georg Dr Metzger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to CH1803168A priority Critical patent/CH535789A/en
Priority to AT1206568A priority patent/AT283593B/en
Priority to NL6818057A priority patent/NL6818057A/xx
Priority to IL31275A priority patent/IL31275A/en
Priority to SE6817283A priority patent/SE373587B/en
Priority to GB59874/68A priority patent/GB1246495A/en
Priority to DK617468A priority patent/DK133433C/en
Priority to BE725663D priority patent/BE725663A/xx
Priority to CS858968A priority patent/CS155195B2/cs
Priority to FR1601138D priority patent/FR1601138A/fr
Priority to BR204940/68A priority patent/BR6804940D0/en
Priority to FR183292A priority patent/FR8263M/fr
Publication of DE1670963A1 publication Critical patent/DE1670963A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B67—OPENING, CLOSING OR CLEANING BOTTLES, JARS OR SIMILAR CONTAINERS; LIQUID HANDLING
    • B67C—CLEANING, FILLING WITH LIQUIDS OR SEMILIQUIDS, OR EMPTYING, OF BOTTLES, JARS, CANS, CASKS, BARRELS, OR SIMILAR CONTAINERS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; FUNNELS
    • B67C3/00—Bottling liquids or semiliquids; Filling jars or cans with liquids or semiliquids using bottling or like apparatus; Filling casks or barrels with liquids or semiliquids

Description

Neue Penicilline Die Erfindung betrifft gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien wirksame neue Penicilline und derea.Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen neuen Penicilline besitzen gegenüber den Gram-negativen Organismen ein weiteres Wirkungsspektrum als das bekannte D(-)OG-Aminobenzylpenicillin. New penicillins The invention relates to new penicillins and derea.Salze effective against gram-positive and gram-negative bacteria and to a process for their production. The novel penicillins according to the invention have a wider spectrum of activity than the known D (-) OG-aminobenzylpenicillin in relation to the Gram-negative organisms.

Seitdem der Grundkörper der Penicilline, die 6-Aminopenicillansäure,im Jahre 1959 leicht zugänglich geworden ist, ist eine große Zahl von Penicillinen halbsynthetisch hergestellt worden, von denen einige auf verschiedenen Gebieten gegenüber dem Penicillin-G beträchtliche Vorteile aufzuweisen haben. In dem Artikel: "Biological Propertie.s of Semisynthetic Penicillins: Structure-Activity Relationships" von K. E. Price, A. GoÜrevitch and L. C. Cheney in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1966, findet man auf Seite 693 ein Schaubild, dem man entnehmen kann, daß bis etwa 1966 einige neue Penicilline in die Therapie eingeführt wurden, die die Nachteile der bisher verwendeten Penicilline (Säure- und Penicillinase-Empfindlichkeit) nicht besitzen. Ferner läßt sieh aus diesem Schaubild entnehmen, daß bezüglich der Verbesserung der Wirksamkeit gegen Gram- negative Bakterien die Erfolge noch relativ bescheiden sind. 'Nur ein Penicillin wurde bisher in die Therapie eingeführt, welches das Wachstum einiger Gram-negativer Bakterienarten zu hemmen vermag. Es ist dies das a.-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin), welches gegen die wichtigsten Stämme von Escherichia coli und Salmonellen eine gute Wirksamkeit be- sitzen. Zur Bekämpfung von Infektionen durch Gram-negative Bakterien, wie Klebsiella-, Proteus- und Pseudomonas-Arten, ist Ampicillin jedoch nicht geeignet. Auf diesem Gebiet wur- den in neuester Zeit erste Erfolge mit dem et-Carboxybenzylpenicillin (Carbenicillin) erzielt, welches gegen einige der Gram-negativen Bakterien ein weiteres Wirkungsspektrum als Ampicillin besitzt. Since the basic body of penicillins, 6-aminopenicillanic acid, became readily available in 1959, a large number of penicillins have been produced semisynthetically, some of which have considerable advantages over penicillin-G in various fields. In the article: "Biological Properties of Semisynthetic Penicillins: Structure-Activity Relationships" by KE Price, A. GoÜrevitch and LC Cheney in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1966, there is a diagram on page 693 from which it can be seen that until around 1966 some new penicillins were introduced into therapy that did not have the disadvantages of the penicillins used so far (acid and penicillinase sensitivity). Furthermore, it can be seen from this diagram that the successes in terms of improving the effectiveness against Gram- negative bacteria are still relatively modest. 'So far, only one penicillin has been introduced into therapy that is able to inhibit the growth of some Gram-negative bacterial species. It is a.-aminobenzylpenicillin (ampicillin), which is very effective against the most important strains of Escherichia coli and Salmonella . However, to combat infections caused by Gram-negative bacteria such as Klebsiella, Proteus and Pseudomonas species, ampicillin is not suitable. In this area, the first successes have recently been achieved with et-carboxybenzylpenicillin (carbenicillin) , which has a broader spectrum of activity than ampicillin against some of the gram-negative bacteria .

Es wurde nun gefunden, daß Penicilline der allgemeinen Formel I und deren nichttoxische Salze, worin Ri den Rest einer Carbonsäure (Acylrest) mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, ein-gegebenenfalls substituierter oder durch Heteroatome unterbrochener Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer, aromatischer, araliphati- scher oder heterocyclischer Rest ist, R3 dieselbe Bedeutung wie R2 hat - ohne daß im Einzelfall R2 und R3 identisch sein müssen - und worin R2 und R3 auch unter Ausbildung eines cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ringes mit drei bis sieben RinETgliedern verbunden sein können, und in der das <<:it einem Stern versehene Kohlenstoffatom asymmetrisch sein Kann, gegen Gram-nositive und Gram-negative Bakterien wirk- am sind. Sie wei !=en bei einem Verr-leich mit ?C-Aminobenzylnenicillin (Ampicillin) ein gegenüber den Gram-negativen Keimen stark erweitertes Wirkungsspektrum auf; d. h. bei etwa gleicher Wirksamkeit gegenüber den Ampicillin-sensiblen Escherichia roli-StämMen haben die erfindungsgemäßen Penicilline regenüber Klebsiella-, Proteus- und Pseudomonasbakterien eine we: entl ich stiirkere Wirksamkeit als das ot-Aminobenzyl-^enicillir.. I;iese Tatsache ist als auscesnrochen überraschend anzusehen; denn auf dem Gebiet der Penicilline mit freien Aminogruppen in :9er Seitenkette (Penicillin-?t, p-Aminobenzylpenicillin, x-Aminobenzylpenicillin) herrscht die Lehrmeinung, daß bei einer AcylieLung dieser freien Aminogruppe die Wirksam- keit gegenüber Gram-negativen Bakterien abnimmt (vgl. oben zitierten Artikel von Price, Gourevitch and Cheney auf S. 673, linke Spalte, S. 682, rechte Spalte und S. 683, oben). Da es sich bei den erfindungsgemäßen Penicillinen um aminogruppenhaltige Penicilline mit acylierter Aminogruppe handelt, sollte man erwarten, daß ihre Wirksamkeit gegenüber Gram-negativen Bakterien gerin-er ist. Das Gegenteil ist jedoch der Fall, wie weiter unten gezeigt werden wird. Die erfindungsgemäßen neuen Penicilline werden dadurch hergestellt, daß man entweder a) Penicilline der allgemeinen Formeln II, bzw. deren Salze, oder III oder IV worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und worin R4, R5 und R6 gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder krylreste bedeuten, mit Acylisotbiocyanaten der allgemeinen Formel V oder mit N-Acyl -dithiocarbaminsäurederivaten der allgemeinen Formel VZ worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat, R7 ein gegebenen- falls substituierter oder durch Heteroatome unterbrochener Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Rest ist, zur Umsetzung bringt, oder indem man b) 6-AminopenicillanFäure, ihre Salze oder Derivate der allgemeinen Formeln VII oder VIII worin R4, R5 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit Säuren der allgemeinen Formel IX worin R1, R2,'R3 und C die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Carbodiimids, Garbonyläiimidazols oder Carbonylditriazole oder mit funktionellen Derivaten der Säu- ren der allgemeinen Formel IX, z. B. einem Säurehalogenid, Anhydrid, gemischten Anhydrid, Azid, Imidazolid, Pyrazolid, p-Nitrophenyleater, Pseudosaccbarinester £v-gl. brit. Pat. No. 1 024 8097 oder anderen funktionellen Derivaten, wie sie in der Peptidchemie bekannt sind /-vgl. N. F. Albertson: Organic Reactions 12, 157 - 352% oder, im Falle der nicht silylier- ten 6-Aminopenicillansäure, auf fermentativem Wege /-vgl. K. Bauer, W. Kaufmann, H. A. Offe: Natw. 4 7. 469 - 470 (1960) und "Antimicrobial Agents Annual - 1960, Plenum Press N.Y.", S. 1 - >7 mit den Glycin-, Glykolsäure- oder Thioglykol säure- derivaten der Säuren der allgemeinen Formel IX" die die all- gemeine Formel X haben: worin R1, R2, R3, C die oben angegebene Bedeutung haben und A für -NH-, -0- und -S- steht, oder mit den inneren Anhydriden der allgemeinen Formel %I: H worin Rl, R2, R3, C die oben angegebene Bedeutung und 7C das Anion einer Säure darstellt, zur Umsetzung bringt. It has now been found that penicillins of the general formula I and their non-toxic salts, in which Ri is the radical of a carboxylic acid (acyl radical) with up to 26 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom, an optionally substituted or interrupted alkyl radical or an optionally substituted cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic radical, R3 has the same meaning as R2 - without R2 and R3 having to be identical in individual cases - and in which R2 and R3 can also be connected to form a cycloaliphatic or heterocyclic ring with three to seven RinET members, and in which the <<: it is provided with an asterisk carbon atom asymmetric May be, against Gram-nositive and Gram-negative bacteria effectively on are. When they are in contact with? C-aminobenzylnenicillin (ampicillin), they have a greatly expanded spectrum of activity compared to the Gram-negative germs; that is, with about the same effectiveness against the ampicillin-sensitive Escherichia roli strains, the penicillins according to the invention have a much stronger effectiveness against Klebsiella, Proteus and Pseudomonas bacteria than the ot-aminobenzyl enicillir surprising to look at; Because in the field of penicillins with free amino groups in the 9th side chain (penicillin-t, p-aminobenzylpenicillin, x-aminobenzylpenicillin), the doctrine prevails that if this free amino group is acylated, the effectiveness against Gram-negative bacteria decreases (cf. Article by Price, Gourevitch and Cheney cited above at p. 673, left column, p. 682, right column and p. 683, top). Since the penicillins according to the invention are penicillins containing amino groups with acylated amino groups, one should expect that their effectiveness against Gram-negative bacteria is less. The opposite is true, however, as will be shown below. The new penicillins according to the invention are prepared by either a) penicillins of the general formulas II, or their salts, or III or IV where R2 and R3 have the meaning given above and where R4, R5 and R6 are identical or different alkyl, aralkyl, cycloalkyl or acryl radicals, with acyl isotobiocyanates of the general formula V or with N-acyl dithiocarbamic acid derivatives of the general formula VZ in which Ri has the meaning given above, R7 is an optionally substituted or interrupted by heteroatoms alkyl radical or an optionally substituted cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic radical, or by b) bringing 6-aminopenicillanic acid, its salts or derivatives of the general formulas VII or VIII wherein R4, R5 and R, have the meaning given above, with acids of the general formula IX wherein R1, R2, 'R3 and C have the meaning given above, in the presence of a carbodiimide, Garbonyläiimidazol or Carbonylditriazoles or with functional derivatives of the acid ren of general formula IX, e.g. B. an acid halide, Anhydride, mixed anhydride, azide, imidazolide, pyrazolide, p-Nitrophenyleater, pseudosaccbarin ester £ see British Pat. 1 024 8097 or other functional derivatives as described in of peptide chemistry are known / -v gl. NF Albertson: Organic Reactions 12, 157 - 352% or, in the case of the non-silylating th 6-aminopenicillanic acid, by fermentative route / -v gl. K. Bauer, W. Kaufmann, HA Offe: Natw. 4 7. 469-470 (1960) and "Antimicrobial Agents Annual - 1960, Plenum Press NY", P. 1 - > 7 with the glycine, glycolic acid or thioglycolic acid derivatives of the acids of the general formula IX " which the all- have common formula X: where R1, R2, R3, C have the meaning given above and A stands for -NH-, -0- and -S- , or with the internal anhydrides of the general formula% I: H in which Rl, R2, R3, C is as defined above and 7C is the anion of an acid, brings about the reaction.

