DE1670634A1 - Process for the preparation of 2-aminoalkyl- (pyrrol-3-yl) -ketones - Google Patents
Process for the preparation of 2-aminoalkyl- (pyrrol-3-yl) -ketonesInfo
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Description
P 1^-70 634.6 ' 16. JUL11Ü70P 1 ^ -70 634.6 '16. JUL11Ü70
Endo Laboratories Inc.Endo Laboratories Inc.
Garden City, N.Y., V.St.Am. Garden City, NY, V.St. Am.
Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoalkyl-(pyrrol-3-yl) -ketonenProcess for the preparation of 2-aminoalkyl- (pyrrol-3-yl) -ketones
Die Erfindung bezweckt in erster Linie die Schaffung von Verbesserungen bei der Synthese von 2-Aininoalkyl-(pyrrol-3-yl)'-ketonen der Formel AThe primary aim of the invention is to provide Improvements in the synthesis of 2-aminoalkyl- (pyrrol-3-yl) '- ketones of formula A
0RX 0R X
Il I5 /Il I 5 /
C GH—CHp NvC GH-CHp Nv
γ Α.γ Α.
in der R-, ein Wasserstoff atom, Niedrigalkyl mit höchstens β C-Atomen, Phenyl, PhenylalkyX mit bis zu 3 C-Atomen im Alkylrest, substituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit Sübstituenten am Phenylring in Form von Halogen,■Alkyl mit höchstens 4 C-Atomen, Alkoxy mit höchstens 4 C-Atomen oder halogeniertem Alkyl mit höchstens 4 C-Atomen oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl, in the R-, a hydrogen atom, lower alkyl with at most β carbon atoms, phenyl, phenylalkyX with up to 3 carbon atoms im Alkyl radical, substituted phenyl or phenylalkyl with substituents on the phenyl ring in the form of halogen, ■ alkyl with at most 4 carbon atoms, alkoxy with a maximum of 4 carbon atoms or halogenated alkyl with a maximum of 4 carbon atoms or 2-, 3- or 4-pyridyl,
R?, IU und R2, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl mit höchstens 8 C-Atomen, Phenyl, Halogenphenyl, Niedrigalkoxyphenyl, Thienyl, Furyl oder Benzyl undR ? , IU and R 2 , alkyl, alkenyl or cycloalkyl with a maximum of 8 carbon atoms, phenyl, halophenyl, lower alkoxyphenyl, thienyl, furyl or benzyl and
- 2 υηίθί läQ6n lAru / « ι nue. J. ιίγ. i bau 3 ciae AndeKungas«*· v· 4.9. - 2 υηίθί läQ6n lAru / «ι nue. J. ιίγ. i build 3 ciae AndeKungas «* · v · 4.9.
209814/1590209814/1590
Rp- ein Wassers toff atom, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl mit höchstens 8 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten, wobeiRp- a hydrogen atom, alkyl, alkenyl or cycloalkyl with mean a maximum of 8 carbon atoms, phenyl or benzyl, where
R und R^ zu einem alicyclischen Ring mit höchsten 8-C-Atomen verbunden sein können,R and R ^ form an alicyclic ring with the highest 8 carbon atoms can be connected
R2 und R zu einem alicyclischen Ring mit höchstens 8 C-Atomen verbunden sein können, wobei im Falle der Bildung eines S-Aminomethyl-^^jöjY-tetrahydro-^-oxoindols dieses durch einen am 6- oder 7-C-Atom des Indolkerns hängenden Niedrigalkylrest substituiert sein kann,R 2 and R can be connected to form an alicyclic ring with a maximum of 8 carbon atoms, in the case of the formation of an S-aminomethyl - ^^ jöjY-tetrahydro - ^ - oxoindole this by a 6- or 7-carbon atom of the Lower alkyl radical hanging in the indole nucleus,
R, und Rj- zu einem alicyclischen Ring mit höchstens 8 C-Atomen verbunden sein können, undR, and Rj- form an alicyclic ring with a maximum of 8 carbon atoms can be connected, and
X und Y als unter sich gleich oder verschieden ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, Nledrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Cycloalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Alkoxy-niedrigalkyl, Dialkoxy-niedrig-^ alkyl, Dialkylamino, (Dialkylamino)alkyl, Niedrigacyloxyalkyl, Carbamyloxyniedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, iieterocyclo oder Heterocyclo-Niedrigalkyl bedeuten oder zu einem heterocyclischen Ring von höchstens 8 Gliedern verbunden sein können.X and Y as being identical or different from one another are a hydrogen atom, Lower alkyl, lower alkynyl, lower alkynyl, cycloalkyl, Hydroxy-lower alkyl, alkoxy-lower alkyl, dialkoxy-lower- ^ alkyl, dialkylamino, (dialkylamino) alkyl, lower acyloxyalkyl, carbamyloxy lower alkyl, phenyl lower alkyl, iieterocyclo or Heterocyclo-lower alkyl or can be linked to form a heterocyclic ring of at most 8 members.
Solche aus X und Y gebildeten heterocyclischen Ringe können beispielsweise Aziridinyl, Niedrigalkyl-azidinyl, Piperidino, Niedrigalky!piperidino, Di(niedrigalkyl)piperidino, Niedrigalkoxypiperidino, Hydroxypiperidino, Niedrlgalkyl-carbonyl-.; pheny!piperidino, Hydro:spnenyl-piperidino, Niedrigacyloxypiperidino, Pyrrolidinyl, Niedrigalkyl-pyrrolidinyl, Niedrigalkoxy-pyrrolidlnyl, Hydroxypyrrolidinyl, Morpholino* Niedrigalky Imorpholino, Di(niedrigalkyl)morpholino, Thiomorpholine, Niedrigalkyl-thiömorpholino, Di(niedrigalkyl)thiomorpholino,. Niedrigalkoxy-thiomorpholino, Piperazinyl, Niedrigalkyl-Such heterocyclic rings formed from X and Y can for example aziridinyl, lower alkyl azidinyl, piperidino, lower alkyl piperidino, di (lower alkyl) piperidino, lower alkoxypiperidino, Hydroxypiperidino, lower alkyl carbonyl .; pheny! piperidino, hydro: spnenyl-piperidino, low acyloxypiperidino, Pyrrolidinyl, lower alkyl pyrrolidinyl, lower alkoxypyrrolidinyl, Hydroxypyrrolidinyl, morpholino * lower alkyl Imorpholino, di (lower alkyl) morpholino, thiomorpholine, Lower alkyl thiomorpholino, di (lower alkyl) thiomorpholino ,. Lower alkoxy thiomorpholino, piperazinyl, lower alkyl
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piperazinyl, Di(niedrigalkyl)piperazinyl, Niedrigalkoxyplperazinyl, Phenylpiperazinyl, dilorphenylpiperazinyl, Tolylpiperazinyl, Methoxyphenyl-piperazinyl, Hydroxyalkylpiperazinyl, Niedrigacyloxy-niedrigalkyl-piperazinyl, Carbamyloxy-niedrigalkyl-piperazinyl, Hexamethylimino, Tetrahydroisochinolyl, Azafjiraalkyl oder Azabicycloalkyl sein, wobei unter "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste mit höchstens 5 C-Atomen verstanden werden.piperazinyl, di (lower alkyl) piperazinyl, lower alkoxyplperazinyl, Phenylpiperazinyl, dilorphenylpiperazinyl, Tolylpiperazinyl, methoxyphenylpiperazinyl, hydroxyalkylpiperazinyl, Lower acyloxy-lower-alkyl-piperazinyl, carbamyloxy-lower-alkyl-piperazinyl, Hexamethylimino, tetrahydroisoquinolyl, azafjiraalkyl or azabicycloalkyl, with below "Lower alkyl" and "lower alkoxy" are understood to mean both straight-chain and branched radicals having a maximum of 5 carbon atoms will.
Diese Formal Α-Verbindungen besitzen pharmacodynamische Wirksamkeit, d.h. wirken auf das Zentralnervensystem und eignen sich insbesondere als Beruhigungsmittel und Antidepressiva.These formal Α-compounds have pharmacodynamic effectiveness, i.e. act on the central nervous system and are particularly suitable as sedatives and antidepressants.
Einige der einfacheren 5-(Sekundäramino)methyl~Verbindungen der Formel A hat man schon mit Hilfe der Mannieh-Reaktion eines Pyrrol-3-yl-ketons mit Formaldehyd oder einer formaldehydliefernden Verbindung, z.B. Paraformaldehyd, und einer X-NH-Y-Base gemäss später angegebenem Reaktionsschema I hergestellt. Diese können nach Quaternierung und Behandlung mit Base als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden.Some of the simpler 5- (secondary amino) methyl compounds Formula A has already been obtained with the help of the Mannieh reaction of a pyrrol-3-yl-ketone with formaldehyde or a formaldehyde-yielding one Compound, e.g., paraformaldehyde, and an X-NH-Y base according to Reaction Scheme I given below. These can be quaternized and treated with Base as starting materials for the process according to the invention be used.
Infolge Resonanzwirkung zwischen dem elektronenreichen Pyrrolring und dem Ketoncarbonyl in den Pyrrolketonen sind diese Moleküle reaktionsträger als strukturell verwandte aromatische Ketone, z.B. Pheny!ketone oder Naphthy!ketone. Eine Folge dieser Reaktionsträgheit besteht darin, dass die Mannich-Reaktion mit vielen wichtigen X-NH-Y-Basen oder deren entsprechenden Salzen sehr langsam vor sich geht. Erfahrungsgemäss treten bei den langen Rückflusskochzeiten, die für die vollständige Umwandlung erforderlich sind, Nebenreaktionen auf, und häufig entstehen dunkelgefärbte, schwer zu reinigende Produkte.As a result of resonance between the electron-rich pyrrole ring and the ketone carbonyl in the pyrrole ketones, these molecules are less reactive than structurally related aromatic ones Ketones, e.g. pheny! Ketones or naphthy! Ketones. One episode This inertia consists in the fact that the Mannich reaction with many important X-NH-Y bases or their corresponding Salting is going on very slowly. Experience has shown that the long reflux times required for the complete Conversion is required, side reactions occur, and often dark-colored, difficult-to-clean products are formed.
