DE1670825A1

DE1670825A1 - Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives

Info

Publication number: DE1670825A1
Application number: DE19671670825
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr Bossert; Wulf Dr Vater
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-03-20
Filing date: 1967-03-20
Publication date: 1971-03-11

Description

Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Dihydropyridinderivaten Die starke Zunahme coronarer Durchblutungsstörungen mit ihren zum Teil schwerwiegeiaden Folgeerkrankungen hat zu zahlreichen Versuchen geführt, wirksame Verbindungen zur Behandlung dieser Erkrankungen aufzufinden. Die bisher angewandten handelsüblichen Präparate haben jedoch bei der Coronarinsuffizienz, vor allem bei der schmerzhaften Angina pectoris, nicht immer sichere Erfolge gezeigt. In den meisten Fällen war man hier immer noch auf die Anwendung von Nitriten mit vibrer die Herzentlastung fördernden Wirkung angewiesen.Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives The strong one Increase in coronary circulatory disorders with their sometimes serious secondary diseases has led to numerous attempts to find effective compounds to treat this Find diseases. The commercially available preparations used so far have however, in coronary insufficiency, especially in painful angina pectoris, not always shown certain successes. In most cases you were still here on the use of nitrites with vibrer the heart relief promoting effect reliant.

Es wurde nun gefunden, daß 1, 4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel in der R einen o B-oder @-Pyridylrest, R'eine Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen Pyridyl-oder Pyrimidylrest, die durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylaminogruppen oder Halogenatome substituiert sein können, oder einen Phenylrest, der durch 1 bis 2 Halogenatome, 1 bis 2 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylamino-oder Nitro-oder Aminogruppen subatituiert sein kann, bedeuten, sowohl bei intravenöser Gabe als auch peroral eine deutliche und langanhaltende Coronarerweiterung mit einer allen bekannten Handelsprodukten überlegenen Wirkungsdauer hervorrufen. Die Coronarwirkung wird im Tierexperiment durch einen gleichzeitig vorhandenen nitritähnlichen Effekt günstig unterstützt.It has now been found that 1,4-dihydropyridine derivatives of the general formula in which R is an o B or @ pyridyl radical, R 'is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, X is a pyridyl or pyrimidyl radical, which can be substituted by one or more lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino or halogen atoms, or a phenyl radical, which can be substituted by 1 to 2 halogen atoms, 1 to 2 lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino or nitro or amino groups, mean, both intravenously and orally, a clear and long-lasting coronary expansion with a produce a duration of action that is superior to all known commercial products. The coronary effect is favorably supported in animal experiments by a simultaneous nitrite-like effect.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß erhalten, indem man Pyridin-, Pyrimidin-, bzw. Benzaldehyde, welche, wie oben angegeben, substituiert sein können, mit Ammoniak und Acylfettsäureestern der Formel R-CO-CH2-COOR', in der R einen d-,-oder r-Pyridylrest und R'eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol oder Alkohol, zur Umsetzung bringt. Die erhaltenen Verbindungen sind in Form ihrer mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze gut wasserlöslich. The new compounds are obtained according to the invention by Pyridine, pyrimidine or benzaldehydes, which, as indicated above, are substituted can be, with ammonia and acyl fatty acid esters of the formula R-CO-CH2-COOR ', in R is a d-, - or r-pyridyl radical and R 'is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms mean in organic solvents, such as methanol or alcohol, to implement brings. The compounds obtained are in the form of their non-toxic inorganic ones salts formed or organic acids are readily soluble in water.