Zu dem in der allgemeinen Formel I der erfindungsgemäßen Penicilline aufgeführten Acylrest Ri einer Garbonsäure seien als Erläuterung einige Beispiele genannt. reraer seien zu dos Teil der allgemeinen rosmel I der erfin- dunssgenitßen Penicilline, der Ra, R3 und C4 enthält, die fol- genden Beispiele genannt: i)ie erfindungsgemäßen neuen Penicilline enthalten in der Seitenkette gegebenenfalls eines oder mehrere asymmetri- sche Koblenstoffatome. Sie können dann in mehreren stereoisomeren.Formen existieren. Die Erfindung bezieht sich auf jede dieser Formen wie auch auf alle Mischungen derselben. For the acyl radical Ri of a carboxylic acid listed in the general formula I of the penicillins according to the invention , some examples may be mentioned as an illustration . reraer are part of the general rosmel I of the invented dunssgenitßen penicillins , which contains Ra, R3 and C4 , the fol- given examples: i) he new penicillins of the invention comprise in the side chain, optionally one or more asymmetric Koblenstoffatome. They can then exist in several stereoisomeric forms. The invention relates to each of these forms as well as to all mixtures thereof.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Penicilline führen wir folgendes aus: Verwendet man als Ausgangsmaterial Penicilline der allge- meinen Formel II und setzt sie mit Acylisotbiocyanaten oder N-Acyldithiocarbaminsäurederivaten der allgemeinen Formel V bzw. VI um, so kann man diese Reaktionen bei- spielsweise in Lösungsmitteln, wie Wasser, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, j)ioxan oder Dimethylformamid, oder in deren Mischungen, beispielsweise in wägrigem Ace- ton, wägrigen Tetrahydrofuran oder auch in wägrigen Alko- holen, durchführen. Verwendet man als Acylierungekomponente für die Penicilline der allgemeinen Formel II N-Acyl-ditbiocarbaminsäurederivate der allgemeinen For-mel VI, so lassen sich, mit Ausnahme von Wasser alleine, dieselben Verdünnungsmittel oder Mischungen verwenden. j)aber bringt man zweckmäßigerweise zuvor das Ausgangs-. Penicillin in dem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch mit Hilfe einer Base, beispielsweise einem Trialkylamin wie Triätbylamin oder N-Ätbylpiperidin oder einem Alkali-, Erdalkalibydroxyd, -oxyd, -carbonat oder -bicarbonat in Lösung und gibt dann das Acylisothiocyanat oder N-Acyl-dithiocarbaminsäurederivat als solches, oder gelöst in einen indif- ferenten Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa -150a und +50C., vorzugsweise bei 00G bis Raumtemperatur, hinzu. Arbeitet man dabei in Wasser oder wasserhaltigen Lösungsmit- teln, so kann es für die Erzielung einer besseren Ausbeute von Vorteil sein, wenn man während der Reaktion den pH durch Zugeben entsprechender Mengen Base im Bereich von 6.,5 bis 8,0 hält. Die Reaktion läßt sich aber auch in einem anderen pH# Bereich, beispielsweise zwischen 5,5 und 9,0, ausführen. Da die Ausgangspenicilline Basen sind, kann maja sie mit Hilfe von Säuren in Lösung bringen und dann acylieren. Die Ausbeuten sind dann aber, besonders bei Verwendung von N-Acyl-dithiocarbaminsäurederivaten, meistens schlechter. Um die Reaktionsmischung in einem bestimmten pH-Bereich zu halten, kann man auch Pufferlösungen verwenden. Geeignete Puffermischungen sind z. B. Mischungen von organischen und anorganischen, wasserlös- lichen Säuren und Basen oder Salzen, wie Na-Acetat/Essigsäure, Calciumacetat/Essigsäure, Pyridin/Essigsäure, Ameisensäure/ Ammoniak usw. Man muß dabei gegebenenfalls in wäßriger Lösung arbeiten oder dem Verdünnungsmittel so viel Wasser zusetzen, daß die Salze des Puffergemisches in Lösung bleiben. We carry out the following for the preparation of new penicillins of the present invention: Using, as a starting material penicillins of general formula II and correlates it with Acylisotbiocyanaten or N-Acyldithiocarbaminsäurederivaten of the general formula V or VI in a way, one can play these reactions examples, in solvents , such as water, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, j) ioxane or dimethylformamide, or in mixtures thereof , for example in aqueous acetone , aqueous tetrahydrofuran or in aqueous alcohols . If one uses as Acylierungekomponente for the penicillins of general formula II N-acyl-ditbiocarbaminsäurederivate of the general formula VI, as can be, with the exception of water alone, using the same diluent or mixtures thereof. j) but it is expedient to bring the starting point beforehand. Penicillin in the solvent or solvent mixture with the aid of a base, for example a trialkylamine such as trietbylamine or N-Ätbylpiperidin or an alkali, alkaline earth hydroxide, oxide, carbonate or bicarbonate in solution and then gives the acyl isothiocyanate or N-acyl-dithiocarbamic acid derivative as such, or dissolved in an inert solvent, at temperatures between about -150 ° C. and + 50 ° C., preferably at 00 ° C. to room temperature . If you work in water or aqueous solvents , it can be of advantage to achieve a better yield if the pH is kept in the range from 6.5 to 8.0 by adding appropriate amounts of base during the reaction. However, the reaction can also be carried out in a different pH range, for example between 5.5 and 9.0. Since the starting penicillins are bases, maja can dissolve them with the help of acids and then acylate them. The yields are then mostly poor, especially when using N-acyl-dithiocarbamic acid derivatives. Buffer solutions can also be used to keep the reaction mixture in a certain pH range. Suitable buffer mixtures are e.g. B. Mixtures of organic and inorganic, water-soluble acids and bases or salts, such as Na acetate / acetic acid, calcium acetate / acetic acid, pyridine / acetic acid, formic acid / ammonia, etc. You may have to work in an aqueous solution or the diluent as much Add water so that the salts of the buffer mixture remain in solution.

Ferner ist es oft möglich, in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid, unter Zusatz von vorzugsweise Triäthylamin oder N-Äthylpiperidin zu arbeiten. In diesen Gemischen sind manche Penicilline der allgemeinen Formel II gut löslich. Wenn es auch weniger zwecksäßig ist, so kann man die Ausggngepenicilline auch in Suspension in Gegenwart von Basen zur Umsetzung bringen: Die Zahl der daher brauchbaren-Basen ist kaum begrenzt, sofern. sie frei von leicht acylierbaren Gruppen sind, Die Reaktion®- - Partner werden vorzugsweise in äquigolekularen Mengen mitein- ander zur Reaktion gebracht. In einzelnen Bällen * kann es je- doch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschug zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindar= stellung des gewünschten Penicilline zu erleichtern oder die Ausbeute zu erhöhen. Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten #H festgelegt. Wo eine PH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens vom ausreichenden Mengen Wassers im Verdünnungsmittel nicht möglich öder sinnvoll ist, werden vorzugsweise per Mol Ausgangspenicillin ein 14o1äquivalent, dort, wo bei der Reaktion saure Spaltprodukte entstehen, 2 Moläquivälente Base verwendet. Diese Mengen müssen jedoch nicht genau: eingehalten werden. Durch Zusatz äquivalenter Mengen vom beispielsweise Pyrazol, 4-Brom- oder 4-Nitropyrazol oder 1,2,4-Triazokann man die Reaktion beschleunigen £v-gl. H-G. Beyermann, W: Maassen, von den BrinkProceed.- chem. Soc. 1963, S. 26s67. , . -- Verwendet man für die Umsetzung mit den Acylisothiocyanaten bzw. N-Acyl-dithocarbaainsäurederivaten Penicilline der all- gemeinen Formel III oder IV, so kann man die Reaktion genauso' ausführen, wie mit den Penicillinen der allgemeinen Formel II,,-, nur daß man in nicht hydrolysierend wirkenden Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen, wie beispielsweise kther,- Tetra- hydrofuran, Dioxan, Aceton, Methyläthylketön, Äcetonitril, Dimethylformamd, Benzol, Chloroform, Methylenchlbrid, Äthylenchlorid oder Essigester, arbeiten mußIn den Fällen, in Gienen im Verlauf" der Reaktion saure Gruppen oder saure Spaltprodukte entstehen, setzt man zweckmäßig eine-diesen äquivalente Menge eines säurebindenden-Stoffes, z. B. eines Amins, wie I`riäthylamin, Pyridin, Lutidin, Chinolin, Diäthyl= ar;lin oder Diisopropylamin, zu. .=#.',e als Ausgangsmaterial verwendeten Penicilline der alige- .aeiren Formel II oder IV erhält man aus den Penicillinen Aer allgemeinen t?ßrmeII in derselben Weise, wie man die entst#rechenden Silylerungsprodukte aus 6-Aminopenicillan- Käuze erhält -/v-. z.. E. K.-W. Glombitza: Ann. @Z@, 166; i . sirkhorer, bellt. fat. 61> 401, und D. O. kä. Sjdberg, .#. r:. @.kiström, belfry Pat. 628 2317. - Z.abei ist es zweckmäßig, wenn man die "zu fiilylierenden Peni- cilline möglichst wasserfrei einsetzt. Im-Falle des oG-Amino- Ltenzvlpenicilline, welches gewöhnlich 10 - 14 *-Wasser ent- hält, :rillte man eine Trocknung vorschalten oder von dem wesentlich weniger Wasser enthaltenden.sogenannten "Amp- cillin H" wglUS-'at. 3 144 4427 ausgehen. Man kann aber auch so vorgehen, daß man das zu silylierende Penicillin z. B. in I2ethylenchlorid als Triäthylaminsalz löst und die- se Lösung-zunächst trocknet, bevor man mit der Silylierungs- reaktion beginnt. Benutzt man für die Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline 6-Aminopenicillansäure oder deren bilylderivate der allgemeinen Formel VII oder VIII und Säuren der allgemeinen Formel IX als Ausgangsmaterialien, so kann man sich zur Aus- führung dieser Reaktion größtenteils der vielen Methoden be- dienen, wie sie bei entsprechenden Reaktionen in der Peptidcheoie benutzt werden und allgemein bekannt sind £V-gl.It is also often possible to work in water-immiscible solvents, preferably chloroform or methylene chloride, with the addition of preferably triethylamine or N-ethylpiperidine . Some penicillins of the general formula II are readily soluble in these mixtures. Even if it is less is useful, the output penicillins can also be used in Bring suspension in the presence of bases to implement: The The number of usable bases is hardly limited, provided. they are free of easily acylatable groups, The Reaction®- - Partners are preferably involved in equigolecular quantities other brought to reaction. In individual balls * it can but it should be useful to use one of the two reactants in the Overturn to be used to purify or Reindar = to facilitate the setting of the desired penicillins or the Increase yield. The amount of bases used is e.g. B. determined by the desired adherence to a certain #H. Where a pH measurement and adjustment is not carried out or because of the Lack of sufficient water in the diluent not possible or useful, are preferably per mole Starting penicillin a 14 o1 equivalent, where in the reaction acidic cleavage products are formed, 2 molar equivalents of base are used. However, these quantities do not have to be precisely: adhered to. By adding equivalent amounts of, for example, pyrazole, 4-bromo or 4-nitropyrazole or 1,2,4-triazo can be used Accelerate reaction £ see HG. Beyermann, W: Maassen, from the BrinkProceed.- chem. Soc. 1963, pp. 26s67. ,. - Is used for the reaction with the acyl isothiocyanates or N-acyl-dithocarbaic acid derivatives penicillins of the general common formula III or IV, the reaction can be carried out in the same way perform as with the penicillins of the general formula II ,, - , only that you use non-hydrolyzing solvents or solvent mixtures, such as ether, tetra hydrofuran, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, Dimethylformamide, benzene, chloroform, methylene chloride, Ethylene chloride or ethyl acetate, must work in the cases in Gien acidic groups or acidic groups in the course of the reaction Fission products are created if one expediently uses one of these equivalent amount of an acid-binding substance, e.g. B. one Amines, such as triethylamine, pyridine, lutidine, quinoline, diethyl = ar; lin or diisopropylamine, too. . = #. ', e penicillins of the alige- The formula II or IV is obtained from the penicillins Aer general t? SsrmeII in the same way as one the resulting silylation products from 6-aminopenicillane Owl receives - / v-. z .. EK-W. Glombitza: Ann. @ Z @, 166; i. sirkhorer, barks. fat. 61> 401, and DO kä. Sjdberg, . #. r :. @ .kiström, belfry Pat. 628 2317. - At the same time, it is useful if the "penis to be filled cilline uses as anhydrous as possible. In the case of the above-mentioned amino Ltenzvlpenicillins, which usually contain 10-14 * water holds: one grooved a drying upstream or from that so-called "Amp- containing much less water" cillin H "wglUS-'at. 3 144 4427. But you can also proceed in such a way that the penicillin to be silylated z. B. dissolves in I2ethylene chloride as the triethylamine salt and se solution-first dries, before starting with the silylation reaction begins. If 6-aminopenicillanic acid or its bilyl derivatives of the general formula VII or VIII and acids of the general formula IX are used as starting materials for the preparation of the penicillins according to the invention, then for the most part the many methods can be used to carry out this reaction, as described in Corresponding reactions are used in peptide chemistry and are generally known £ V-gl.