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Von den verschiedenen ausgeführten Mannich-Reaktionen verlaufen jene mit Dimethylaminhydrochlorid am schnellsten und geben bessere Ausbeuten und reinere Produkte. ^Of the various Mannich reactions carried out, those with dimethylamine hydrochloride are the fastest and give better yields and purer products. ^
Erfindungsgemäss wurde nun festgestellt, dass man zur Gewinnung reiner Formel Α-Produkte in hoher Ausbeute als Ausgangsmaterial vorteilhafterweise Formel B-Verbindungen gemäss späterer Strukturdarstellung verwendet, die man leicht aus quaternierten Salzen der Dimethylamin-Mannichbasen der Formel A herstellen kann, indem man aus ihnen unter alkalischen Bedingungen den Tertiäramin-Rest abspaltet.According to the invention, it has now been found that pure formula Α products can be used as starting material in high yield advantageously formula B compounds according to the structural representation below which are easily prepared from quaternized salts of the dimethylamine Mannich bases of the formula A. can by splitting off the tertiary amine residue from them under alkaline conditions.
Charakteristisch für das erfindungsgemässe Verfahren ist die Folge der vorerwähnten Schritte, wie sie im späteren Reaktionsschema II dargestellt sind. Characteristic of the process according to the invention is that Follow the aforementioned steps as shown in Reaction Scheme II below.
Die Dimethylamin-Mannichbase- wird mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat quaterniert und das entstehende Quartärsalz mit wässrigem Alkali behandelt, wobei sich das stabile Methylenderivat bildet, das bei weiterer Umsetzung mit einer neuen Base ein hochwertiges Endprodukt in hoher Ausbeute liefert.The dimethylamine Mannich base is made with an alkyl halide or sulfate quaternized and the resulting quaternary salt treated with aqueous alkali, the stable methylene derivative forms, which upon further reaction with a new base provides a high-quality end product in high yield.
Der Erfolg des erfindungsgemässen Verfahrens beruht auf der ungewöhnlichen Stabilität der Methylenverbindungen der Formel B (in der übrigens die Symbole R, bis R^ dieselbe Bedeutung wie in Formel A besitzen), indem sie gegen polynierbildende Nebenreaktionen wesentlich beständiger als strukturell vergleichbare Arylderivate, wie z.B. die Acrylopheiione, sind.The success of the inventive method is based on unusual stability of the methylene compounds of the formula B (in which, by the way, the symbols R to R ^ have the same meaning as in formula A) by opposing polynier-forming Side reactions are much more stable than structurally comparable aryl derivatives, such as the Acrylopheiione.
Viele primäre und sekundäre Amine lagern sich schon bei Raumtemperatur in Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen, niederen Ketonen oder niederen Estern, freiwillig und unter Wärmeentwicklung an Formel B-Verbindungen an. Man kann aber stattMany primary and secondary amines are stored at room temperature in solvents such as lower alcohols, lower ketones or lower esters, voluntarily and with evolution of heat of Formula B compounds. But you can instead
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dessen die Additionsreaktionen auch bei Temperaturen zwischen 50° und 150°C in unter Rückfluss kochenden Lösungsmitteln durchführen, wobeif^irri Falle' niedrigsiedender Lösungsmittel und Temperaturen bis zu 1500C das Erhitzen vorzugsweise in Druckgefässen erfolgt.which the addition reactions perform well at temperatures between 50 ° and 150 ° C in boiling under reflux solvents, wheref up to 150 0 C, the heating preferably takes place in pressure vessels ^ IRRI case 'of low boiling solvents and temperatures.
Gelegentlich verwendet man bequemerweise überschüssige Base als Lösungsmittel.Occasionally, it is convenient to use excess base as a solvent.
Je nach Natur der Reaktionsteilnehmer variiert die Umsetzungsdauer zwischen 1 Minute und 24 Stunden. Die meisten Reaktionen sind aber schon in weniger als 8 Stunden vollständig abgelaufen. Depending on the nature of the reactants, the reaction time varies between 1 minute and 24 hours. Most of the reactions but are completely expired in less than 8 hours.
Wenn auch Dirne thylamin-Manniohbas en das günstigste Ausgangsraaterial darstellen, kann man statt dessen aber auch andere Niedrigalkylamino-Mannichbasen sowie monocyclische gesättigte heterocyclische Basen, z.B. die Piperidino-Mannichbase, ver- . wenden.Even if prostitute thylamine-Manniohbas en the cheapest starting material represent, one can instead use other lower alkylamino Mannich bases and monocyclic saturated ones heterocyclic bases, e.g. the piperidino-Mannich base, ver. turn around.
Es ist zwar vorteilhaft, die Methylenverbindungen mittels wässrigem, anorganischem Alkali, z.B. verdünnter Natronlauge, zu entwickeln; man kann hierfür aber auch wässriges Ammoniak oder starke organische Basen, z.B. Triäthylamin, verwenden.Although it is advantageous to remove the methylene compounds by means of aqueous, inorganic alkali, e.g. dilute caustic soda, to develop; but you can also use aqueous ammonia for this or use strong organic bases, e.g. triethylamine.
Man kann die Synthese auch mit einem Schritt weniger durchführen, wenn man die gleichen Ausgangsmaterialien benutzt, die Methylenverbindung jedoch nicht tatsächlich- isoliert und die neue organische Base gleichzeitig als Alkaliquelle und Umsetzungspartner verwendet. Diese abgewandelte Ausführungsform ist ebenfalls im späteren Reaktionsschema II erläutert, wo mit 2 Mol organischer Base gearbeitet wird.The synthesis can also be carried out with one step less, using the same starting materials but not actually isolating the methylene compound and the new organic base at the same time as alkali source and conversion partner used. This modified embodiment is also explained in the later reaction scheme II, where is worked with 2 moles of organic base.
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Wenn man mit längeren Umsetzungszeiten arbeitet, stellt sich ein Gleichgewicht ein, so dass man nur ein einziges Mol der neuen organischen Base je Mol quaternierter Mannichbase verwenden muss, da durch Abtreiben des flüchtigen Amins, also -gemäss Schemabild- des Trimethylamins, vollständige Umsetzung ' erreicht wird.If you work with longer conversion times, an equilibrium is established so that you only get a single mole of must use new organic base per mole of quaternized Mannich base, as by driving off the volatile amine, so -according to the scheme- of the trimethylamine, complete implementation 'is achieved.
Wegen ihrer im ganzen leichten Herstellbarkeit eignen sich ~ zwar für die Erfindungsdurchführung am besten die Trimethylarnmoniumsalze; man kann aber erfahrungsgemäß s für die Herstellung der Formel B-Methylenverbindung auch andere quärtäre Salze der nachstehend angegebenen Formel C verwenden. In dieser Formel C bedeutenBecause they are generally easy to manufacture, ~ it is true that the trimethylammonium salts are best for carrying out the invention; but experience has shown that s for the production of the formula B-methylene compound also use other quarry salts of the formula C given below. In this Formula C mean
, R,, R1^ und R die gleichen Reste wie in Formel A, R.T, R7 und Ro Niedrigalkyl mit höchstens 4 C-Atomen, wobei Rg und R7 zu einem Ring mit höchstens 7 C-Atomen verbunden ! sein können, und ' ν, R ,, R 1 ^ and R are the same radicals as in formula A, RT, R 7 and Ro lower alkyl with a maximum of 4 carbon atoms, where Rg and R 7 are connected to form a ring with a maximum of 7 carbon atoms! can be, and ' ν
Z ein anorganisches Ion wie Halogenid öder Methosülfat.Z an inorganic ion such as halide or methosulfate.
Die Reaktion eignet sich zur Herstellung einer Reihe von substituierten ß-(Amino, mono- und disubstituiert-amino)alkyl (pyrrol-5-yl-)ketonen gemäss Formel A, Solche Verbindungen sind beispielsweise Pyrrolverbindungen gemäss Formel A, 4,5,6,Y-Tetrahydro—^-oxo-indole gemäss Formel D und 4,5»6»7-Tetrahydro-4-oxoisoindole gemäss Formel E. Die wichtige gemeinsame Strukturgruppierung ist in den Formeln A, D und E jeweils durch gestrichelte Umrandung hervorgehoben. Alle Verbindungen mit dieser gemeinsamen Strukturgruppierung besitzen ähnliche, wertvolle, pharmakodynamische Wirksamkeit. Sie wirken auf das Zentralnervensystem ein und eignen sich als Beruhigungsmittel, Analgetika und Antidepressalien. The reaction is suitable for the preparation of a number of substituted β- (amino, mono- and disubstituted-amino) alkyl (pyrrol-5-yl) ketones according to formula A. Such compounds are, for example, pyrrole compounds according to formula A, 4,5,6 , Y-tetrahydro - ^ - oxo-indoles according to formula D and 4,5 »6» 7-tetrahydro-4-oxoisoindoles according to formula E. The important common structural grouping is highlighted in formulas A, D and E by a dashed border. All compounds with this common structural grouping have similar, valuable, pharmacodynamic activity. They act on the central nervous system and are suitable as sedatives, analgesics and antidepressants.