Beispiel 1 4- (4'-Methoxyphenyl)-2, 6-di-'Y-pyridyl-3, 5-dicarbonsäureäthylester-1,4-dihydropyridin Nach 3-stündigem Kochen von 6 g 4-Methoxybenzaldehyd, 20 g t-Pyridoylessigsäureäthylester und 6 ccm Ammoniak in 15 cem Methanol werden nach dem Abfiltrieren und KUhlen 15 g gelber Kristalle vom Fp. 112°C erhalten (Äther). (HCl-Salz Fp. 199 bis 201°C).Example 1 4- (4'-Methoxyphenyl) -2, 6-di-'Y-pyridyl-3, 5-dicarboxylic acid ethyl ester 1,4-dihydropyridine After boiling 6 g of 4-methoxybenzaldehyde and 20 g of ethyl tert-pyridoylacetate for 3 hours and 6 cc ammonia in 15 cem methanol are after filtering off and cooling 15 g of yellow crystals with a melting point of 112 ° C. were obtained (ether). (HCl salt m.p. 199 to 201 ° C).

Mit 3, 4-Dioxymethylenbenzaldehyd wird auf gleiche Weise eine Verbindung vom Fp. 218°C (HCl-Salz) erhalten.' Beispiel 2 4-(2'-Nitrophenyl)-2, 6-di-'t-pyridyl-3, 5-dicarbonsäureäthylester-1, 4-dihydropyridin Man erhitzt 15 g 2-Nitrobenzalde, 40 g #-Pyridoylessigsäureäthylester und 11 ccm Ammoniak in 60 cem Alkohol 3 bis 4 Stunden zum Sieden, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Alkohol nach und erhält 34 g gelber Kristalle vom Fp. 223 bis 225°C.With 3, 4-dioxymethylene benzaldehyde is a compound in the same way obtained from m.p. 218 ° C (HCl salt). Example 2 4- (2'-nitrophenyl) -2, 6-di-'t-pyridyl-3, 5-dicarboxylic acid ethyl ester-1, 4-dihydropyridine is heated 15 g of 2-nitrobenzaldehyde, 40 g of # -pyridoyl acetic acid ethyl ester and 11 cc of ammonia in 60 cem alcohol to boiling for 3 to 4 hours, sucks off the precipitate, washes with alcohol after and receives 34 g of yellow crystals with a melting point of 223 to 225.degree.

Die mit 4-Nitrobenzaldehyd bzw. 3-Nitrobenzaldehyd erhaltenen entsprechenden Verbindungen schmelzen bei 193 bzw. 138°C.The corresponding obtained with 4-nitrobenzaldehyde or 3-nitrobenzaldehyde Compounds melt at 193 and 138 ° C, respectively.

Beispiel 3 4-(4'-Chlorphenyl)-2, 6-di-ß-pyridyl-3, 5-dicarbonsäureäthylester-1, 4-dihydropyridin Eine Lösung von 40 g ß-Pyridoylessi. gsäureäthylester, 14 g 4-Chlorbenzaldehyd und 11 com Ammoniak in 40 ccm Methanol wird 6 bis 8 Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Aceton/Äther auf und fällt das HCl-Salz mit ätherischer Salzsäure. Es werden 43 g gelber Kristalle vom Fp. 240°C erhalten.Example 3 4- (4'-chlorophenyl) -2, 6-di-ß-pyridyl-3, 5-dicarboxylic acid ethyl ester-1, 4-dihydropyridine A solution of 40 g of ß-pyridoylessi. ethyl acetate, 14 g of 4-chlorobenzaldehyde and 11 com ammonia in 40 cc of methanol is heated to the boil for 6 to 8 hours and then evaporated. The residue is taken up in acetone / ether and precipitated the HCl salt with essential hydrochloric acid. There are 43 g of yellow crystals of melting point. 240 ° C obtained.

Beispiel 4 4- (3'-Pyridyl)-2, 6-di-ß-pyridyl-3, 5-dicarbonsäureäthylester-1, 4-dihydropyridin Man erhitzt 30 g ß-Pyridoylessigsäureäthylester, 8 ccm Pyridin-3-aldehyd und 9 ccm Ammoniak in 15 ccm Methanol 5 Stunden zum Sieden und erhält gelbe Kristalle vom Fp. 178°C (Benzol/ Ligroin) ; (HCl-Salz Fp. 195°C).Example 4 4- (3'-pyridyl) -2, 6-di-ß-pyridyl-3, 5-dicarboxylic acid ethyl ester-1, 4-dihydropyridine 30 g of ß-pyridoyl acetic acid ethyl ester and 8 cc of pyridine-3-aldehyde are heated and 9 cc of ammonia in 15 cc of methanol to boiling for 5 hours and yellow crystals are obtained mp 178 ° C (benzene / ligroin); (HCl salt m.p. 195 ° C).