N . F. Albertson, Organic Reactions, Vol. 12, S. 157 - 355, und E. Schröder, K. Lübke, The Peptides, Methods of Peptide Synthesis, Vol. I, S. 76 - 1287. Beispielsweise kann man die bäurechloride der Säuren der allgemeinen Formel IX herstellen, gegebenenfalls unter schonenden Bedingungen mit Hilfe der Me- thoden von G. P. Vlasov, Mitin und Koton /ßokl. Akad. SSSR." lün 10697 unter Verwendung von N-Methylacetisidchlorid als Reagenz oder nach der Methode von I. B. Lee ZI. Amer. Chem. Soc. 88.. 3440 i19662 unter.Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff - Triphenylphosphin als Reagenz, oder nach der Methode von L. Heslinga, I. F. Arena Cec. Trav. Chim. 76.. 982 (1957Z7 mit Hilfe von Dcyöc-.üichlordialkyläthern, oder der Methode von M. Zaoral und Z. Arnold ZTetrahedron Letters, S. 9 (196027, oder auf konventionellem Wege, gegebenenfalls unter Katalyse mit Dioethylformamid und eventuell auch ohne vorherige Iso- lierung mit der 6-Aminopenicillansäure oder ihren Silylverbindungen umsetzen. N F. Albertson, Organic Reactions, vol 12, p 157 -. 355, and E. Schröder, K. Lubke, The Peptides, Methods of Peptide Synthesis, Vol I, p. 76 - 1287. For example, you can see the bäurechloride the Prepare acids of the general formula IX, if necessary under mild conditions with the help of the methods of GP Vlasov, Mitin and Koton / ßokl. .. Akad SSSR "liin 10697 using N-Methylacetisidchlorid as a reagent or by the method of IB Lee ZI Amer Chem Soc 88 .. 3440 i19662 unter.Verwendung of carbon tetrachloride -.... Triphenylphosphine as a reagent, or by the method of L. Heslinga, IF Arena Cec. Trav. Chim. 76 .. 982 (1957Z7 with the help of Dcyoc-.üichlordialkyläthern, or the method of M. Zaoral and Z. Arnold Z Tetrahedron Letters, p. 9 (196027, or by conventional means , optionally under catalysis with dioethylformamide and possibly also without prior isolation with 6-aminopenicillanic acid or its silyl compounds .

Man kann aber auch die Säuren in funktionelle Derivate über- führen, die den Säurechloriden äquivalent sind und diese für die Acylierung der 6-Aninopenicillansäure, ihrer walze oder Silylderivate verwenden. Die im folgenden aufgeführten funk- tionellen Derivate sind bekannt. Zu ihnen gehören z. B. die Säurebromide, Anhydride und gemischten Anhydride, beispiels- weise mit den aliphatischen Monoestern der Kohlensäure, mit Alkyl- und Arylsulfonsäuren oder mit Säuren, die eine sterisch gehinderte Carboxylgruppe enthalten, wie Diphenylessigsäure oder Trimethylessigsäure. Ferner kann man als funktionelle Derivate der Säuren der allgemeinen Formel IX die Azide und die aktiven Ester und Thioester, insbesondere mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol und Thiophenol, verwenden. Man kann die 6..Ami- nopenicillansäure außerdem mit den freien Säuren der allgemeinen .Formel IX dadurch acylieren, daß man ein geeignetes Enzym zu- setzt oder die Acylierungsreaktion durch Zugabe wasserabspal- tender Mittel, wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-#Carbonyl- ditriazol, eines Garbodiimids, insbesondere NeN'-Dicycloheuyl- carbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder N-(3-Dintethylamina- propyl)-N"-tert.-butyl-carbodiimid £Vgl. DBP 1 070 6397, eines Alkinylamins jvgl. R. Buijle, Viehe: Angew. Chem., Int. Ed., 582 (196417, eines Ketenimins fvgl. Stevens, Monk: I. Auer. Chem. Soc. 80i 4065 (1958)? oder eines Isoxazoliumsalzes Cgl. Wood- ward, Olofsson, Mayer, I. Amer. Chem. Soc. 83i 1010 (1961? durchführt. Weitere funktionelle, für die Acylierung der 6-Aminopenicillaa- säure geeignete Derivate der Säuren der allgemeinen Formel IX sind die Azolide, d. h. Amide, bei denen der Amidstickstoff Bestandteil eines quasi aromatischen Fünfringes ist und der mindestens zwei Stickstoffatome als Ringglieder enthält, z. B. Imidanole, Pyraiole, Triazole, Benzimidazole, Benztriazole und deren Substitutionsderivate. Zur Herstellung der Azolide kann man z. B. eine Säure der allgemeinen Formel IX mit einem Moläquivalent eines N,Ng-Carbonyldiimidazole beispielsweise in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem analo- gen inerten Lösungsmittel. bei Raumtemperatur oder unter Kühlung reagieren lassen, wobei sich das Azolidf beispielsweise das Imidazolid, unter Freisetzung von Kohlendioxyd und Imidazol bildet. Das Imidazolid kann dann, ohne daß es isoliert werden muß, mit 6-Aminnpenicillansäure unter Bildung des Penicillins der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Schließlich kann man aus den Säuren der allgemeinen Formel IX beispielsweise mittels Phosphortrichlorid in Äther-Dioxan oder aus am Amidstickstoff substituierten Amiden dieser Säuren mit Hilfe von Chlorwasser- stoff in Nitromethan oder Eisessig" oder unter der Einwirkung von Trifluoressigsäure, die inneren Anbydride, bzw. deren Salze, der allgemeinen Formel XI herstellen /-vgl. D. T. Elmore, P. A. Toseland, I. Chem. Soc. 1957, 24607 und diese dann zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure bzw. ihrer Salze oder 5ilylverbindungen verwenden: soweit es sich um die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure und ihrer Salze handelt, kann man als Lösungsmittel zum Teil Wasser, sonst inerte organische Lösungsmittel, deren Mischungen oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser verwenden. Zu sol- chen inerten organischen Lösungsmitteln gehören z. B.: Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, die chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Chloro- form oder Methylenchlorid, Dimethylsulfoxyd, Methylisobutylketon und die Dialkyläther des Äthylenglykols oder Diäthylenglykols. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, das Acylierungsmittel in einem Lösungsmittel, wie Benzol, zu einer wäßrig- organischen Reaktionslösung, z. B. Wasser - Aceton' in der sich das Salz der e-Aminopenicillansäure befindet, hinzuzu- geben. In diesen Fällen kann das Reaktionsgemisch, je nach dem angewendeten Mischungsverhältnis Wasser - Aceton, schließ- lich aus einer oder zwei Phasen bestehen. Natürlich muß man ein zweiphasiges System kräftig durchmischen. However, the acids can also be converted into functional derivatives which are equivalent to the acid chlorides and these are used for the acylation of 6-aninopenicillanic acid, its salts or Use silyl derivatives. The func- tional derivatives are known. They include B. the Acid bromides, anhydrides and mixed anhydrides, for example wise with the aliphatic monoesters of carbonic acid, with Alkyl and aryl sulfonic acids or with acids that have a steric hindered carboxyl group such as diphenylacetic acid or trimethyl acetic acid. It can also be considered functional Derivatives of the acids of the general formula IX the azides and the active esters and thioesters, especially with p-nitrophenol, Use 2,4-dinitrophenol and thiophenol. You can use the 6th Ami- nopenicillanic acid also with the general free acids Acylate formula IX by adding a suitable enzyme sets or the acylation reaction by adding water splitting tender agents, such as N, N'-carbonyldiimidazole, N, N '- # carbonyl- ditriazole, a garbodiimide, especially NeN'-dicycloheuyl- carbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide or N- (3-dintethylamina- propyl) -N "-tert-butyl-carbodiimide £ Cf. DBP 1 070 6397, one Alkynylamine jvgl. R. Buijle, Viehe: Angew. Chem., Int. Ed., 582 (196417, of a ketenimine f see Stevens, Monk: I. Auer. Chem. Soc. 80i 4065 (1958)? or an isoxazolium salt Cgl. Wood- ward, Olofsson, Mayer, I. Amer. Chem. Soc. 83i 1010 (1961? performs. Further functional, for the acylation of the 6-aminopenicillaa Acid-suitable derivatives of the acids of the general formula IX are the azolides, ie amides, in which the amide nitrogen Part of a quasi aromatic five-membered ring and the contains at least two nitrogen atoms as ring members, e.g. B. Imidanols, pyraiols, triazoles, benzimidazoles, benzotriazoles and their substitution derivatives. To prepare the azolides you can, for. B. an acid of the general formula IX with a molar equivalent of a N, Ng-carbonyldiimidazole, for example in tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamide or an analogous gene inert solvent. Allow to react at room temperature or with cooling , the azolidf, for example, the imidazolide, forming with the release of carbon dioxide and imidazole. The imidazolide can then, without having to be isolated, are reacted with 6-Aminnpenicillansäure to form the penicillin of general formula I. Finally, from the acids of general formula IX, for example, by means of phosphorus trichloride in ether-dioxane or from amides of these acids substituted on the amide nitrogen with the aid of hydrogen chloride in nitromethane or glacial acetic acid, or under the action of trifluoroacetic acid, the internal anhydrides or their Salts, of the general formula XI produce / - see DT Elmore, PA Toseland, I. Chem. Soc. 1957, 24607 and then use these for acylation of 6-aminopenicillanic acid or its salts or 5ilyl compounds: as far as the acylation of the 6-aminopenicillanic acid and their salts is, one otherwise inert organic solvents, mixtures thereof or mixtures of these solvents with water to use. can be used as solvent for part of water, to sol-chen inert organic solvents include, for. B .: acetone, tetrahydrofuran, dioxane, Dimethylformamide, dimethylacetamide, the chlorinated aliphatic hydrocarbons, for example chloroform or methylene oil oride, dimethyl sulfoxide, methyl isobutyl ketone and the dialkyl ethers of ethylene glycol or diethylene glycol. In some cases it is advantageous to add the acylating agent in a solvent such as benzene to an aqueous- organic reaction solution, e.g. B. water - acetone in which the salt of e-aminopenicillanic acid is to be added . In these cases, the reaction mixture can ultimately consist of one or two phases, depending on the water -acetone mixing ratio used. Of course you have to mix a two-phase system vigorously.

berden jedoch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline die ailylverbindunßen der 6-Aminopenicillansäure verwendet, so ist man bezüglich der Lösungsmittel auf diejenigen beschränkt, die auf derartige aubstanzen nicht hydrolysierend einwirken. However, if the ailyl compounds of 6-aminopenicillanic acid are used to produce the penicillins according to the invention, the solvents used are limited to those which do not have a hydrolysing effect on such substances.

Dazu geht'-zrf-n beiepielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, vlvkoldimethyläther, aceton, Methyläthylketon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Athylenchlorid oder Essigester.For example, ether, tetrahydrofuran, dioxane, volcanic dimethyl ether, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, benzene, Chloroform, methylene chloride, ethylene chloride or ethyl acetate.