F ο r m e . 1 AFor me. 1 A
j8 h /x: j 8 h / x :
Formel BFormula B.
2 12 1
209814/1590209814/1590
Formel CFormula C
C - CH-CH Ν—C - CH-CH Ν—
B.B.
R4 R 4
ίί ρ ,χίί ρ, χ
Reaktion ^schema II 'Reaction ^ scheme II '
ItIt
C-CH- CH0 - N. J + CH, Br 2 Nn13. 3C-CH- CH 0 - N. J + CH, Br 2 Nn 13 . 3
RiRi
IlIl
CH3 CH 3
.-C- CH-CH« N-S-CH V · Br.-C-CH-CH «N-S-CH V · Br
1-R2 R51-R 2 R5
NaOH Formel BNaOH formula B
(ein oder zwei Mol) NY (one or two moles) N Y
Form»l AForm »l A
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Formel DFormula D
Formel EFormula E.
- 10 -- 10 -
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- ία -- ία -
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiterhin erläutern. Alle in ihnen enthaltenen Temperaturangaben bedeuten CentigradeβThe following examples are intended to further the invention explain. All temperature data contained in them mean Centigradeβ
2J it-J5-Trimethylpyrrol-3-yl-2-(4-phenylpiperazinyl)äthyl-keton2 J i t- J 5-trimethylpyrrol-3-yl-2- (4-phenylpiperazinyl) ethyl ketone
Eine Suspension von 16,2 g (0,1 Mol) 2,4,5-Trimethylpyrrol-3-ylvinylketon in 30 ml Äthylacetat wurde mit 16,2 g N-Phenylpiperazin vermischt. Das Gemisch erwärmte sich, wurde klar und setzte dann Kristalle des Produkts ab, das nach Umkristallisieren aus Toluol bei 122 bis 133° schmolz.A suspension of 16.2 g (0.1 mole) 2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl vinyl ketone in 30 ml of ethyl acetate was mixed with 16.2 g of N-phenylpiperazine mixed. The mixture warmed up, became clear and then crystals of the product deposited, which after recrystallization melted from toluene at 122 to 133 °.
Das hierbei als Ausgangsmaterial benutzte 2,4,5-Trimethylpyrr-ol-3-yl-vinylketon wurde in folgender Weise hergestellt:The 2,4,5-trimethylpyrr-ol-3-yl-vinyl ketone used here as starting material was made in the following way:
Man kochte ein Gemisch aus 15,1 g (0,10 Mol) Methyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-keton, 12,3 g (0,15 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 4,5 g (0,15 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 4,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd in 250 ml wasserfreiem Äthanol unter Rückflussbedingungen, gab nach 24 Stunden weitere 1,5 g Paraformaldehyd hinzu, setzte die Rückflusskochung weitere 24 Stunden lang fort, dampfte danach die Lösung im Vakuum auf einem Dampfbad zur Trockene ein und kristallisierte den festen Rückstand unter Zugabe von Holzkohle insgesamt dreimal aus Äthanol um. Das so erhaltene 2-(Dimethylamino)äthyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-ketonhydrochlorid schmolz bei bis 198,5°. Aus ihm befreite man durch Behandlung mit ledigem wässrigem Ammoniak die Base, nahm sie in Aceton auf und behandelte sie mit Methylbromid, wobei sich das quartäre Salz schnell abschied und nach Umkristallisieren aus Methanol bei I88 bis 190° schmolz. -A mixture of 15.1 g (0.10 mol) of methyl 2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-ketone was boiled, 12.3 g (0.15 mol) dimethylamine hydrochloride and 4.5 g (0.15 mol) dimethylamine hydrochloride and 4.5 g (0.15 mol) of paraformaldehyde in 250 ml of anhydrous ethanol under reflux conditions, gave more after 24 hours 1.5 g of paraformaldehyde added, the reflux continued for a further 24 hours, then the solution was evaporated in the Vacuum on a steam bath to dryness and the solid residue crystallized with the addition of charcoal a total of three times from ethanol. The 2- (dimethylamino) ethyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-ketone hydrochloride obtained in this way melted at up to 198.5 °. One freed from it through treatment with unmarried people aqueous ammonia the base, took it up in acetone and treated it with methyl bromide, whereby the quaternary salt quickly parted and after recrystallization from methanol melted at 188-190 °. -
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2098 U/15902098 U / 1590
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Das Methobromid wurde in Wasser aufgelöst und mit überschüssiger 2n-Natronlauge behandelt, wobei sich die gelbe Vinylverbindung in Kristallen abschied und nach Unikristallisieren aus Äthanol bei 147 bis 148,5° schmolz.The methobromide was dissolved in water and made with excess Treated 2N sodium hydroxide solution, the yellow vinyl compound deposited in crystals and precipitated after unicrystallization Ethanol melted at 147 to 148.5 °.
Durch Behandeln des 2,4,5-Trimethylpyrrol-:5-yl-vinylketons mit geeigneten Basen erhielt man folgende Verbindungen?By treating the 2,4,5-trimethylpyrrol-: 5-yl-vinyl ketone with suitable bases the following compounds were obtained?
2,4, ^-Trimethylpyrrol-^-yl-piperidinoäthyl-keton-hydrochlorid, P. 184 bis 185°;2,4, ^ -trimethylpyrrole - ^ - yl-piperidinoethyl-ketone hydrochloride, P. 184 to 185 °;
2,4,5-τrimethylpyrrol-3-yl-morpholinoäthyl-keton, F, 103 bis 105° und 2-(4-Äthoxycarbonyl-4-phenylpiperidino)äthyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-keton, F. 104 bis 106°.2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-morpholinoethyl-ketone, F, 103 bis 105 ° and 2- (4-ethoxycarbonyl-4-phenylpiperidino) ethyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-ketone, 104 to 106 ° F.
4-Butyl-2,5~dimethylpyrrol-;5-yol-pyrrolidinoäthyl-keton4-butyl-2,5-dimethylpyrrol-; 5-yol-pyrrolidinoethyl-ketone
Beim Zusammengeben von 10 g 4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-ylvinyl-keton, 15 ml Pyrrolidin und 15 ml Äthanol trat Eigenerwärmung auf 50° ein, und es bildete sich eine klare Lösung, die zwecks Reaktionsvervollständigung kurzzeitig auf dem Dampfbad erhitzt und dann eingedampft wurde, wobei ein sich verfestigender Rückstand zurückblieb. Er lieferte nach Umkristallisieren aus Cyclohexan das gewünschte Produkt, F. 96 bis 97°.When adding 10 g of 4-butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-ylvinyl-ketone, 15 ml of pyrrolidine and 15 ml of ethanol occurred self-heating to 50 °, and a clear solution formed, which was briefly on the steam bath to complete the reaction heated and then evaporated to leave a solidifying residue. He delivered after recrystallization the desired product from cyclohexane, mp 96 ° to 97 °.
Das hierbei als Ausgangsmaterial benutzte 4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-vinylketon wurde in folgender Weise hergestellt:The 4-butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl vinyl ketone used here as starting material was made in the following way:
2-Qximino-3-heptanon und 2,4-Pentandion wurden durch Knorr-Synthese zum 4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-methylketon, F. 124 bis 125°, kondensiert. Man kochte ein Gemisch aus 0,1 Mol dieses Ketons, 0,15 Mol Diäthylaminhydrochlorid und 0,15 ·2-Qximino-3-heptanone and 2,4-pentanedione were synthesized by Knorr to 4-butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-methyl ketone, M.p. 124 to 125 °, condensed. A mixture of 0.1 mol of this ketone, 0.15 mol of diethylamine hydrochloride and 0.15 ×
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2 0 9$ U/1 690$ 2 0 9 U / 1 690
Mol Paraformaldehyd In 250 ml Äthanol unter Rückflussbedingungen, gab nach 24 Stunden weitere 1,5 g Paraformaldehyd zu, setzte die Rückflusskochung weitere 24 Stunden lang fort und dampfte dann die Lösung zur Trockene ein, wodurch 4-Butyl-2,5-dimethylpyrrolK^-yl^-dimethyl.aminoäthyl-ketonhydrochlorid, P. 157 bis l60°, erhalten wurde. Aus diesem Salz wurde wie beim Beispiel 1 die Base freigesetzt, die durch Behandeln mit Methylbromid 4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-l-(dimethylamino)äthyl-keton-methobromid, P. 166 bis 168,5°, lieferte. Dieses Methobromid wurde in Wasser gelöst und wie in Beispiel 1 mit wässriger Natronlauge behandelt, wobei das Vinylketon ausfiel, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei lo6° schmolz.Moles of paraformaldehyde in 250 ml of ethanol under reflux conditions, added another 1.5 g of paraformaldehyde after 24 hours, continued refluxing for an additional 24 hours and The solution then evaporated to dryness, whereby 4-butyl-2,5-dimethylpyrroleK ^ -yl ^ -dimethyl.aminoethyl-ketone hydrochloride, P. 157 to 160 °. This salt became like in Example 1, the base is released, which by treatment with methyl bromide 4-butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-1- (dimethylamino) ethyl ketone methobromide, P. 166 to 168.5 °. This methobromide was dissolved in water and treated with aqueous sodium hydroxide solution as in Example 1, the vinyl ketone precipitated, which after recrystallization from isopropanol at lo6 ° melted.