Mit Pyridin-4-aldehyd wird eine entsprechende Verbindung vom Fp. 205°C (HOl-Salz) erhalten.A corresponding compound with a melting point of 205.degree. C. is made with pyridine-4-aldehyde (HOl salt) obtained.

Beispiel 5 4-(3'-Pyridyl)-2, 6-di-d-pyridyl-3, 5-dicarbonsäureäthylester-1, 4-dihydropyridin Nach 4-bis 5-stündigem Erhitzen einer Lösung von 30 g W-Pyridoylessigsäureäthylester, 8 ccm Pyridin-3-aldehyd und 9 ccm Ammoniak in 20 ccm Methanol und anschließendem Kühlen werden 28 g hellgrauer Kristalle vom Fp. 163 bis 165°C erhalten.Example 5 4- (3'-pyridyl) -2, 6-di-d-pyridyl-3, 5-dicarboxylic acid ethyl ester-1, 4-dihydropyridine After 4 to 5 hours of heating a solution of 30 g of W-pyridoyl acetic acid ethyl ester, 8 cc of pyridine-3-aldehyde and 9 cc of ammonia in 20 cc of methanol and then On cooling, 28 g of light gray crystals with a melting point of 163 ° to 165 ° C. are obtained.

Die mit Pyridin-4-aldehyd erhaltene entsprechende Verbindung schmilzt bei 134°C.The corresponding compound obtained with pyridine-4-aldehyde melts at 134 ° C.

Beispiel 6 4-(4',6'-Dimethoxy-5'-pyrimidyl)-2,6-di-#-pyridyl-3,5-dicarbonsaureäthylester-1, 4-dihydropyridin Nach 6-bis 8-stündigem Erhitzen von 8, 4 g 4, 6-Dimethoxypyrimidin-5-aldehyd, 20 g t-Pyridoylessigsäureäthylester und 6 ccm Ammoniak in 30 ccm Alkohol werden nach dem Abfiltrieren und Kühlen 9 g gelber Kristalle vom Fp. 233 bis 235°C erhalten.Example 6 4- (4 ', 6'-Dimethoxy-5'-pyrimidyl) -2,6-di - # - pyridyl-3,5-dicarboxylic acid ethyl ester-1, 4-dihydropyridine After 6 to 8 hours of heating of 8.4 g of 4,6-dimethoxypyrimidine-5-aldehyde, 20 g of ethyl t-pyridoylacetate and 6 cc of ammonia in 30 cc of alcohol are used After filtering off and cooling, 9 g of yellow crystals of melting point 233 ° to 235 ° C. were obtained.

Claims

Claims 1. Process for the preparation of 1, 4-dihydropyridine derivatives, characterized in that one pyridine aldehydes or pyrimidine aldehydes, which by one or more lower alkyl, lower alkoxy or lower alkylamino groups or halogen atoms can be substituted, or benzaldehydes by 1 to 2 Halogen atoms, 1 to 2 lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino or nitro or Amino groups can be substituted with acyl fatty acid esters of the formula R-CO-CH2-COOR ', in which R is a c) (-, β- or # -pyridyl radical and R 'is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means, and with ammonia in an organic solvent. implements.

2. 1,4-Dihydropyridine derivatives of the general formula in which R is a d-, β- or t-pyridyl radical, R 'is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, x is a pyridyl or pyrimidyl radical, which may be substituted by one or more lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino or halogen atoms or a phenyl radical which can be substituted by 1 to 2 halogen atoms, 1 to 2 lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino or nitro or amino groups.