Obwohl man die"AcylierunFsreaktionen der 6-Aminopenicillansäure und ihrer walze und Silylverbindungen in einem weiten Temperaturbereich, beispielsweise zwischen -500C und +500C, durchführen -kann, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur doch in dem enge- ren bereich von -50C bis +250C. Nur die fermentativen Reaktionen werden bevorzugt bei etwa 370C ausgeführt. Im übrigen sind die bei der Acylierung der OG-Minomethylpenicilline eingehend geschilderten Reaktionsbedingungen (siehe oben) auf die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure, ihre Salze und Silylderivate sinn- gemäß übertragbar. Although the acylation reactions of 6-aminopenicillanic acid and its roller and silyl compounds can be carried out in a wide temperature range, for example between -500C and + 500C, the preferred reaction temperature is in the narrower range from -50C to + 250C the fermentative reactions are preferably carried out at about 370C. Incidentally, the detailed described in the acylation of the OG-Minomethylpenicilline reaction conditions (see above) to the acylation of 6-aminopenicillanic acid and its salts and silyl derivatives mutatis mutandis transferable.

Es ist durchaus möglich, daß bei der Überführung der Säuren der allgemeinen Formel IX in an der Carboxylgruppe aktivierte Derivate, auch intermediär innere Anhydride der allgemeinen Formel XI gebildet werden, die dann jedoch ebenfalls mit der 6-Aminopenicillansäure oder deren Silyiverbindungen zu den erfindungsgemäßen Penicillinen weiterreagieren. It is entirely possible that when the acids of the general formula IX are converted into derivatives activated on the carboxyl group, intermediate anhydrides of the general formula XI are also formed which, however, then also react further with the 6-aminopenicillanic acid or its silicone compounds to form the penicillins according to the invention .

Verwendet man zur Synthese der erfindungsgemäßen Penicilline 6-Aminopenicillansäure oder deren Salze und die Säuren der allgemeinen For».l IX in Form ihrer Glycin-, Glykol säure- -oder Thioglykolsäurederivate der allgemeinen Formel X als Ausgangsmaterialien, so kann man diese Reaktion in saurem wie auch schwach alkalischem wäßrigen Medium durchführen, und zwar in Gegenwart von gewaschenen Zellen von Escherichia coli-Bakterien, die in ihren Zellwänden Enzyme haben, die die gewünschte Reaktion zu katalysieren vermögen, d. h. die amidartige Verknüpfung der 6-Aminogruppe der 6-Aminopenicillansäure mit der Carboxylgruppe der Säuren der allgemeinen Formei IX bewirken, wobei Glycin" Glykolsäure oder Thioglykolsäure in Freiheit gesetzt wird. Using their acid glycine, glycol in the synthesis of penicillins inventive 6-aminopenicillanic acid or its salts and the acids of the general For ".l IX in the form of - or Thioglykolsäurederivate of the general formula X used as starting materials, it may be this reaction in an acid such as also perform weakly alkaline aqueous medium, in the presence of washed cells of Escherichia coli bacteria, which have enzymes in their cell walls that are able to catalyze the desired reaction , ie the amide-like linkage of the 6-amino group of 6-aminopenicillanic acid with the carboxyl group of the acids of the general formula IX , whereby glycine "glycolic acid or thioglycolic acid " is set free.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur-Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise..Beispielsweise kann man die Penicilline, die zunächst im allgemeinen in Form ihrer gelösten Salze anfallen, gegebenenfalls nach Ent- fernung-der organischen Lösungsmittel und Verdünnen mit Was- ser durch Ansäuern auf etwa pH 2 ausfällen und als freie Säure isolieren. Man kann diese aber auch in ein organisches Lösungsmittel aufnehmen und dann bei spielswaise mit einer ätherischen Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoatlösung das Natrium- bzw. Kaliumsalz ausfällen. Man kann zudem die Säureform der neuen Penicilline leicht dadurch in ein Salz überführen, daß man sie in Wasser oder einem wasser- haltigen organischen Lösungsmittel mit einer geeigneten Base zusammenbringt. Die Behandlung eines erfindyngsgemäßen Peni- cillins mit wäßrigem Ammoniak ergibt das Ammonsalz. In ähnlicher Weise kann man andere Salze, wie Galcium-, Magnesium»" Aluminium-, Kalium-, Natrium-Salze, erhalten. Außerdem kann man Aminsalze, so z. B. das Procain-, Dibenzylamin-, N,Nt-Dibenzyläthylendiamin-, Dehydroabietylamin-, 1-Ephenamin-, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin- und Dicyclohexylamins$lz, da- durch herstellen, daß man eine Lösung des betreffenden Peni- cillins in einem wäßrigen oder nichteäßrigen Lösungsmittel mit dem gewünschten Amin zusammenbringt. Außerdem kann man die Aminsalze der Penicilline erhalten, indem man ein Metallsalz derselben, z. B. das Natriumsalz, in wäßriger Lösung mit einem Säuresalz des entsprechenden Amins, beispielsweise dem Aminhydrochlorid oder -acetat, zusammenbringt. Gegebenenfalls kann man Salze der Penicilline dadurch isolieren, daß man ihre Lösungen einfriert und der Gefriertrocknung unterwirft. The work-up of the reaction mixtures for the production of penicillins the invention are consistently in the generally known type with penicillins and Weise..Beispielsweise can penicillins incurred initially generally in the form of dissolved salts, optionally after unloading fernung-organic solvent and dilution with water, precipitate by acidification to about pH 2 and isolate as the free acid. One can also take this into an organic solvent, and then play orphan with an ethereal sodium or potassium 2-äthylhexanoatlösung precipitate the sodium or potassium salt. In addition, the acid form of the new penicillins can easily be converted into a salt by combining them with a suitable base in water or a water- containing organic solvent. Treatment of a penicillin according to the invention with aqueous ammonia results in the ammonium salt. In a similar way, other salts such as calcium, magnesium, aluminum, potassium, sodium salts can be obtained. In addition, amine salts such as procaine, dibenzylamine, N, Nt-dibenzylethylenediamine , Dehydroabietylamine, 1-ephenamine, N-benzyl-β-phenylethylamine and dicyclohexylamine are prepared by combining a solution of the penicillin in question in an aqueous or nonaqueous solvent with the desired amine to obtain the amine salts of the penicillins by reacting a metal salt thereof, eg. as the sodium salt, in aqueous solution with an acid salt of the corresponding amine, for example the amine hydrochloride or acetate, which brings together. Optionally, isolate, salts of the penicillins by reacting freezes their solutions and freeze-drying them .

Die erfindungsgemäßen neuen Penicilline der Formel 1 zeichnen sich, wie erwähnt, durch vorteilhafte Eigenschaften gegenüber manchen ßrsm-negativen Bakterienarten aus, wie aus nachstehen- den Resultaten der mikrobiologischen Prüfung hervorgeht. GeRriifte Verbindunmea der allgemeinen Formel I Penicillin R1 R2 R3 FB-Nr. KOH-Nr. Nr. 1 Henzoyl Phenyl Wasser- b 2947 5077 Stoff 2 4-Chlorbenzoyl " b3077 5090 2,5-Dichlorbenzoyl " " b3078 5096 4 4-Methoxybenzoyl " " b 3079 5097 5 4-Nitrobenaoyl " b 3306 5112 6 2-Chlor-6-metboxy#- benzoyl " " b 3506 5125 7 2,4--Dichlorbenzoyl " " b 3924 5134 8 3,4-vimethoxy- benzoyl " " b 3962 5126 9 2-Chlorbenzoyl " " b 3963 5137 10 4-Methylbenzoyl " " b 3983 5140 11 3-Chlorbenzoyl " " b 4093 5139 12 2-Metbylbenzoyl " " b 4094 5141 13 1-Naphthoyl " " b 4129 5150 14 3-Methoxy-2- naphthoyl " " b 4275 5157 15 3,4-Dichlorbenzoyl " " b 4316 5164 16 1-Metboxy-2- napbtboyl " " b 4346 5170 17 2-Brombenzoyl " " b 4429 5167 Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vitro und in vivo geprüft. The new penicillins of Formula 1 according to the invention are characterized, as mentioned, negative ßrsm-by advantageous properties against some bacteria species, like out below stating the results of microbiological testing. Corrected compound of the general formula I Penicillin R1 R2 R3 FB no. KOH no. No. 1 Henzoyl Phenyl Water- b 2947 5077 material 2 4-chlorobenzoyl "b3077 5090 2,5-dichlorobenzoyl " " b3078 5096 4 4-methoxybenzoyl "" b 3079 5097 5 4-Nitrobenaoyl "b 3306 5112 6 2-chloro-6-metboxy # - benzoyl "" b 3506 5125 7 2,4 - dichlorobenzoyl "" b 3924 5134 8 3,4-vimethoxy benzoyl "" b 3962 5126 9 2-Chlorobenzoyl "" b 3963 5137 10 4-methylbenzoyl "" b 3983 5140 11 3-Chlorobenzoyl "" b 4093 5139 12 2-methylbenzoyl "" b 4094 5141 13 1-naphthoyl "" b 4129 5150 14 3-methoxy-2- naphthoyl "" b 4275 5157 15 3,4-dichlorobenzoyl " " b 4316 5164 16 1-metboxy-2- napbtboyl " " b 4346 5170 17 2-Bromobenzoyl "" b 4429 5167 The chemotherapeutic effectiveness of the new penicillins was tested in vitro and in vivo.

Tabelle 1 und 2 zeigen das im Röhrchen-Reihenverdünnungatent in einem flüssigen Nährmedium ermittelte Wirkungsspektrum der neuen Substanzen (5,9518 x 108 E = 1 Mol).Tables 1 and 2 show the spectrum of activity of the new substances determined in the tube serial dilution data in a liquid nutrient medium (5.9518 × 10 8 U = 1 mol).

Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gram-positive als auch Gram- negative Bakterien. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen neuen r'enicilline liegt darin, daß sie Gram-negative, Ampicillinresistente Bakterien z. b. aus der Klebsiella- und der Proteus-Gruppe in Konzentrationen von@135 - 12,5 E/ml hemmen. Auch die üblicherweise Ampicillin-resistenten Pseudomonas aeruginosa-Stämme benötigen als minimale Hemmkonzentration durchschnittlich nur 12 - 25 #,fml. Die Wirksamkeit gegenüber Penicillinasebildenden Staphylokokke:4 frQ@ #V infolge einer unterschiedlichen Staphylokokken-Penicillinase-,eestigkeit von Penicillin zu Peni- cillin verschieden: Setzt man die Spaltungsgeschwindigkeit, mit der Penicillin G vcn Staohylokokken-Penicillinase abgebaut wird, deich 100, so betragen z. B. die entsprechenden Werte für Peni- cillin Nr. 3 50 - 60, für Nr. 4 250 - 280 und für Nr. 13 35 - 50. Wie Versuche an der weißen Maus (Tab. 3) zeigen, erzielt man nach oraler und parenteraler Gabe mit den Penicillinen thera- peutisch wirksame Blut- bzw. Gewebskonzentrationen bei Infek- tionen mit Gram-positiven, z. ß. Staphylococcus aureus, und uram-negativen, z. B. Bact. coli, Klebsiella, Bact. nroteua, Krankheitserregern. 1)ie Versuche mit dem Ampicillin-resiaten- ten $. proteus vulgaris geben die auch in vivo überlegenen Wirkung der neuen Penicilline auf Ampicillin-resistente Er-reger wieder. The spectrum of activity includes both gram-positive and gram- negative bacteria. The particular advantage of the new r'enicillins according to the invention is that they inhibit Gram-negative, ampicillin-resistant bacteria, for example from the Klebsiella and Proteus groups, in concentrations of 135-12.5 U / ml. The usually ampicillin-resistant Pseudomonas aeruginosa strains also require an average of only 12-25 #, fml as a minimum inhibitory concentration. The efficacy against staphylococcus Penicillinasebildenden: 4 FRQ @ #V as a result of different staphylococcal penicillinase, eestigkeit different from penicillin to penicillin: Set the rate of cleavage, VCN with the penicillin G Staohylokokken penicillinase-one is degraded dike 100, be so z . For example, the corresponding values for penicillins cillin # 3. 50 - 60, for No. 4250 -. 280 and No. 13 35 -. (Tab. 3) show 50. As tests on the white mouse, is obtained after oral and parenteral administration with penicillins therapeutically active blood or tissue concentrations at infec- tions with Gram-positive, z. ß. Staphylococcus aureus, and uram-negative, e.g. B. Bact. coli, Klebsiella, Bact. nroteua, pathogens. 1) The experiments with the ampicillin-resistant $. proteus vulgaris reflect the superior effect of the new penicillins on ampicillin-resistant pathogens, also in vivo .