Durch Behandeln des 4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-j5-yl-vinyl~ ketons mit geeigneten Basen erhielt man folgende Verbindungen:By treating the 4-butyl-2,5-dimethylpyrrol-j5-yl-vinyl ~ ketones with suitable bases gave the following compounds:
4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-j5-yl-2,6-dimethylmorpholinoäthy 1-keton, P. 94 bis 95°;4-butyl-2,5-dimethylpyrrol-j5-yl-2,6-dimethylmorpholinoäthy 1-ketone, P. 94 to 95 °;
4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-hexamethyleniminoäthyl-ketonhydrochloriiiemihydrat, P. l4o bis l4l°j 4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-2-(4-pyridylmethylamino)äthylketon, F. I27 bis 128° und4-butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-hexamethyleneiminoethyl-ketone hydrochloride dihydrate, P. l4o to l4l ° j 4-butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-2- (4-pyridylmethylamino) ethyl ketone, F. I27 to 128 ° and
4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-2-(5-pyridylmethylamino)äthylketon-dihydroxhlorid, P. 189 bis I.9I0.4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-2- (5-pyridylmethylamino) ethyl ketone dihydroxy chloride, pp. 189 to I.9I 0.
In analoger Weise wie bei den Beispielen 1 und 2 wurde 4-fithy 1-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-vinylketon, F. 148 bis 149°, hergestellt, das durch Behandlung mit geeigneten Basen folgende Verbindungen lieferte:In a manner analogous to Examples 1 and 2, 4-fithy 1-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-vinyl ketone, M.p. 148 to 149 °, prepared by treating with suitable bases as follows Connections provided:
2-(Benzylamino) äthyl-4-äthyl-2 ,S-diinethylpyrrol-^-yl-keton, F. 112°;2- (Benzylamino) ethyl-4-ethyl-2, S-diinethylpyrrole - ^ - yl-ketone, M.p. 112 °;
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2- (Äthylamino)äthyl-4-äthyl-2, S-2- (ethylamino) ethyl-4-ethyl-2, S-
F. 8ο bis 84°; ."'..·F. 8ο to 84 °; . "'.. ·
4-Äthyl-2,S-dimethylpyrrol-^-yl·^ (methylaraino) äthyl-keton, F, 83 bis 84° und4-ethyl-2, S-dimethylpyrrol - ^ - yl ^ (methylaraino) ethyl ketone, F, 83 to 84 ° and
2-Aminoäthyl-4-äthyl-2,5-dimethylpyrrol-:5-yl-keton.2-aminoethyl-4-ethyl-2,5-dimethylpyrrol-: 5-yl-ketone.
In'ähnlicher Weise stellte man 2,5-Dlmethyl-4-propylpyrrol-;5-yl-vinylketon, F. "I06 bis 107,5°, her und setzte es mit ausgewählten Basen zu folgenden Verbindungen um:In a similar way, 2,5-Dlmethyl-4-propylpyrrol-; 5-yl-vinyl ketone, F. "I06 to 107.5 °, and continued it with selected Bases to the following compounds around:
2,5-Dimethyl-4-propylpyrrol~3-ylHiiorpholinoäthyl-keton, F. 107 bis■ 108,5°j2,5-dimethyl-4-propylpyrrol ~ 3-ylHiiorpholinoäthyl-ketone, F. 107 to 108.5 ° j
2-(4-Methylpiperazinyl)äthyl-2,5-dimethyl-4-propylpyrrol-3-ylketon, F. 97 bis 99,5° und2- (4-methylpiperazinyl) ethyl-2,5-dimethyl-4-propylpyrrol-3-yl ketone, F. 97 to 99.5 ° and
2-(l,2,3,4-Tetrahydro-2-isoGhinolinyl)äthyl-2,5-dimethyl-4-propylpyrrol-3-yl-keton, F. II5 bis 116°.2- (l, 2,3,4-tetrahydro-2-isoGhinolinyl) ethyl-2,5-dimethyl-4-propylpyrrol-3-yl-ketone, F. II5 to 116 °.
Man erhitzte 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-5-methylen-4-oxoindol, 10 ml Morpholin und 50 ml wasserfreies Äthanol 8 Stunden lang unter Rückflussbedingungen, dampfte die Lösung im Vakuum zur Trockne ein, nahm den Rückstand in. In-Salzsäure auf, filtrierte, machte'die Lösung wie in Beispiel 1 mit wässrigem Ammoniak alkalisch, filtrierte den entstehenden Niederschlag ab, wusch ihn mit Wasser und kristallisierte das Produkt aus Toluol um, F. I65. bis 168°.4,5,6,7-tetrahydro-2,3-dimethyl-5-methylene-4-oxoindole was heated, 10 ml of morpholine and 50 ml of anhydrous ethanol for 8 hours under reflux conditions, the solution evaporated in a vacuum to dryness, the residue was taken in. In hydrochloric acid on, filtered, made the solution as in Example 1 with aqueous Ammonia was alkaline, the resulting precipitate was filtered off, washed with water and the product crystallized from toluene to, F. I65. up to 168 °.
Das hierbei als Ausgangsmaterial benutzte 4,5,6,7-Tetrahydro-2,5-dimethyl-5-methylen-4-oxoindol wurde auf zwei Wegen hergestellt: The 4,5,6,7-tetrahydro-2,5-dimethyl-5-methylene-4-oxoindole used here as starting material was made in two ways:
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1. Weg: Man kochte I63 g (1 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxoindol, 8l,5 g (1,0 Mol) Dimethylaminhydrochlorid und 45 g (1,5 Mol) Paraformaldehyd in 2500 ml Äthanol insgesamt 48 Stunden lang unter Rückflussbedingungen, wobei nach 8 und nach 24 Stunden jeweils weitere 10 g Paraformal-•dehyd hinzugegeben wurden, dampfte anschliessend 1200 ml Äthanol ab und kühlte das Restgemisch ab, wobei 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-5~(dimethylamine)methyl-4-oxoindolhydrochlorid auskristallisierte, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 230° schmolz. 1st way: I63 g (1 mol) of 4,5,6,7-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxoindole, 81.5 g (1.0 mol) of dimethylamine hydrochloride and 45 g (1.5 Mol) paraformaldehyde in 2500 ml of ethanol for a total of 48 hours under reflux conditions, after 8 and after 24 hours a further 10 g of paraformaldehyde were added, then 1200 ml of ethanol evaporated and the remaining mixture cooled, 4,5,6 , 7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-5 ~ (dimethylamine) methyl-4-oxoindole hydrochloride crystallized out, which after recrystallization from ethanol melted at 230 °.
fe Aus dem Salz wurde wie bei den früheren Beispielen mit wässrigem Ammoniak die Base freigesetzt, von der 51 g in 350 ml Isopropanol aufgelöst wurden. In die Lösung wurde Methylbromid in Gasform eingeleitet, wobei Erwärmung auf etwa 45° eintrat und nach einigen Minuten das Methobromid auszukristallisieren begann. Die Methylbromidzugabe wurde 40 Minuten lang fortgesetzt, bis der Niederschlag nicht mehr zunahm. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden die Kristalle abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen, getrocknet (Ausbeute 70 g) und aus einer Mischung aus wasserfreiem Methanol und Äthanol umkristallisiert, worauf sie bei 222° schmolzen.fe From the salt, as in the earlier examples with aqueous Ammonia released the base, of which 51 g in 350 ml Isopropanol have been dissolved. Methyl bromide in gaseous form was introduced into the solution, with heating to about 45 ° entered and after a few minutes the methobromide crystallized out started. The methyl bromide addition was 40 minutes continued until the precipitation stopped increasing. After standing for several hours at room temperature, the crystals were filtered off, washed with isopropanol and dried (yield 70 g) and recrystallized from a mixture of anhydrous methanol and ethanol, whereupon they melted at 222 °.
10 g dieses Methobromids wurden in einer Mischung ais 50 ml * Ätftanol und 50 ml Wasser aufgelöst und mit 20 ml n-Natronlauge versetzt, worauf sich die Methylenverbindung als- gelbe Pestsubstanz abschied, die nach Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren bei I97 bis I98 schmolz,10 g of this methobromide were in a mixture of 50 ml * Dissolve ethanol and 50 ml of water and add 20 ml of n-sodium hydroxide solution added, whereupon the methylene compound was deposited as a yellow pest substance, which after filtering off, washing with Water and recrystallization melted at I97 to I98,
2. Weg: Man kochte 16,3 g (0,10 Mol) 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxoindol, 10,7 g (0,10 Mol) Piperidinhydrochlorld und 4,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd in 250 ml Äthanol unter Rückflussbedingungen, gab nach 8 Stunden weitere 1 g Para- 2nd way: 16.3 g (0.10 mol) of 4,5,6,7-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxoindole, 10.7 g (0.10 mol) of piperidine hydrochloride and 4, 5 g (0.15 mol) of paraformaldehyde in 250 ml of ethanol under reflux conditions, gave a further 1 g of para
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formaldehyd zu, setzte die Rückflusskochung bis zu insgesamt 48 Stunden fort, dampfte dann die Lösung im Vakuum auf einem Dampfbad ein, nahm den Rückstand in I50 ml Wasser auf, dem •10 ml 2n-Salzsäure zugesetzt waren, befreite die entstehende Lösung vom unlöslichen, aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial bestehenden Rückstand durch Filtration, machte das Filtrat .wie in früheren Beispielen mit Ammoniakwasser alkalisch, filtrierte die ausfallende weisse-Festsubstanz ab, wusch sie mit Wasser, trocknete sie bei 8o° und kristallisierte sie mehrmals aus Benzol und anschliessend aus Benzol-Heptan um. Man erhielt so 4,5*6,7-Tetrahydro-2 ,^-dimethyl^-oxo^-piperidinomethyl-indol, F. 179°, das in Aceton mit überschüssigem Methyljodid in das Methojodidsalz umgewandelt wurde, das beim Stehen über Nacht auskristallisierte, F. 219 bis 220°. Dieses Salz wurde wie beim 1. Weg durch Behandeln mit Alkali in die Methylenverbindung, F. 197 bis I980, umgewandelt. Durch Rückflusskochung von 4,5,6>7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-5~methylen-4-oxoindol und Propargylamin in Äthanol erhielt man 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-d !methyl—4-oxo-5-^T2-propinylamino)methyl_<7in^ol als' Hydrochlorid, F. 220°. ..formaldehyde, continued the reflux for up to a total of 48 hours, then evaporated the solution in vacuo on a steam bath, took up the residue in 150 ml of water, to which 10 ml of 2N hydrochloric acid were added, freed the resulting solution from insoluble, residue consisting of unreacted starting material by filtration, made the filtrate alkaline with ammonia water, as in earlier examples, filtered off the precipitated white solid substance, washed it with water, dried it at 80 ° and crystallized it several times from benzene and then from benzene. Heptane around. This gave 4,5 * 6,7-tetrahydro-2, ^ - dimethyl ^ -oxo ^ -piperidinomethyl-indole, mp 179 °, which was converted into the methoiodide salt in acetone with excess methyl iodide, which crystallized on standing overnight , F. 219 to 220 °. As in the first way, this salt was converted into the methylene compound, mp 197-198 0 , by treatment with alkali. By refluxing 4,5,6,7-tetrahydro-2,3-dimethyl-5-methylene-4-oxoindole and propargylamine in ethanol, 4,5,6,7-tetrahydro-2,3-d! Methyl- 4-oxo-5- ^ T2-propynylamino) methyl_ < 7i n ^ o l as' hydrochloride, m.p. 220 °. ..
In ähnlicher Weise· erhielt man durch Behandeln mit den entsprechenden Basen die folgenden Verbindungen:Similarly · was obtained by treating with the appropriate Bases the following compounds:
4,5J6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-5-(2-methyl-l-aziridinyl)methyl-4-oxoindol, F. IJO bis 121°;4.5 J 6,7-tetrahydro-2,3-dimethyl-5- (2-methyl-1-aziridinyl) methyl-4-oxoindole, m.p. to 121 °;
4,5*β,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-5-thiomorpholinomethy1-indol, F. 200 bis 201,5°)4,5 * β, 7-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-5-thiomorpholinomethy1-indole, F. 200 to 201.5 °)
2,3-dimethyl-4-oxolndol-hydrochlorid, F. 215°; 4,5,6,7-Tetrahydro-2,5-dirnethyl-4-OXo-5-(4-phenyl-l-piperazinyl) methylindol, F. 215 bis 2l6°j2,3-dimethyl-4-oxolndole hydrochloride, mp 215 °; 4,5,6,7-tetrahydro-2,5-methyl-4-OXo-5- (4-phenyl-1-piperazinyl) methylindole, m.p. 215-216 ° j
5- ^"(J-Azabicycloi^.2.2)non-5-yl)methy17-4,5,6,7-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxoindol, F. 215 bis 217°;5- ^ "(J-Azabicycloi ^ .2.2) non-5-yl) methy17-4,5,6,7-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxoindole, M.p. 215 to 217 °;
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2 0 9 8 U / 1 5 9 02 0 9 8 U / 1 5 9 0
^t 5 ί 6,7-Tetrahydro-2 3 3-dimethyl-5- (2, 6-dimethylmorpholino) methyl-4-oxoindol, F. 166 bis 168°. ^ t 5 ί 6,7-tetrahydro-2 3 3-dimethyl-5- (2,6-dimethylmorpholino) methyl-4-oxoindole, m.p. 166 to 168 °.
In ähnlicher Weise erhielt man;Similarly, one obtained;
4,5,6i7-Tetrahydro-2-methyl-5-dimethylaminomethyl-4-oxo-3-phenylindol, F. 182 bis 183°, wandelte es mit Methylbromid in das quartäre Salz, dieses durch Alkalibehandlung in die Methylenverbindung und letztere schliesslich durch Erhitzen mit Morpholin in Äthanol zu 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-5-morpholinomethyl-4-oxo-3-phenylindol um, sowie 4,5,6i7-tetrahydro-2-methyl-5-di methylaminomethyl-4-oxo-3-phenylindole, mp 182-183 °, is converted with methyl bromide in the quaternary salt, this finally by alkali treatment in the methylene compound and the latter by heating with morpholine in ethanol to give 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-morpholinomethyl-4-oxo-3-phenylindole, and
fe 2-Butyl-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-5-((3.imet;hylamino)rnethyl-4-oxoindol, F. 138,5 bis 139,5°, wandelte es mit Methylbroiiiid in das quartäre Salz, dieses durch Alkalibehandlung in die Methylenverbindung und letztere schliesslich durch Erhitzen mit Thiemorpholin in Äthanol zu 2-Butyl-4s5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-5-thiamorpholinomethyl-indol um.Fe 2-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-5- ( ( 3.imet; hylamino) methyl-4-oxoindole, mp 138.5 to 139.5 °, converted it with methyl bromide into the quaternary salt, this by alkali treatment into the methylene compound and the latter finally by heating with thiemorpholine in ethanol to give 2-butyl-4 s 5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-5-thiamorpholinomethyl-indole.
j-Äthyl-4,5,6-7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-piperidinomethyl~ indol-hydrochlorid j-Ethyl-4,5,6-7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-piperidinomethyl- indole hydrochloride
Man kochte 14,1 g (0,08 Mol) 3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, 9,8 g (0,12 Mol) Dimethylaminhydrochlorid W und 3,6 g (0,12 Mol) B.arafprmaldehyd in 200 ml Äthanol 4o Stunden lang unter Rückflussbedingungen, dampfte die Lösung im Vakuum zur Trockne ein, digerierte den Rückstand mit einer Mischung aus I50 ml Wasser und 10 ml 2n-Salzsäure, filtrierte nicht-umgesetztes, unlösliches Ausgahgsmaterial ab und vorsetzte wie oben die saure Lösung unter Umrühren tropfenweise mit Ammoniakwasser. Das dabei auskristalllsierende Amin reinigte man durch Auflösen in ln-Salzsäure, Wiederausfällung mit Ammoniakwasser und dreimaliges Umkristallisieren aus Benzol14.1 g (0.08 mol) of 3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole, 9.8 g (0.12 mol) of dimethylamine hydrochloride W and 3.6 were boiled g (0.12 mol) of B. arafprmaldehyde in 200 ml of ethanol for 40 hours under reflux conditions, the solution evaporated to dryness in vacuo, the residue digested with a mixture of 150 ml of water and 10 ml of 2N hydrochloric acid, filtered unreacted , insoluble starting material and, as above, added the acidic solution drop by drop with ammonia water while stirring. The amine which crystallized out was purified by dissolving it in 1N hydrochloric acid, reprecipitating it with ammonia water and recrystallizing it three times from benzene
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und erhielt so die Base, P. 170 bis 175°.- 17 -
and thus obtained the base, P. 170 to 175 °.