Da die Penicilline eine zum Teil hohe Säurefestigkeit be- sitzen - so verlieren z. H. Nr. 3, 4 und 13 in einem sauren Milieu von pH 2 innerhalb von 6 Stunden nur 10 - 25 % ihrer Wirksamkeit -, ist die Möglichkeit einer oralen Anwendung gegeben, zumal sie bei der weißen Maus in therapeutisch wirksamen Konzentrationen resorbiert werden. Since the penicillins sit one part high acid resistance loading - so for losing. H. No. 3, 4 and 13 in an acidic environment of pH 2 only 10-25 % of their effectiveness within 6 hours - there is the possibility of an oral application , especially since they are absorbed in therapeutically effective concentrations in the white mouse.

Die verfahrensgemäßen Penicilline können alleine oder in Kombi- nation mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweis* formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die zum Beispiel zusätzlich Stärke, Milch- zucker, gewisse Typen von Tonerde u.s.w. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zu- sammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskoxtigentien oder Farb- stoffe enthalten können, gegeben werden. The penicillins according to the method can be formulated and administered alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier substance according to the usual pharmaceutical procedure *. For oral administration they can be given in the form of tablets, which for example can additionally contain starch, lactose, certain types of clay, etc. , or in the form of capsules, drops or granules, alone or together with the same or equivalent additives will. They can also be given orally in the form of juices or suspensions, which can contain flavor coxing agents or colorants customary for such purposes.

Ferner können die verfahrenage"Hen Penicilline durch parenterale Applikation, z.B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Zn Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten können, um die Lösung isotoniach zu machen.Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmäßigerweine die verfahrensgemäßen Penicilline in Form von Trockenam- pullen verwenden. Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht / Tag zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe, oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die ver- fahrensgemäßen Penicilline als Salben oder Puder zubereiten und anwenden. Ferner wurden die in der nachfolgenden Tabelle genannten Penicilline an der weißen Maus, nach intraperitonealer Infizierung mit Proteus vulgaris 1017/N, im Vergleich mit Ampicillin ge- prüft. Further, the methods of gnawing "Hen penicillins by parenteral administration, for example, can intramuscularly, subcutaneously or intravenously, possibly as a drip infusion to be administered. Zn the case of parenteral administration is may contain, as a sterile solution, the other solution components, such as sodium chloride or glucose this best To make the solution isotonic.To prepare such solutions, the penicillins according to the process can be used in the form of dry ampoules.With oral and parenteral administration , a dosage of 25,000 to 1 million U / kg body weight / day is appropriate. They can be given as a single dose or divided into several doses.For a local treatment, the penicillins according to the procedure can be prepared and used as ointments or powder. Furthermore, the products listed in the table below penicillins on the white mouse, after intraperitoneal infection with Proteus vulgaris 1017 / N were tested in comparison with ampicillin overall.

Die Behandlung erfolgte15 Minuten vor der Infektion einmalig entweder oral oder subcutan. Die Penicilline wurden in wäßriger Lösung gegeben. Der zum Versuch verwendete Proteus-Stamm ist gegen Ampicillin resistent. Als Vergleichssubstanz diente Ampicillin-Natrium-Salz. Penicillin- Dosis in E/Tier % überlebende Tiere Infektions Nr. subcutan 1.Tag 2.Tag 3.Teg 4.Tag Kontrolle Ampicillin 2000 100 100 100 100 10 4 4000 100 100 100 100 10 2000s mpicillin 4000 30 20 0 2000 60 60 60 60 0 3 3000 100 i00 100 100 4000 100 100 100 100 picillin 2000 10 0 4000 10 0 1 2000 100 100 100 100 20 2000 0 picillin 4000 - 80 80 80 60 Die erfindungsgemäßen neuen Penicilline und ihre nichttoxischen Salze sollen als antibakterielle Mittel in der Human- und Veterinärmedizin, als Tierfuttermittelzusätze, als Mittel zur Behandlung der Rindermastitis und als therapeutische Mittel zur Bekämpfung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien verursachte Infektionen bei Geflügel, anderen Tieren und dem menschlichen Körper dienen. The treatment was carried out either orally or subcutaneously once 15 minutes before infection. The penicillins were given in aqueous solution. The Proteus strain used for the experiment is resistant to ampicillin. Ampicillin sodium salt was used as the comparison substance. Penicillin dose in U / animal% of surviving animals of the infection No. subcutaneous 1st day 2nd day 3rd day 4th day Control Ampicillin 2000 10 0 100 100 100 10 4th 4000 100 100 100 100 10 2000s mpicillin 4000 30 20 0 2000 6 0 60 60 60 0 3 300 0 100 i00 100 100 4000 100 100 100 100 picillin 2000 10 0 4000 10 0 1 2000 100 100 100 100 20 2000 0 picillin 4000 - 80 80 80 60 The novel penicillins according to the invention and their non-toxic salts are said to be used as antibacterial agents in human and veterinary medicine, as animal feed additives, as agents for treating bovine mastitis and as therapeutic agents for combating infections caused by gram-positive and gram-negative bacteria in poultry, others Serve animals and the human body.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.The following examples are intended to illustrate the invention without limiting it limit.

Man kann in den BE-i:.1 ielen dort, wo oc-Aminobenzylpenicillin (= Ampicil?ln hj verwendet wurde, auch ebenso gut das sogenannte "AmF.iciilin ?" /-vgl. US-Pat. 3 144 4427 einsetzen. Alle Schmelzpunkte wurden auf der Koflerheizbank bestimmt. Sie sind korrigiert. In the BE-i: .1 ielen where α-aminobenzylpenicillin (= Ampicil? Ln hj was used, the so-called "AmF.iciilin?" All melting points were determined on the Kofler heating bench and have been corrected.

Die bei den Wirksamkeiten ge-en bestimmte Bakterien angegebenen Zahlen (E/mi#'. sind minimale Hemmkonzentrationen im Röhrchen-3eihenverdünnungstest nach 24stündiger Bebrütung.The figures given for the effectiveness against certain bacteria (E / mi # '. Are minimal inhibitory concentrations in the tube serial dilution test 24 hour incubation.

Die angegebene Geschwindigkeit der Spaltung durch Penicillinase bezieht sich auf a) Stanhylococcus aureus 18- und b) Escherichia coli A 261-Penicillinase und gibt die jeweils gefundene Spaltungsgescbwindigkeit im Vergleich mit Benzylpenicillin (a) und (b) = 100) an, d. h. 50 bedeutet halbe Spaltungsgeschwindigkeit von der des Benzylpenicillins. Der ß Lactamgehalt wurde jodometrisch ermittelt. Die UV-Spektren wurden in 50 %igem wäßrigen Meth anol.sufgenommen.The specified rate of cleavage by penicillinase relates to a) Stanhylococcus aureus 18- and b) Escherichia coli A 261-penicillinase and indicates the rate of cleavage found in each case in comparison with benzylpenicillin (a) and (b) = 100), i.e. H. 50 means half the rate of cleavage of that of benzylpenicillin. The ß-lactam content was determined iodometrically. The UV spectra were recorded in 50% aqueous meth anol.

Alle Penicilline zeigen ein ihrer Konstitution entsprechendes IR-Spektrum (i. KBr).All penicillins show an IR spectrum corresponding to their constitution (i. KBr).

Die verwendeten Acylisothiocyanate wurden aus den entsprechenden Säurechloriden entweder mit Bleirhodanid in Benzol oder mit Natriumrhodanid in Acetonitril in an sich bekannter Weise hergestellt. Ihre IR-Spektren zeigten die mit der Konstitution im Einklang stehenden Banden. _ .The acyl isothiocyanates used were made from the corresponding acid chlorides either with lead rhodanide in benzene or with sodium rhodanide in acetonitrile in an produced in a known manner. Their IR spectra showed those with the constitution consistent bands. _.

Die als Rohprodukte erhaltenen Penicilline können, wenn gewünscht, durch Ghromatographie an Silikagel, entsprechend einer bei den Penicillinen bekannten Verfahrensweise, gereinigt werden. Beispiel 1: CC-(Benzoyl-thioureido)-benzylpenicillin-Kalium: #&-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) (21 Gew.Tle.) wurde in 40 %igem wäßrigen Tetrahydrofuran (200 Vo1.Tle.) suspendiert, dann unter Rühren so viel Triäthylamin (ca. 8 Vol.Tle.) bei 200C zugetropft, daß das «-Aminobenzylpenicillin eben gelöst war und der pH der inischung sich zwischen 7,5 und 8,1 befand (Glaselektrode). Dann wurde unter Rühren bei etwa 200C die Lösung von benzoylisothiocyanat (6,6 Gew.Tle.) in Tetrahydrofuran (25 Vol.Tle.) im Laufe von etwa 30 Minuten zugetropft und dabei der pH durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin bei 7,5 gehalten. Anschließend wurde die Reaktions- mischung noch so lange gerührt (ca. 45 Minuten), bis, zur Aufrechterhaltung des pH 7,5, kein Triäthylamin mehr zuge- setzt werden mußte. Nun wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, der pH mit etwas verdünnter Schwefelsäure auf 6,5 eingestellt, im Rotationsverdampfer das Tetrabydrofuran weitgehend ent- fernt, die verbleibende wäßrige Lösung mit Äther ausgeschüt- telt, dann die wäßrige Phase mit einem 1/1-Gemisch von Äther und Essigester (600 Vo1.Tle.) überschichtet und unter langsamen Rühren der pH mit verdünnter Schwefelsäure auf 2,0 einge- stellt. Die organische Phase wird dann abgetrennt, dreimal mit je 100 Vo1.Tln. Wasser gewaschen, 45 Minuten über Magnesiumsulfat'bei etwa OOC getrocknet und nach Filtration von Trockenmit- tel mit einer etwa 1-molaren Lösung von Kalium.-2-äthylbexanoat . in Äther, .dem eine kleine Menge Methanol zugesetzt wurde, das' Kaliumealz des gebildeten Penicilline gefällt. Die Mischung wurde über Nacht bei etwa OOC stehengelassen, dann von der Fällung abgegossen, letztere anschließend mit Äther verrie- ben, abgesaugt und im Exsiccator über P205 getrocknet. Ausbeute (Rohprodukt): 17,8 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 190°C (Koflerheizbank), ß-Lactamgehalt (jodometriscb ermittelt): ?45 E/mg, Wirksamkeit gegen Bakterium Proteus 3400: 25 E/ml' Geschwindigkeit der Spaltung durch Penicillinase: a) 260, b) 28. Beispiel 2: x-(4-Cblorbenzoyl-thioureido)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 1 geschilderten Weise aus 21 Gew.Tln. c&-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und 8 Gew. Tln. 4-Chlorbenzoylisothiocyanat (Kpov8 ' 108 - 118°C) herge- stellt. Ausbeute (Rohprodukt): 17=6 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 1800C, ß Lactamgehalt: 519 E/mg, Wirksamkeit gegen Escherichia coli A 261:50 E/ml, UV-Spektrum: fax = 255 m/u (6 = 15800). Beispiel 3: 0!G-(295-Dichlorbenzoyl-thioureldo)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 21 Gew.Tln. &-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und 9,3 Ger. ,Tln. 2,5-Dichlorbenzoylisothiocyanat (Kp096 = 122 - 1350C) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 17,7 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 2000C, ß-Lactamgehalt: 661 E/mg, Wirksamkeit gegen Proteus 3400 : 6,25 E/ml, Geschwindigkeit der Spaltung durch Penicillinase: a) 60, b) 5. Beispiel 4: pC-(4-Methoxybenzoyl-thioureido)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 21 Gew..Tln. OC-Aminobenzylpenicillin und 7,7 Gew.Tln. 4-Meth- oxybenzoyl-isothiocyanat (Kp195 = 1430C) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 20,6 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 2000C, ß-Lactamgehalt: 671 E/mg, Wirksamkeit gegen Escherichia coli 14 : 0,78 E/ml, Geschwindigkeit der Spaltung durch Penicillinase: a) 258, b) 17, UV-Spektrum: Imax : 283 m/u (@ = 22830). Beispiel 5: OC-(4-Nitrobenzoyl-thioureido)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 21 Gew.Tln. QC-Aminobenzylpenicillin und 12,5 Gew.Tln. 4-Nitrobenzoyl-isothiocyanat (F = 91 - 93 0C) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 19,6 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 210°C, ß-Lactamgehalt: 789 E/mg, Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10: 25 E/21. Beispiel 6: 4G-(2-Chlor-6-methoxybenzoyl-thioureYdo)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 27,6 Gew.Tln. aG-Aminobenzylpenicillin und 16,4 Gew.Tln. 2-Chlor-6-methoxybenzoyl-isothiocyanat (Kpov5 - 125 - 130°C) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 42,2 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 205°C, ß-Lactamgehalt: 860 E/mg, Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10 : 25 E/ml. Beispiel 7: ' et-(2,4-Dichlorbenzoyl-thioureldo)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 21 Gew.Tln. 4C--Aminobenzylpenicillin und 12,7 Gew.Tln. 2,4-Di- chlorbenzoyl-isothiocyanat (F - 720C) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 14,1 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 1900C, B-Lactamgehalt: 706 E/mg, Wirksamkeit gegen Proteus 3400 : 6,25 3/ml, Geschwindigkeit der Spaltung durch Penicillinase: a) 112, b) 7. Beispiel 8: tX-(3,4-Dimethoxybenzoyl-thioureldo)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 16,4 Gew.Tln. X- Aminobenzylpenicillin und 9,5 Gew.Tln. 3v4- Dimethoxybenzoyl-isothiocyanat (F - 670C) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 22,7 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 1950C, D-Lactamgehalt: 66'7 E/mg, Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonn: 500 E,/ml. Beispiel 9: oc-(2-Chlorbenzoyl»-thioureido)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 21 Gew.Tln. OG-Aminobenzylpenicillin und 10,8 Gew.Tln. 2-c:hlorbenzoyl-isothiocyanat (Kp096 = 116 - 1180C) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 19,4 Gew.Tle., xhmelzpunkt: Zersetzung .ab ca. 2000C, t3-Lactamgehalt: 670 E/mg, Wirksamkeit gegen Proteus 34()0 : 12,5 E/ml. Beispiel 10: (4-Metbylbenzoyl-thioureldo)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 21 Gew.Tln. aG-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und 9,7 Crew. Tln. 4-Metbylbenzoyl-isothiocyanat (KPOf1 - 90 - 930C) herge- stellt. Ausbeute (Rohprodukt): 16,9 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 2000C, ß Lactamgehalt: 853 3/3g, Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10: 6,25 3/2l, Geschwindigkeit der Spaltung durch Penicillinase: a) 171, b) 22. Beispiel 11: oc-(3-Chlorbenzoyl-thioureldo)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 21 Gew.Tln. OG-Amipobenzylpenicillin (Ampicillin) und 3-Chlor- benzoyl-isothiocyanat (KpO- 92 - 950G) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt) : 21,2 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 1900C, ß-Lactamgehalt: 779 E/mg, Wirksamkeit gegen Proteus 3400 : 6,25 E/a1, Geschwindigkeit der Spaltung durch Penicillinase: a) 131, b) 12. Beispiel 12: OC-(2-Methylbenzoyl-thioureido)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 21 Gew.Tln.Gb-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und 9,7 Gew. Tln. 2-Methylbenzoyl-isothiocyanat (Kp,@1 = 98 - 106°C) herge- stellt. Ausbeute (Rohprodukt): 25,7 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 200°C, ß-Lactamgehalt: 813 E/mg, Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10: 12,5 $/m1. Beispiel 13: x.-(1-Naphthoyl-thioureiido)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 21 Gew.Tln. oG-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und 11,6 Gew.Tln. 1-Naphthoyl-isothiocyanat (Rohprodukt) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 2'7,3 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 200°C, B-Lactamgehalt: 715 E/mg, Wirksamkeit gegen Proteus 3400 : 3,12 E/ml, Geschwindigkeit der Spaltung durch Penicillinase: a) 36, b) 6. Freispiel 14: OG-ZT3-Methoxy-2-naphthoyl)-thioureldo7-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 21 Gew.Tln. OL-Aminobenzylpenicillin und 13,3 Gew.Tln. 3-Meth- oxy-2-naphthoyl-isothiocyanat (F (Rohprodukt) - 750C) herge- stellt. Ausbeute (Rohprodukt): 27,5 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 200°C, B-Lactamgehalt: 860 E/mg, Wirksamkeit gegen Pseudomonas Lodenkämpfer: 25 E,/ml. Beispiel 15: OL- (394-Dichlorbenzoyl-thioureido)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 18 Gew.Tln. aC-Aminobenzylpenicillin und 10,9 Gew.Tln. 3,4-Di- chlorbenzoyl-isothiocyanat (F = 61 - 620C) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 22,1 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 2000C, ß-Lactamgehalt: 737 E/mg,. Wirksamkeit gegen Proteus Gießen: 1,56 E/ml. Beispiel 16: aC-/«(1-Methoxy-2-naphtboyl)-tbioureido7,benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 18 Gew.Tln. 0c-Aminobenzylpenicillin und 11,4 Gew.Tln. 1-Metb- oxy-2-napbtboyl-isotbiocyanat (Rohprodukt) hergestellt. Ausbeute: 17,4 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 2000C, ß Lactamgebalt: 787 E,/mg, Wirksamkeit gegen Proteus Gießen: 6,25 E/ml. Beispiel 17: OCr(2-Brombenzoyl-tbioureldo)-benzylpenicillin-Kalium: Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 18 Gew.Tln. OG-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und 11,4 Gew.Tln. 2-Brombenzoyl-isotbiocyanat (Kp1 94 - 142 - 1480C) her- gestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 25,7 Gew.Tle., Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 1900C, ß-Lactamgehalt: 653 E/mg, Wirksamkeit gegen Proteus 3400 : 12,5 E/ml. alüRiel 18: a) Disilyliertea D(+a-Aminobenzylpenicillin : D(4«-Aminobenzylpenicillin wurde im Zzsiccator 4 Tage bei 20° C über P203 getrocknet. Es hatte dann nur noch einen .Wassergehalt von 1,6 %. Hiervon wurden 83 Gew.Tl. in 332 Vol.T1. Dichlormethan suspendiert, bei 20'9 C .80,5 Vol.T1. Triäthylamin zugegeben, gerührt, zu der sich bildenden klaren Li- sung dann die Lösung von 63 Gew.T1. Triaethylchlorsilan in 83 Vol.T1. Dichlormethan unter Kühlung mit Bis im ß,aufe von 1 Std. unter Rühren zugetropft, 2 Std. nachgerührt, das Di- chlormethan im Vakuum bei 20e C weitgehend entfernt, der Rückstand in 500 Vol.T1. Benzol aufgenommen, das ausgeschie- dene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat mit Benzol auf 1000 Vol.T1. aufgefüllt. (Lösung A). Von einer Probe dieser Lösung wurde ein IR-Spektrum aufgenommen. Bei 3370 cm 1 findet man die NH-Bande der eilylierten primären Aminogruppe den Ampicillins. Die Bande des B-Lactamcarbonyle. liegt bei 1785 cm 1 und die den Trimethylailylestercarbonyls bei 1710 - 1720.cm 1. Im Bereich von 1600 cm 1 findet man keine Absorption. b) a-(4-Methoxybenzoyl-thioureldo)-benzylpenicillin-Kalium: Zu 200 Vol.T1. der unter a) erhaltenen Lösung A des disily- lierten D(-)-a-Aainobenzylpenicillins (Impicillin) wurde die Lösung von 9 Gew.Tl. 4-Methozybenzoyl-isothiocyanat in 25 Vol.T1. Benzol hinzugedgeben, die Mischung 20 8td. bei 20* C . atehengelaaaen, dann 300 Vol.T1. Wasser zugegeben, durchge- rührt und dabei der pH mit etwas Triäthyla.in auf 7,5 einge- stellt, die wäßrige Phase abgetrennt und nach Uoberschichten mit einem 1 t 1 Aether - =saitester-Geaisch (3O0 Vol.Tl.) unter RVhren mit vordUnnter Schwefelsäure bis auf pH 2,0 an- gesäuert. Dann wurde die organische Phase abgetrennt, drei- mal mit 'e 50 Vo1.T1. Wasser gewaschen, über Natriumsulfat bei O* C getrocknet und in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise das taliumsals des Ponicillins gefällt und isoliert. Ausbeute (Rohprodukt) : 27,3 Gew.T1. Sctmelzpunkti Zersetzung ab ca. 160s C D-Lactaagehalte 515 - 526 Z/mg Die IR-Bande des D-Lactaacarbonyls liegt bei e 1770 cm 1 UV-Spektruat 2.wuZ M 284 sp 19810) 8elepiel 19t a-(2-Nothozybensoyl-thiouroldo)-benzylpenicillin-=alim: Dieses Ponicillin wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 18 Gew.T1. a-Aainobenzylpenicillin (ltpicillin) und 9,1 Gew.T1. 2-Nothozybensoyl-isothiocyanat ( tp30 # 143 - 146*) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 18,2 Gew.T1. Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 200° C 0-Lactaagehalt: 947 Z/ag Wirksamkeit gegen tlebsiella ä 10 : 50 Z/al Wirksamkeit gegen Proteus 3400 : 50 Z/al Beispiel 20: a-(2,6-Dichlorbenzoyl-thioureido)-benzylpenicillin-Kaliumt Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Heise aus 18 Gew.Tl. a-Aminobpnzy4penicillin (Ampicillin) und 10,9 Gew.Tl. 2,6-Dichlorbenzoyl-iaothiocyanat (Kpl,6 126 -129°) hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 26 Gew.Tl. Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 220° C ß -Lactamgehaltt 903 E/mg Wirksamkeit gegen Proteus 3400 t 25 E/ml Beispiel 21: a-(4-Methoxycinnamoyl-thioureldo)-benzylpenicillin-Kaliumt, Dieses Penicillin wurde aus 16 Gew.Tl. a-Aminobenzylpenicillin und 9,1 Gew.Tl. 4-Methoxycinnamoyl-isothiocyanat (Kp@4 s 177 - 184° C ; dargestellt aus 4-Methoxyzimtsäurechlorid und Blei- rhodanid in Benzol) in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 16 Gew.Tl. Schmelzpunkt: Zersetzung ab ca. 2000 C ß-Lactamgehalt: 737 E/mg Wirksamkeit gegen Escherichia coli 14 : 1,56 E/ml Wirksamkeit gegen Escherichia coli A 261 : 50 E/ml Wirksamkeit gegen Klebsiella K 10 : 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Proteus 3400 : 6,25 E/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Lodenkämper : 12,5 E,/ml Wirksamkeit gegen Pseudomonas Bonne 12.5 E/ml UV-Spektrum : Z max = 230 mp (E = 18500) UV-Spektrum : öi. Max = 331 mp (@ = 28600) Beispiel 22: a-(2-Chlor-4-methoxybenzoyl-thioureido)-benzylpenicillin-Kalium Dieses Penicillin wurde aus 18 Gew.Tl. a-Aminobenzylpenicillin und 9,0 Gew.Tl. 2-Chlor-4-methoxybenzoyl-isothiocyanat (Schmelz- punkt des Rohproduktes : 60° ; dargestellt aus 2-Chlor-4-methoxy- benzoylchlorid und Natriumrhodanid in Acetonitril) in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 17 Gew.Tl. Schmelzpunkts Zersetzung ab ca. 190 ° C D-Lactamgehalt: 633 E/mg Wirksamkeit gegen Escherichia coli 14 s 1,56 E/mg Wirksamkeit gegen Escherichia coli A 261 s 25 E/mg Wirksamkeit gegen Klebeiella K 10 t 6,25 E/mg Wirksamkeit gegen Proteus 3400 t 6,25 E/mg Spezifische Drehung t L ajD + 134,2° (50 '%r Methanol; c m 0,54) Beispiel 23: a-(2,4-Dimethoxybenzoyl-thioureido)-benzylpenicillin-Kaliums Dieses Penicillin wurde aus 18 Gew.Tl. a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) und 7,0 Gew.Tl. 2,4-Dimethoxybenzoyl-Isothiocyanat (Kp1,s m 176 - 180°) in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. Ausbeute (Rohprodukt): 16,8 Gew.Tl. Schmelzpunkts Zersetzung ab ca. 194° C D-Laetamgehalt : 775 E/mg Wirksamkeit gegen Proteua 3400 r 12,5 E/ml Wirksamkeit gegen Paeudomonaa Bonn : 25 E/ml Wirksamkeit gegen Klebaiella K 10: 12,5 S/ml The penicillins obtained as crude products can, if desired, be purified by chromatography on silica gel, in accordance with a procedure known for penicillins. Example 1: CC- (Benzoyl-thioureido) -benzylpenicillin potassium: # & - Aminobenzylpenicillin (ampicillin) (21 parts by weight) was suspended in 40 % strength aqueous tetrahydrofuran (200 parts by volume), then as much with stirring Triethylamine (approx. 