Aus ihr stellte mannit Methylbromid in Aceton das Methobromidsalz, P. 215 bis 21.8°, her und setzte aus diesem schliesslioh durch Behandeln mit 2n-Natronlauge das "3-Äthyl- ^,5*6,7-tetrahydro-2-methyl-5-methylen-4-oxoindol, P. 217 bis 218°, frei. Wenn man diese Methylenverbindung mit Piperidin in Äthanol 8 Stunden lang unter Rückflussbedingungen kochte, bildete sich eine neue Mannichbase, nämlich die entsprechende Piperidinomethylverbindung, P. I65 bis I670, deren Hydrochlorldsalz bei I90 bis I920 schmolz. 'From it, mannitol methyl bromide in acetone produced the methobromide salt, P. 215 to 21.8 °, and from this finally set the "3-ethyl- ^, 5 * 6,7-tetrahydro-2-methyl-5" by treatment with 2N sodium hydroxide solution -methylene-4-oxoindole, P. 217-218 ° freely. When cooked, these methylene compound with piperidine in ethanol for 8 hours under reflux conditions, formed a new Mannich base, namely the corresponding Piperidinomethylverbindung, P. I65 to I67 0 whose Hydrochlorld salt melted at I90 to I92 0. '
Die obige 5-Methylenverbindung gab bei Behandlung mit geeigneten Basen folgende andere Verbindungen, die zum Teil als Salz rein hergestellt wurden:The above 5-methylene compound gave when treated with appropriate Bases the following other compounds, some of which were produced pure as salt:
3-A^thyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-(2-methoxyäthylamino)methyl-2-methyl-4-oxoindol, F. 108 bis 109°;3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-5- (2-methoxyethylamino) methyl-2-methyl-4-oxoindole, 108-109 °;
5-(2-Sthoxyäthylamino)methyl-3-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, F. 101 bis 102°;5- (2-sthoxyethylamino) methyl-3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole, 101-102 °;
3-Sthyl-5-(äthylamino)methyl-4,5,6,7-t6trahydro-2-methyl-4-oxoindol, P. I50 bis 151°; ■' 3-Sthyl-5- (ethylamino) methyl-4,5,6,7-t6trahydro-2-methyl-4-oxoindole, P. 150 to 151 °; ■ '
5-A'thyl-il-,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-(5-morpholino-propyl- K amino)methyl-.^-oxoindol-dihydrobromid, P. 152I-0 (Zers.);5-Ethyl- i l-, 5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5- (5-morpholino-propyl- K amino) methyl -. ^ - oxoindole-dihydrobromide, P. 15 2 I- 0 (Dec.);
3-A'thyl-1l-,5,6,7-tetrahydro-5-(2-hydroxy-l-methyläthylamino) methyl^-methyl-^-oxoindol, P. 172° i3-Ethyl- 1 l-, 5,6,7-tetrahydro-5- (2-hydroxy-1-methylethylamino) methyl-1-methyl-1-oxoindole, P. 172 ° i
5-Äthyl-4,5,6,7-t.et r ahydro-5 - (2 -hydroxy Ethylamino) methy 1-2 methyl-4-oxoindol, F. I6I bis I630j5-ethyl-4,5,6,7-t.et r ahydro-5 - (2-hydroxy ethylamino) methy 1-2 methyl-4-oxoindole, F. 16I to I63 0 j
3-A*thyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-^"(4-pyridylmethylamino)methy|7indol, F. 209 bis 2l4°j3-A * ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5 - ^ "(4-pyridylmethylamino) methyl | 7indole, F. 209 to 214 ° j
- 18 -- 18 -
2 0 9 814/ 1 59 02 0 9 814/1 59 0
methyl7indol, P.- IS5 bis I870;methyl7indole, P.-IS5 to 187 0 ;
3-Rthyl--4,5,6t7-tet.rahydro-2-methyl-5-(2,2-dimethylhydrazlno) methyl-4-oxoindol-hydrobroniid, P. 202 bis 203,5°;3-rthyl - 4.5.6 t 7-tet.rahydro-2-methyl-5- (2,2-dimethylhydrazine) methyl-4-oxoindole hydrobroniid, P. 202 to 203.5 °;
(rf< -methylphenäthylaniino)methyl7indol-hydrochlorid, F. I86 bis I890;(rf <-methylphenäthylaniino) methyl7indol hydrochloride, F. I86 to I89 0;
3-Äthyl-4,5J6,7-tetrahydro-2-raethyl-4-oxo-5-^~(3-piperidylmethylamino)methyl7indol, F. 142 bis 144°;3-Ethyl-4,5 J 6,7-tetrahydro-2-raethyl-4-oxo-5- ^ ~ (3-piperidylmethylamino) methyl7indol, F. 142-144 °;
5-/~(3-Diraetbylamino)propylarairio7methyl--3-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol-hydrobromid, P. I65 bis l66°;5- / ~ (3-diraetbylamino) propylarairio7methyl - 3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole hydrobromide, P. 165 to 166 °;
5-</"(2-(Dimethylamino)äthyl)amino7methyl-3-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-raethyl-4-oxoindol-hydrobrornid, P. l68 bis 169,5°;5- < / "(2- (dimethylamino) ethyl) amino7methyl-3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-raethyl-4-oxoindole hydrobromide, P. 168 to 169.5 °;
3-Kthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-/"(di-2-propinylamino)raethyl7indol, F. 143 bis 145°;3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5 - / "(di-2-propynylamino) raethyl7indole, M.p. 143 to 145 °;
3-Xthyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-(methallylamino)rnethyl-2-methyl-4-oxoindol, P. 113°;3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-5- (methallylamino) methyl-2-methyl-4-oxoindole, P. 113 °;
3-Sthyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-^"(2-tetrahydropyranyl-methyl) amino7rnethyl-.2-methyl-4-oxoindol, P. 135 bis I360;3-Sthyl-4,5,6,7-tetrahydro-5 - ^ "(2-tetrahydropyranyl-methyl) amino7rnethyl-.2-methyl-4-oxoindole, P. 135 to I36 0;
3-Sthyl-5-^"(2,2-hexamethylenimino)amino7methyl-4,5,6f7-tetrahydro-2-raethyl-4-oxoindol-hydrobromid-isopropanolat, F. 89 bis 90°;3-Sthyl-5 - ^ "(2,2-hexamethyleneimino) amino7methyl 4,5,6-f 7-tetrahydro-2-raethyl-4-oxoindole hydrobromide isopropoxide, F. 89 or 90 °;
3-fithyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-</"(lH-tetrazol-5-yjTamino)methyl7indol, F. 234°;3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5- < / "(1H-tetrazol-5-yamino) methyl7indole, mp 234 °;
5-Allylaminomethyl-3-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-met l^l-4-οχο-indol, F. I30 bis 131,5°;5-allylaminomethyl-3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-met l ^ l-4-οχο-indole, M.p. 130 to 131.5 °;
3-Äthyl-4,5, β ,7-t etrahydro-2-raethy 1-4-OXO-5-/" (2-propinylamino) methyO^indol-hydrochlorid, P. 204 bis 204,5°;3-ethyl-4,5, β, 7-tetrahydro-2-raethy 1-4-OXO-5- / "(2-propynylamino) methyl O ^ indole hydrochloride, P. 204 to 204.5 °;
- 19 2098U/1590 - 19 2098U / 1590
4-oxoindol, F. 155 bis 156°;4-oxoindole, mp 155-156 °;
5-j/~(2,2-DIäthoxyäthyl)amino7methyl-3-äthyl-4,5,6i7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, P. 95 bis 96°; 5- j / ~ (2,2-diethoxyethyl) amino7methyl-3-ethyl-4,5,6 i 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole, P. 95 to 96 ° ;
3-fitIiyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-metiiyl-5-(morpholinoamino)metl3yl-4-oxoindol, F. 157 bis °3-fitIiyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5- (morpholinoamino) methyl-4-oxoindole, F. 157 to °
5-(Dlbutylaraino)methyl-3-äthyl-4i5i6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, F. 98 bis 100°j5- (Dlbutylaraino) methyl-3-ethyl-4 i 5 i 6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole, m.p. 98 to 100 ° j
3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-raethyl-5--(4-met]iylpiperidino)methyl-4-oxoindol> F. 167 bis I690; >3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-raethyl-5 - (4-met] iylpiperidino) methyl-4-oxoindole> F. 167 to I69 0; >
3-Sthyl-4J5,6,7-tetrahydro-2-raethyl-4-oxo-5-/"(Jl-Propylpiperid«- ino)methyl7indol, F. I6I bis 162,5°ϊ3-Sthyl J-4 5,6,7-tetrahydro-2-raethyl-4-oxo-5 - / "(Jl -P r opylpiperid" - ino) methyl7indol, F. I6I to 162.5 ° ϊ
5-(4-Benzylpiperidino)raethyl-3-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-fflethyl-4-oxoindol'phydroGhlorid, F. 1δ2°ί5- (4-Benzylpiperidino) raethyl-3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-fflethyl-4-oxoindole'phydrochloride, F. 1δ2 ° ί
5-(4»Carbamoylpiperidino)methyl-3-äthyl-4,5,6J,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, F. 210 bis 212°;5- (4 "Carbamoylpiperidino) methyl-3-ethyl-4,5,6 J, 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole, F. 210 to 212 °;
5-^"1'Benzyl(2-propinyl)amino7raethyl-3-äthyl-435,6,7-tetra]iydro-2-methyl-4-oxoindol-hydiOchlorid, F. 197 bis 1980J5- ^ '1' is benzyl (2-propynyl) amino7raethyl-3-ethyl-4 3 5,6,7-tetrahydro] iydro-2-methyl-4-oxoindole-hydiOchlorid, F. 197-198 0 J
3-Äthy1-4,5*6,7-tetrahydro-5-(p-methoxybenzylaraino)methyl-2-raethyl-4-oxoindol-hydrochlorid, F. 123 bis 125°;3-Ethy1-4,5 * 6,7-tetrahydro-5- (p-methoxybenzylaraino) methyl-2-raethyl-4-oxoindole hydrochloride, 123 to 125 °;
3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-</~ (2,2-diphenyläthylamino)methyl7indol, F. I36 bis 138°;3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5- < / ~ (2,2-diphenylethylamino) methyl7indole, mp 136-138 °;
5-(9-Acridinylaraino)methyl-3-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2^methyl-4-oxoindol, F. 223 bis 226°;5- (9-Acridinylaraino) methyl-3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2 ^ methyl-4-oxoindole, M.p. 223 to 226 °;
3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-^~methyl(2-pröpinylamino7methyl-4-oxoindoli F, 130 bis 130,5°;3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5- ^ ~ methyl (2-propynylamino7methyl-4-oxoindole i F, 130 to 130.5 °;
- 20 -- 20 -
2QÖ8U/1BÖ02QÖ8U / 1BÖ0
3-Äthyl-4)5>6,7-tetrahydro-5-(hexamethylenimino)methyl-2-methyl-4-oxoindol, F. 168 bis 169,5°; ■3-ethyl-4 ) 5> 6,7-tetrahydro-5- (hexamethyleneimino) methyl-2-methyl-4-oxoindole, mp 168 to 169.5 °; ■
5-Kthyl-4,5,6J7-tetrahydro-2-methyl-5-(methylphenäthylamino) methyl-4-oxoiridol-hydrochlorid, F. I87 bis I890;5-Kthyl 4,5,6-7 J-tetrahydro-2-methyl-5- (methylphenäthylamino) methyl-4-oxoiridol hydrochloride, F. I87 to I89 0;