8 parts by volume) was added dropwise at 200C so that the α-aminobenzylpenicillin was just dissolved and the pH of the mixture was between 7.5 and 8.1 (glass electrode). The solution in tetrahydrofuran was added with stirring at about 200C of benzoyl isothiocyanate (6.6 Gew.Tle.) (25 Vol.Tle.) Was added dropwise over the course of about 30 minutes while the pH is maintained by appropriately adding triethylamine at 7.5 . The reaction mixture was then stirred (approx. 45 minutes) until no more triethylamine had to be added to maintain the pH 7.5. It was then diluted with 200 ml of water, the pH adjusted to 6.5 with a little dilute sulfuric acid, the tetrabydrofuran largely removed in a rotary evaporator, the remaining aqueous solution extracted with ether , then the aqueous phase with a 1/1 mixture with a layer of ether and ethyl acetate (600 vol. parts) and, while slowly stirring, the pH is adjusted to 2.0 with dilute sulfuric acid . The organic phase is then separated off, three times with 100 Vo1.Tln each time. Washed with water, dried over magnesium sulfate at about OOC for 45 minutes and, after filtering the desiccant, with an about 1 molar solution of potassium 2-ethylbexanoate. in ether, "to which a small amount of methanol has been added , which" Formed penicillin potassium alkali is pleasing. The mixture was left at about OOC overnight, then by the The precipitate is poured off, the latter then blocked with ether. ben, sucked off and dried in the desiccator over P205. Yield (crude product): 17.8 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 190 ° C (Kofler heating bank), ß-lactam content (iodometrically determined):? 45 U / mg, Efficacy against the bacterium Proteus 3400: 25 U / ml ' Rate of cleavage by penicillinase: a) 260, b) 28. Example 2: x- (4-Cblorbenzoyl-thioureido) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 21 parts by weight c & -Aminobenzylpenicillin (ampicillin) and 8 wt. Part. 4-chlorobenzoyl isothiocyanate (Kpov8 ' 108 - 118 ° C) represents. Yield (crude product): 17 = 6 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 1800C, ß Lactam content: 519 U / mg, Efficacy against Escherichia coli A 261: 50 U / ml, UV spectrum: fax = 255 m / u (6 = 15800). Example 3: 0! G- (295 -dichlorobenzoyl-thioureldo) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 21 parts by weight & -Aminobenzylpenicillin (ampicillin) and 9.3 Ger. , Subs. 2,5-dichlorobenzoyl isothiocyanate (bp096 = 122 - 1350C) manufactured. Yield (crude product): 17.7 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 2000C, ß-lactam content: 661 U / mg, Efficacy against Proteus 3400: 6.25 U / ml, Speed of cleavage by penicillinase: a) 60, b) 5. Example 4: pC- (4-methoxybenzoyl-thioureido) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 21 parts by weight OC-aminobenzylpenicillin and 7.7 parts by weight. 4 meth oxybenzoyl isothiocyanate (bp 195 = 1430C). Yield (crude product): 20.6 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 2000C, ß-lactam content: 671 U / mg, Efficacy against Escherichia coli 14: 0.78 U / ml, Speed of cleavage by penicillinase: a) 258, b) 17, UV spectrum: Imax: 283 m / u (@ = 22830). Example 5: OC- (4-nitrobenzoyl-thioureido) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 21 parts by weight QC-aminobenzylpenicillin and 12.5 parts by weight. 4-nitrobenzoyl-isothiocyanate (F = 91-93 0C) was prepared. Yield (crude product): 19.6 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 210 ° C, ß-lactam content: 789 U / mg, Efficacy against Klebsiella K 10: 25 E / 21. Example 6: 4G- (2-chloro-6-methoxybenzoyl-thioureYdo) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 27.6 parts by weight aG-aminobenzylpenicillin and 16.4 parts by weight. 2-chloro-6-methoxybenzoyl isothiocyanate (Kpov5 - 125 - 130 ° C) manufactured. Yield (crude product): 42.2 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 205 ° C, ß-lactam content: 860 U / mg, Efficacy against Klebsiella K 10 : 25 U / ml. Example 7: 'et- (2,4-dichlorobenzoyl-thioureldo) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 21 parts by weight 4C - aminobenzylpenicillin and 12.7 parts by weight. 2,4-di chlorobenzoyl isothiocyanate (F - 720C). Yield (crude product): 14.1 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 1900C, B-lactam content: 706 U / mg, Efficacy against Proteus 3400 : 6.25 3 / ml, Rate of cleavage by penicillinase: a) 112, b) 7. Example 8: tX- (3,4-Dimethoxybenzoyl-thioureldo) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 16.4 parts by weight X-aminobenzylpenicillin and 9.5 parts by weight. 3v4- Dimethoxybenzoyl isothiocyanate (F - 670C). Yield (crude product): 22.7 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 1950C, D-lactam content: 66'7 U / mg, Efficacy against Pseudomonas Bonn: 500 U, / ml. Example 9: oc- (2-chlorobenzoyl »-thioureido) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 21 parts by weight OG-aminobenzylpenicillin and 10.8 parts by weight. 2-c: hlorbenzoyl isothiocyanate - prepared (Kp096 = 116 1180c). Yield (crude product): 19.4 parts by weight., xhmelting point: decomposition. from approx. 2000C, t3-lactam content: 670 U / mg, Efficacy against Proteus 34 () 0 : 12.5 U / ml. Example 10: (4 -Metbylbenzoyl-thioureldo) -benzylpenicillin-Potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 21 parts by weight aG-aminobenzylpenicillin (ampicillin) and 9.7 crew. Part. 4-methylbenzoyl isothiocyanate (KPOf1 - 90 - 930C) represents. Yield (crude product): 16.9 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 2000C, ß Lactam content: 853 3 / 3g, Efficacy against Klebsiella K 10: 6.25 3 / 2l, Rate of cleavage by penicillinase: a) 171, b) 22. Example 11: oc- (3-chlorobenzoyl-thioureldo) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 21 parts by weight OG-amipobenzylpenicillin (ampicillin) and 3-chloro benzoyl isothiocyanate (KpO - 92 - 950G). Yield (crude product) : 21.2 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 1900C, ß-lactam content: 779 U / mg, Efficacy against Proteus 3400 : 6.25 E / a1, Rate of cleavage by penicillinase: a) 131, b) 12. Example 12: OC- (2-methylbenzoyl-thioureido) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 21 parts by weight of GB-aminobenzylpenicillin (ampicillin) and 9.7 parts by weight. Part. 2-methylbenzoyl isothiocyanate (b.p. @ 1 = 98 - 106 ° C) represents. Yield (crude product): 25.7 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 200 ° C, ß-lactam content: 813 U / mg, Efficacy against Klebsiella K 10: $ 12.5 / m1. Example 13: x .- (1-Naphthoyl-thioureiido) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 21 parts by weight oG-aminobenzylpenicillin (ampicillin) and 11.6 Parts by weight 1-naphthoyl isothiocyanate (crude product) produced. Yield (crude product): 2'7.3 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 200 ° C, B-lactam content: 7 15 U / mg, Efficacy against Proteus 3400: 3.12 U / ml, Rate of cleavage by penicillinase: a) 36, b) 6. Free spin 14: OG-ZT3-methoxy-2-naphthoyl) -thioureldo7-benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 21 parts by weight OL aminobenzylpenicillin and 13.3 parts by weight. 3 meth oxy-2-naphthoyl isothiocyanate (F (crude product) - 750C) represents. Yield (crude product): 27.5 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 200 ° C, B-lactam content: 860 U / mg, Efficacy against Pseudomonas loden fighters: 25 U, / ml. Example 15: OL- (394-dichlorobenzoyl-thioureido) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 18 parts by weight aC-aminobenzylpenicillin and 10.9 parts by weight. 3,4-Di- chlorobenzoyl isothiocyanate (F = 61-620C). Yield (crude product): 22.1 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 2000C, ß-lactam content: 737 U / mg. Efficacy against Proteus pouring: 1.56 U / ml. Example 16: aC- / «( 1-methoxy-2-naphthoyl) -tbioureido7, benzylpenicillin potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 18 parts by weight 0c-aminobenzylpenicillin and 11.4 parts by weight. 1 Metb oxy-2-napbtboyl-isotbiocyanate (crude product) produced. Yield: 17.4 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 2000C, ß Lactam content: 787 U, / mg, Efficacy against Proteus pouring: 6.25 U / ml. Example 17: OCr (2-bromobenzoyl-tbioureldo) -benzylpenicillin-potassium: This penicillin was produced in the manner described in Example 1 from 18 parts by weight OG-aminobenzylpenicillin (ampicillin) and 11.4 Parts by weight 2-bromobenzoyl isotbiocyanate (bp1 94 - 142 - 1480C) posed. Yield (crude product): 25.7 parts by weight., Melting point: decomposition from approx. 1900C, ß-lactam content: 653 U / mg, Efficacy against Proteus 3400 : 12.5 U / ml. alüRiel 18: a) Disilylated a D (+ a-aminobenzylpenicillin: D (4 « -aminobenzylpenicillin was in the Zzsiccator for 4 days 20 ° C dried over P203. It then only had one .Water content of 1.6%. Of this, 83 parts by weight were in 332 Vol.T1. Dichloromethane suspended, at 20'9 C .80.5 Vol.T1. Triethylamine added, stirred, to the clear Li solution then the solution of 63 Gew.T1. Triaethylchlorosilane in 83 Vol.T1. Dichloromethane while cooling with Bis im ß, aufe von 1 hour added dropwise with stirring, stirred for 2 hours, the di- Chloromethane largely removed in vacuo at 20e C, the Residue in 500 Vol.T1. Benzene added, the excreted Sucked off dene triethylamine hydrochloride and the filtrate with Benzene to 1000 Vol.T1. filled up. (Solution A). From one An IR spectrum was recorded as a sample of this solution. at 3370 cm 1 one finds the NH band of the eilylated primary Amino group of the ampicillins. The band of B-lactam carbonyls. is 1785 cm 1 and the Trimethylailylestercarbonyls at 1710 - 1720.cm 1. In the area of 1600 cm 1 one finds no absorption. b) a- (4-Methoxybenzoyl-thioureldo) -benzylpenicillin-potassium: To 200 Vol.T1. the solution A of the disily- Lated D (-) - a-Aainobenzylpenicillins (Impicillin) was the Solution of 9 parts by weight 4-methozybenzoyl isothiocyanate in 25 Vol.T1. Benzene added, the mixture 20 8td. at 20 * C. atehengelaaaen, then 300 Vol.T1. Water added, stirred and the pH adjusted to 7.5 with a little triethyla. represents, the aqueous phase separated and after overcoating with a 1 t 1 ether - = saitester-Geaisch (3O0 Vol.Tl.) while stirring with before under sulfuric acid up to pH 2.0 leavened. Then the organic phase was separated, three- times with 'e 50 Vo1.T1. Washed water over sodium sulfate dried at O * C and described in Example 1 Way, the talium as the ponicillin is precipitated and isolated. Yield (crude product): 27.3% by weight. Melting point decomposition from approx. 160s C D-lactaa content 515 - 526 Z / mg The IR band of D-lactaacarbonyl is e 1770 cm 1 UV spectrum 2.wuZ M 284 sp 19810) 8elepiel 19t a- (2-nothozycyl-thiouroldo) -benzylpenicillin- = alim: This ponicillin was described in Example 1 Way from 18 parts by weight T1. a-aainobenzylpenicillin (ltpicillin) and 9.1 wt. T1. 2-nothozycyl isothiocyanate ( tp30 # 143 - 146 *) produced. Yield (crude product): 18.2 T1 by weight. Melting point: decomposition from approx. 200 ° C 0-lacta content: 947 Z / ag Efficacy against tlebsiella 10: 50 Z / al Efficacy against Proteus 3400: 50 Z / al Example 20: a- (2,6-dichlorobenzoyl-thioureido) -benzylpenicillin-potassium t This penicillin was described in Example 1 Heise from 18 parts by weight a-aminobpnzy4penicillin (ampicillin) and 10.9 parts by weight 2,6-dichlorobenzoyl iaothiocyanate (Kpl, 6 126 -129 °). Yield (crude product): 26 parts by weight. Melting point: decomposition from approx. 220 ° C ß-lactam content 903 U / mg Efficacy against Proteus 3400 t 25 U / ml Example 21: a- (4-methoxycinnamoyl-thioureldo) -benzylpenicillin-potassium, This penicillin was made from 16 parts by weight. α-aminobenzyl penicillin and 9.1 parts by weight 4-methoxycinnamoyl isothiocyanate (bp @ 4 s 177 - 184 ° C; prepared from 4-methoxycinnamic acid chloride and lead rhodanide in benzene) in the manner described in Example 1 manufactured. Yield (crude product): 16 parts by weight. Melting point: decomposition from approx. 2000 C ß-lactam content: 737 U / mg Efficacy against Escherichia coli 14 : 1.56 U / ml Efficacy against Escherichia coli A 261 : 50 U / ml Efficacy against Klebsiella K 10: 6.25 U / ml Efficacy against Proteus 3400 : 6.25 U / ml Efficacy against Pseudomonas Lodenkämper: 12.5 U , / ml Efficacy against Pseudomonas Bonne 12.5 U / ml UV spectrum : Z max = 230 mp (E = 18500) UV spectrum: öi. Max = 331 mp ( @ = 28600) Example 22: a- (2-Chloro-4-methoxybenzoyl-thioure i do) -benzylpenicillin-potassium This penicillin was made up of 18 parts by weight. α-aminobenzyl penicillin and 9.0 parts by weight 2-chloro-4-methoxybenzoyl isothiocyanate (melting point of the crude product: 60 °; prepared from 2-chloro-4-methoxy- benzoyl chloride and sodium thiocyanate in acetonitrile) in the im Example 1 described manner prepared. Yield (crude product): 17 parts by weight. Melting point decomposition from approx. 190 ° C D-lactam content: 633 U / mg Efficacy against Escherichia coli 14 s 1.56 U / mg Efficacy against Escherichia coli A 261 s 25 U / mg Efficacy against Klebeiella K 10 t 6.25 U / mg Efficacy against Proteus 3400 t 6.25 U / mg Specific rotation t L ajD + 134.2 ° (50 '% r methanol; c m 0.54) Example 23: a- (2,4-Dimethoxybenzoyl-thioureido) -benzylpenicillin potassium This penicillin was made up of 18 parts by weight. α-aminobenzyl penicillin (Ampicillin) and 7.0 parts by weight 2,4-dimethoxybenzoyl isothiocyanate (Kp1, sm 176-180 °) in the manner described in Example 1 manufactured. Yield (crude product): 16.8 parts by weight Melting point decomposition from approx. 194 ° C D-Laetam content : 775 U / mg Efficacy against Proteua 3400 r 12.5 U / ml Efficacy against Paeudomonaa Bonn : 25 U / ml Efficacy against Klebaiella K 10: 12.5 S / ml

Claims (3)

Patentansprüche: 1) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I und deren nichttoxischen Salzen, worin R1 den Rest einer Carbonsäure (Asylrest) mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter oder durch Heteroatome unterbrochener Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Rest ist, R3 dieselbe Bedeutung wie R2 hat - ohne daß im Einzelfall die beiden Reste' R2 und R3 identisch sein müssen - und worin R2 und R3 auch unter Ausbildung eines cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ringes mit drei bis sieben Ringgliedern verbunden sein können und in der das mit einem Stern versehene Kohlenstoffatom in der racemischen oder einer der beiden optisch aktiven Formen vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) Verbindungen der allgemeinen Formel II, bzw. deren Salze, oder III oder IV worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und -worin R4, R5 und R, gleiche oder verschiedene Alkyl-, xralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylreste bedeuten, mit Acylisothiocyanaten der allgemeinen 1'ormel v, oder mit N-Acyldithiocarbaminsäurederivaten der allgemeinen Formel VI, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, R7 ein gegebenenfalls substituierter oder durch Heteroatome unterbrochener Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter cyclo, aliphatischer, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclischer Rest ist, zur Umsetzung bringt, oder daß man b) 6-Aminopenicillansäure oder ihre Derivate der allgemeinen Formel VII und VIII worin R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Säuren der allgemeinen Formel IX worin Rl, R2, R3 und C die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Carbodiimids, Carbonyldiimidazols oder Carbonylditriazols oder mit funktionellen Derivaten der allgemeinen Formel IX oder, im Falle der nicht silylierten 6-Aminopenicillansäure, auf fermentativem Wege mit den Glycin-, Glykolsäure-'oder Tbioglykolsäurederivaten der Säuren der allgemeinen Formel IX, die die allgemeine Formel X haben worin R1, R2, R3, .C die oben angegebene Bedeutung haben und A für -NH-, -0- und -S- steht, oder mit den inneren Anhydriden der allgemeinen Formel XI worin R1, R2, R3, C die oben angegebene Bedeutung haben und X (-)das Anion einer Säure darstellt, zur Umsetzung bringt. Claims: 1) Process for the production of penicillins of the general formula I. and their nontoxic salts, in which R1 is the radical of a carboxylic acid (asylum radical) with up to 26 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom, an optionally substituted or interrupted alkyl radical or an optionally substituted cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic radical, R3 has the same meaning as R2 has - without the two radicals' R2 and R3 having to be identical in individual cases - and in which R2 and R3 can also be linked with three to seven ring members to form a cycloaliphatic or heterocyclic ring and in which the carbon atom provided with an asterisk is in the racemic or one of the two optically active forms is present, characterized in that either a) compounds of the general formula II, or their salts, or III or IV in which R2 and R3 have the meaning given above and -wherein R4, R5 and R, denote identical or different alkyl, xralkyl, cycloalkyl or aryl radicals, with acyl isothiocyanates of the general formula v, or with N-acyldithiocarbamic acid derivatives of the general formula VI, wherein R1 has the meaning given above, R7 is an optionally substituted or interrupted by heteroatoms alkyl radical or an optionally substituted cyclo, aliphatic, aromatic, araliphatic or heterocyclic radical, or that b) 6-aminopenicillanic acid or its derivatives in general Formula VII and VIII in which R4, R5 and R6 have the meaning given above, with acids of the general formula IX wherein Rl, R2, R3 and C have the meaning given above, in the presence of a carbodiimide, carbonyldiimidazole or carbonylditriazole or with functional derivatives of the general formula IX or, in the case of the non-silylated 6-aminopenicillanic acid, by fermentation with the glycine, glycolic acid -'Or Tbioglycolic acid derivatives of the acids of the general formula IX, which have the general formula X. in which R1, R2, R3, .C have the meaning given above and A stands for -NH-, -0- and -S-, or with the internal anhydrides of the general formula XI in which R1, R2, R3, C have the meaning given above and X (-) represents the anion of an acid, brings about the reaction. 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionelle Derivate der Säuren der allgemeinen Formel IX Pseudosaccharinester verwendet werden. 2) Method according to claim 1, characterized in that that as functional derivatives of the acids of general formula IX pseudosaccharin esters be used. 3) Penicilline der allgemeinen Formel I und deren nichttoxischen Salzen, worin R1 den Rest einer Carbonsäure (Acylrest) mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls substituierter oder durch Heteroatome unterbrochener Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer, aromatischer, araliphatischer oder beterocyclischer Rest ist, R3 dieselbe Bedeutung wie R2 hat - ohne daß im Einzelfall die beiden Reste R2 und R3 identisch sein müssen - und worin R2 und R3 auch unter Ausbildung eines cycloaliphatischen oder heterocyclischen Ringes mit drei bis sieben Ring- gliedern verbunden sein können und in der das mit einem Stern versehene Kohlenstoffatom in der racemischen oder einer der beiden optisch aktiven Formen vorliegt. 3) Penicillins of the general formula I and their non-toxic salts, in which R1 is the radical of a carboxylic acid (acyl radical) with up to 26 carbon atoms, R2 is a hydrogen atom, an optionally substituted or interrupted by heteroatoms alkyl radical or an optionally substituted cycloaliphatic, aromatic, araliphatic or beterocyclic radical, R3 has the same meaning as R2 has - without the two radicals R2 and R3 having to be identical in individual cases - and in which R2 and R3 can also be connected to form a cycloaliphatic or heterocyclic ring with three to seven ring members and in which the carbon atom provided with an asterisk is in the racemic or one of the two optically active forms is present.
DE19671670963 1967-12-10 1967-12-18 New penicillins Pending DE1670963A1 (en)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1803168A CH535789A (en) 1967-12-18 1968-12-02 Process for the production of penicillins and penicillins thus obtained
AT1206568A AT283593B (en) 1967-12-18 1968-12-11 Process for the production of new penicillins
NL6818057A NL6818057A (en) 1967-12-18 1968-12-16
IL31275A IL31275A (en) 1967-12-18 1968-12-16 Penicillins and their preparation
SE6817283A SE373587B (en) 1967-12-18 1968-12-17 METHOD OF PREPARATION OF L (-THIOCARBAMIDO) -BENZYL- (OR CYCLOPENTYL) -PENICILLIN DERIVATIVES
GB59874/68A GB1246495A (en) 1967-12-18 1968-12-17 Penicillins and their production
DK617468A DK133433C (en) 1967-12-18 1968-12-17 ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PENICILLINS OR SALTS THEREOF
BE725663D BE725663A (en) 1967-12-18 1968-12-18
CS858968A CS155195B2 (en) 1967-12-18 1968-12-18
FR1601138D FR1601138A (en) 1967-12-18 1968-12-18
BR204940/68A BR6804940D0 (en) 1967-12-18 1968-12-18 PROCESS FOR THE PRODUCTION OF NEW PENICILLINS
FR183292A FR8263M (en) 1967-12-18 1969-03-18

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF0054332 1967-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1670963A1 true DE1670963A1 (en) 1971-02-25

Family

ID=7107009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19671670963 Pending DE1670963A1 (en) 1967-12-10 1967-12-18 New penicillins

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1670963A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2165462A1 (en) * 1971-12-29 1973-08-09 Sumitomo Chemical Co 6-(alpha-aminophenylacetamido)-and 6-(alpha-aminothienylacetamido) - -penicillanic acid derivs antibiotics

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2165462A1 (en) * 1971-12-29 1973-08-09 Sumitomo Chemical Co 6-(alpha-aminophenylacetamido)-and 6-(alpha-aminothienylacetamido) - -penicillanic acid derivs antibiotics

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1770620A1 (en) New penicillins
DE2311131C3 (en) Amidinopenicillanic acid esters, processes for their preparation and pharmaceutical agents
DE2222434C2 (en) Cephalosporin derivative and process for its preparation
DE2104580C3 (en) Acylureidopenicillins
DE2524321A1 (en) ANTIBACTERIAL COMPOUNDS, METHOD OF MANUFACTURING THEM AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
DE3035259C2 (en) Cephalosporin compounds, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
DE1670963A1 (en) New penicillins
DE1670163C3 (en) Cephaloglycindenvate and process for its preparation
DE2005959B2 (en) NITROCHINOLINS
DE2025414C3 (en) Cyclic acylureidophenylacetamidopenicillanic acids
CH516593A (en) Alpha amino-benzyl penicillins - useful as oral antibiotics
DE2043817C3 (en) 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano- (h) -quinolone- (4) derivatives, processes for their preparation and their use for combating antibacterial diseases
DE2320039C3 (en) Penicillins and their use as medicines
DE2161420A1 (en) Penicillin derivatives and processes for their preparation
CH586708A5 (en)
DE2147852A1 (en) New penicillins and processes for their production
DE1960026A1 (en) Antimycotic 3-amino-1,2-benzisothiazole - derivs
DE2154027C3 (en) alpha- (N-2-pyrimidylformamidlno) benzylpenicillin and its non-toxic salts, processes for its production and medicinal products containing it
DE2025415B2 (en) Process for the preparation of cyclic acylureido penicillins
DE2525541C2 (en) β-lactam antibiotics, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
DE2202274C2 (en) 3-Triazolylthiomethyl-cephalosporins and process for their preparation
DE1795290C3 (en) hydroxyphenyl) acetamido] peniciUanoic acid and 6- [D-0-2,2-dimethyl-4- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -5oxo2H-1-imidazolidinyl] peniciUanoic acid, processes for the preparation of these compounds and pharmaceuticals prepared therefrom
DE1795423C3 (en) Pivaloyloxymethyl alpha-aminobenzyl penicillinate
DE2066157C2 (en) Acylureidopenicillins
DE2112058A1 (en) Chemical compounds and processes for their preparation