3-Äthyl-5-(furfurylmethylamino)methyl-4,536,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, F. 103 bis 104°;3-ethyl-5- (furfurylmethylamino) methyl-4,5 3 6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole, mp 103-104 °;
3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-i</"4-(3-phenylpropyl)piperidino7raethyl}indol-hydrochlorid, F. 174 bis I760;3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-i </ "4- (3-phenylpropyl) piperidino7raethyl} indole hydrochloride, mp 174 to I76 0;
3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-morpholinomethyl-4-oxoindol-hydrochlorid, F. 192,5 bis 193°;3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-morpholinomethyl-4-oxoindole hydrochloride, 192.5 to 193 °;
5-(Benzylmethylamino)methyl-3-äthyl-4,5,6,7-t etrahydro-2-methyl-4-oxoindol, F. I30 bis 132°j5- (Benzylmethylamino) methyl-3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole, F. I30 to 132 ° j
5-Butylaminomethyl-3-äthyl-4,5J,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, F. 131°i 5-butylaminomethyl-3-ethyl-4,5 J, 6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole, F. 131 ° i
5-(4-Äthoxycarbonyl-4-phenylpiperidino)methyl-3-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, F. 188 bis 189,5°;5- (4-ethoxycarbonyl-4-phenylpiperidino) methyl-3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole, 188-189.5 °;
5-(l-Adamantanaminomethyl)-3-ätnyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-dxoindol, F. I7I0; J5- (l-Adamantanaminomethyl) -3-ätnyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-dxoindol, F. I7I 0; J
5-(3-Azabicyclo^"'3,2,27non-3-yl)methyl-3-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol, F. 221 bis 223°i5- (3-Azabicyclo ^ "'3,2,27non-3-yl) methyl-3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole, F. 221 to 223 ° i
3-Ä"thyl-5- (2-äthyl-l-azir idinyl) met hyl-4,5,6,7-t etrahydro-2-methyl-4-oxoindolcitrat, F. 145 bis 150° (Zers.);3-Ä "ethyl-5- (2-ethyl-1-aziridinyl) methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole citrate, M.p. 145 to 150 ° (dec.);
3-fithyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-pyrrolidinylmethylindol, F. I70 bis I720;3-fithyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-pyrrolidinylmethylindol, F. I70 to I72 0;
3-fitnyl-4^5»6*7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-thiomorpholinomethylindol, F. 175 bis I760;3-fitnyl-4 ^ 5 "6 * 7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-5-thiomorpholinomethylindol, F. 175 to I76 0;
- 21 -- 21 -
2098U/15902098U / 1590
3-Äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-.oxo-5-(1^-phenyl-lpiperazinyl)methylindol-hydroch.lorid, F. 190 bis 192°j3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-.oxo-5- ( 1 ^ -phenyl-lpiperazinyl) methylindole hydrochloride, mp 190-192 ° j
5-(2l-Benzyl-l-piperazinyl)methyl-3-äthyl-4,5,6,7p-tetraliydro-2-methyl-4-oxoindol, F. 186 bis 188°; 5- ( 2 l-Benzyl-l-piperazinyl) methyl-3-ethyl-4,5,6,7p-tetralihydro-2-methyl-4-oxoindole, mp 186-188 ° ;
3-Äthyl-4,5,β,7-tetrahydro-2-methyl-5-(4-methyl-l-plperazinyl) methyl-4-oxoindol, F. 148 bis 149°;3-ethyl-4,5, β, 7-tetrahydro-2-methyl-5- (4-methyl-l-plperazinyl) methyl-4-oxoindole, m.p. 148 to 149 °;
hydro-2-rnethyl-4-oxoindol, E. .221 bis 223°;hydro-2-methyl-4-oxoindole, E..221 to 223 °;
3-Kthyl-4,5,6,7-tetr>ahydro-2-methyl-5-(2,6-dimethylmorpholino) methyl-4-oxoindol, F. I6o°j 3-Kthyl-4,5,6,7-tetr> ahydro-2-methyl-5- (2,6-dimethylmorpholino) methyl-4-oxoindole, F. I6O ° j
i<-j5y^j7"'retrahydro-2-methyl-4-oxo-5-(4-phenylpiperazinyl)methyl' ^-propylindol ■ i <-j5y ^ j7 "'retrahydro-2-methyl-4-oxo-5- (4-phenylpiperazinyl) methyl l' ^ -propylindole
Nach der Arbeitsweise gemass Beispiel 3 wurde durch Umsetzen von 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyi-4-oxo-3-propylindol mit Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd und ansehliessende basische Behandlung 5-(Dimethylamino)methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxor3-propylindol hergestellt und mit Methylbromid in sein Methobromidsalz, F. 221 bis 222°, umgewandelt. Dieses Salz lieferte bei Behandlung mit 2n-Natronlauge die entsprechende Methylenverbindung, F. I79 bis I8l°, und diese schliesslich durch Umsetzung mit H-Phenylhydrazin das oben aufgeführte Endprodukt, F. 169 bis 171°.The procedure according to Example 3 was followed by reaction of 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-propylindole with dimethylamine hydrochloride and paraformaldehyde and subsequent basic treatment 5- (dimethylamino) methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxor3-propylindole and converted with methyl bromide into its methobromide salt, mp 221 to 222 °. This Salt provided the appropriate solution when treated with 2N sodium hydroxide solution Methylene compound, m.p. 179 to 1810, and this finally the above by reaction with H-phenylhydrazine End product, mp 169-171 °.
Mit Propargylamin umgesetzt, gibt die gleiche Methylenverbindung 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-propyl-5-</"(2-propinylamino) rnethyl/indol-hydrochlor id, F. I75 bis 179°·Reacted with propargylamine, the same methylene compound gives 4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-propyl-5- < / "(2-propynylamino) methyl / indole hydrochloride, F. 175 up to 179 °
- 22 -- 22 -
2098U/15902098U / 1590
4,5J6,7-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-oxo-5-/~(4-phenylpiperazinyl) methyi^isoindol4,5 J 6,7-tetrahydro-1,3-dimethyl-4-oxo-5- / ~ (4-phenylpiperazinyl) methyl-isoindole
Man kochte 6,0 g 4,5,6,7-Tetrahydro-l,3-dimethyl-5-methylen-4-oxo-isoindol, 6,0 g N-Phenylpiperazin und 50 ml Äthanol 20 Stunden lang, unter Rückflussbedingungen, dampfte das Äthanol ab und verdünnte mit Äther, worauf das Produkt auskristallisierte, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 184 bis 185,5° schmolz.6.0 g of 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-dimethyl-5-methylene-4-oxo-isoindole were boiled, 6.0 g of N-phenylpiperazine and 50 ml of ethanol 20 The ethanol evaporated for hours under reflux conditions from and diluted with ether, whereupon the product crystallized out, which after recrystallization from methanol at 184 to 185.5 ° melted.
Die als Ausgangsmaterial dienende Methylenverbindung stellte man folgendermassen her: Man behandelte 2,5-Dimethylpyrröl mit Bernsteinsäureanhydrid und Bortrifluoridätherat in Benzol, reduzierte die entstehende 2,5-Dimethyl-y-oxopyrryl-3-buttersäure, F. 154 bis I560, bei I900 mit Hydrazin und alkoholischer Kalilauge zur 2,5-Dimethyl-3-pyrrol-3-Duttersäure, cyclisierte diese reduzierte Säure ohne Zwischenreinigung direkt mit PoIyphosphorsäure zum 4,5,6,7-Tetrahydro-l,3-dimethyl-4-oxoisoindol, F. 150,5 bis 151,5°, kochte diese Verbindung mit Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd in Äthanol unter Rückflussbedingungen, löste das entstehende 4,5,6,7-Tetrahydrol,3-dimethyl-5-(dimethylamine)methyl-4-oxoisoindol-hydrochlorid, F. 188 bis 189,5°, in Wasser auf und setzte aus ihm durch Behandeln mit wässriger Natronlauge die Base, F. I69 bis I7O0, frei. Sie wurde in Aceton gelöst und mit Methylbromid in das Methobromidsalz, F. 236 bis 2j58°, umgewandelt, das nach Zugabe von wässriger Natronlauge zu seiner wässrigen Lösung- die gelbe Methylenverbindung lieferte, welche nach Umkristallisieren aus Alkohol bei I50 bis I5I0 schmolz. Serving as the starting material methyl compound set forth obtained as follows: was treated with 2,5-Dimethylpyrröl succinic anhydride and boron trifluoride etherate in benzene, reduced the resulting 2,5-dimethyl-y-oxopyrryl-3-butyric acid, mp 154 to I56 0, wherein I90 0 with hydrazine and alcoholic potassium hydroxide solution to give 2,5-dimethyl-3-pyrrole-3-butyric acid, this reduced acid cyclized directly with polyphosphoric acid to 4,5,6,7-tetrahydro-1,3-dimethyl-4-oxoisoindole without intermediate purification , M.p. 150.5 to 151.5 °, this compound boiled with dimethylamine hydrochloride and paraformaldehyde in ethanol under reflux conditions, dissolved the resulting 4,5,6,7-tetrahydrol, 3-dimethyl-5- (dimethylamine) methyl-4- oxoisoindole hydrochloride, mp 188 to 189.5 °, in water and put on from it by treatment with aqueous sodium hydroxide solution, the base, F. I69 to I7O 0 freely. It was dissolved in acetone and to 2j58 ° converted with methyl bromide in the Methobromidsalz, F. 236, which gave, after addition of aqueous sodium hydroxide solution to its aqueous solution- a yellow methylene compound which melted after recrystallization from alcohol at I50 to I5I 0th
In ähnlicher Weise setzt sich 4,5,6,7-Tetrahydro-l,3-dimethyl-5-methylen-4-oxoisoindol mit Morpholin zum 4,5,6,7-Tetrahydrol,3-dimethyl-5-morpholinomethylr4-oxoisoindol, F. 148 bis l49°4,5,6,7-tetrahydro-1,3-dimethyl-5-methylene-4-oxoisoindole settles in a similar manner with morpholine to 4,5,6,7-tetrahydrol, 3-dimethyl-5-morpholinomethylr4-oxoisoindole, F. 148 to 149 °
- 23 2098U/1590 - 23 2098U / 1590
- 23- 1^70634- 23- 1 ^ 70634
(als Hydrochlorid F. 172 bis ΐγ4°) und mit Cyclohexylarnin zu 5-Cyclohexylaminomethyl-4 * 5,6,7-t etrahydro-1,3-dimethyl-4-oxoisoindol, P. 127 bis 128°, um.(as hydrochloride F. 172 to ΐγ4 °) and with cyclohexylamine 5-Cyclohexylaminomethyl-4 * 5,6,7-t-ethrahydro-1,3-dimethyl-4-oxoisoindole, P. 127 to 128 ° to.
Beispiel 7 " - Example 7 "-
oxoisoindol-hydrochloridoxoisoindole hydrochloride
Man kochte ein Gemisch aus 5*5 g 4,5*6,7-Tetrahydro-l,2,3-trimethyl-5-methylen-4-oxoisoindol und 25 ml Morpholin 24 Stunden lang unter Rückflussbedingungen, dampfte das überschüssige Morpholin ab und verdünnte den Rückstand mit Wasser, der sich dabei verfestigte und nach Umkristallisieren aus Cyclohexan-Benzol bei 97 bis 98,5°schmolz. Das Produkt wurde in sein Hydrochloridsalz, F. 213 bis 214°, umgewandelt.A mixture of 5 * 5 g of 4,5 * 6,7-tetrahydro-1,2,3-trimethyl-5-methylene-4-oxoisoindole was boiled and 25 ml of morpholine for 24 hours under reflux conditions, the excess evaporated Morpholine and diluted the residue with water, which solidified and, after recrystallization from cyclohexane-benzene, melted at 97 to 98.5 °. The product was converted to its hydrochloride salt, mp 213-214 °.
Die als Ausgangsmaterial dienende Methylenverbindung stellte man folgendermassen hers Man behandelte 1,2,5-Träimethylpyrrol mit Bernsteinsäureanhydrid und Bortrifluoridätherat in Benzol, reduzierte die entstehende 4-(l,2,5-Trimethylr-3-pyrryl)-4-oxobuttersäure, F. 162,5 bis 163,5°, bei 1900 mit Hydrazinhydrat und Kaliumhydroxyd zur 4-(l,2,5-Trimethyl-3-pyrryl)buttersäure, cyclisierte diese reduzierte Säure ohne Zwischenreinigung direkt mit Polyphosphorsäure zum 4,5,6,7-Tetrahydro-l,2,3-trimethyl-4-oxoisoindol, F. 82 bis 83°, kochte diese Verbindung mit Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd in Äthanol unter Rückflussbedingungen, löste das entstehende 1^ * 5»6,7-Tetrahydro-l ,2,3-trimethyl-5-dimethy laminomethy 1-4-oxoisoindol-hydrochlorid, F. 195 bis I960, in Wasser auf und setzte aus ihm durch Behandeln mit wässriger Natronlauge die ölige Base frei. Sie wurde in Aceton gelöst und mit Methylbromid in das Methobromidsalz, F. I97 bis 200°, umgewandelt, das nach Behandlung mit wässriger Natronlauge die gelbe Methylenverbindung, F, 103 his 1θ4°, lieferte.The methylene compound used as the starting material was prepared as follows: 1,2,5-Trimethylpyrrole was treated with succinic anhydride and boron trifluoride etherate in benzene, the resulting 4- (1,2,5-trimethylr-3-pyrryl) -4-oxobutyric acid, F. 162.5 to 163.5 °, at 190 0 with hydrazine hydrate and potassium hydroxide to form 4- (1,2,5-trimethyl-3-pyrryl) butyric acid, this reduced acid cyclized directly with polyphosphoric acid to 4,5,6 without intermediate purification, 7-Tetrahydro-1,2,3-trimethyl-4-oxoisoindole, m.p. 82 to 83 °, boiling this compound with dimethylamine hydrochloride and paraformaldehyde in ethanol under reflux conditions, dissolved the resulting 1 ^ * 5 »6,7-tetrahydro-1 , 2,3-trimethyl-5-dimethyl laminomethyl 1-4-oxoisoindole hydrochloride, mp 195 to 196 0 , in water and released the oily base from it by treatment with aqueous sodium hydroxide solution. It was dissolved in acetone and converted with methyl bromide into the methobromide salt, melting point 197 to 200 °, which after treatment with aqueous sodium hydroxide solution gave the yellow methylene compound, melting point 103 to 1θ4 °.
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209 814/1 S90209 814/1 S90
4,5<6,7»Tetrahydro-2,?,6~trimethyl"5»morpholinomethyl-4-oxoindol-hydrochlorid4.5 < 6.7 »tetrahydro-2,?, 6 ~ trimethyl« 5 »morpholinomethyl-4-oxoindole hydrochloride
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel .4 wurde 4,5,6,7-Tetrahydro-2,3i6-trimethyl-5-methylen-4-oxoindol, P. 205° nach Umkristallisieren aus Isopropanol, in der Weise hergestellt, dass man von 4,5,6,7-Tetrahydro-2,j5,6-trimethyl-4-oxoindol, F. 205,5° ausging, diese Verbindung in 5-(Dimethylamine)methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,3,6-trimethyl-4-oxoindol, F. 152 bis 155° umwandelte und daraus die Methylenverbindung' über das entspre-P chende Methobromid, P. 237 bis 239°, herstellte. Durch Umsetzen dieser Methylenverbindung mit Morpholin, Piperidin bzw. Cyclopropylamin erhielt manFollowing the procedure according to Example .4 4,5,6,7-tetrahydro-2,3 i 6-trimethyl-5-methylene-4-oxoindole, P. 205 ° after recrystallization from isopropanol, was prepared in such a way that starting from 4,5,6,7-tetrahydro-2, j5,6-trimethyl-4-oxoindole, mp 205.5 °, this compound in 5- (dimethylamine) methyl-4,5,6,7-tetrahydro -2,3,6-trimethyl-4-oxoindole, m.p. 152 to 155 ° and therefrom the methylene compound 'via the corresponding methobromide, P. 237 to 239 °, produced. Reacting this methylene compound with morpholine, piperidine or cyclopropylamine gave
4,5,6,7-Tetrahydro-2,3,6-trimethyl-5-morpholinomethyl-4-oxoindol-hydrochlorid -1/2C2Hf-OH, F. l8l bis 182° nach Umkristallisieren aus Äthanol-Aceton,4,5,6,7-tetrahydro-2,3,6-trimethyl-5-morpholinomethyl-4-oxoindole hydrochloride -1 / 2C 2 Hf-OH, m.p. 18l to 182 ° after recrystallization from ethanol-acetone,
1^»5 * β ,7-Tetrahydro-2 , 3,6-trimethy l-4-oxo-5-piper idinomethy 1-indol, F. 165 bis 166° nach Umkristallisieren aus Toluol, 1 ^ » 5 * β, 7-tetrahydro-2, 3,6-trimethy l-4-oxo-5-piperidinomethy 1-indole, mp 165 to 166 ° after recrystallization from toluene,
5-(Cyclopropylamino)methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,3,6-trimethyl-4-oxoindol-hydrochlorid .1/2 GgH5OH, F. I980 (Zers.) nach Umkristallisieren aus Ä'thanol-Aceton.5- (Cyclopropylamino) methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,3,6-trimethyl-4-oxoindole hydrochloride. 1/2 GgH 5 OH, F. 198 0 (decomp.) After recrystallization from Ä 'ethanol-acetone.
2,4,5-Trimethylpyrrol-3-yl-2-(phenylplperazlnyl)äthyl-keton2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-2- (phenylplperazinyl) ethyl ketone
Man kochte 17,5 g (0,05 Mol) 2-(Dimethylamino)äthyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-keton-methojodid, F. 206 bis 207°, und 8,1 g (0,05 Mol) N-Phenylpiperazin in 400 ml wasserfreiem Äthanol unter RUckflussbedingungen, wobei sich das Methojodid auflöste und Trimethylamin in Qasform entwich. Nach 1 Stunde goss man die Lösung auf ein Gemisch aus 300 g Eis und 50 ml17.5 g (0.05 mol) of 2- (dimethylamino) ethyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-ketone methoiodide were boiled, M.p. 206-207 °, and 8.1 g (0.05 mol) of N-phenylpiperazine in 400 ml of anhydrous Ethanol under reflux conditions, with the methoiodide dissolved and trimethylamine escaped in Qasform. After 1 hour the solution was poured onto a mixture of 300 g of ice and 50 ml
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2098U/1590.2098U / 1590.
Ammoniakwasser, wobei sich das Produkt unter Verfestigung abschied. Nach Umkristallisieren aus Toluol schmolz es bei 132 bis 133° und erwies sich als mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.Ammonia water, the product separating out with solidification. After recrystallizing from toluene, it melted at 132 to 133 ° and was found to be compatible with the product of Example 1 identical.
4,5,6,7-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-5-/~(4-phenylpiperazinyl) methyl/indol - ~"~ - "4,5,6,7-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-oxo-5- / ~ (4-phenylpiperazinyl) methyl / indole - ~ "~ -"
Man erhitzte ein Gemisch aus 6,9 g nach Beispiel 3 erhaltenemA mixture of 6.9 g obtained according to Example 3 was heated
rnethojodid, 2,85 g N-Phenylpiperazin und 300 ml Äthanol solange unter Rückfluss bedingungen, bis eine klare Lösung entstanden war. Diese lieferte nach Einengen auf 4o ml und Aufbewahren im Kühlschrank das Produkt in Kristallform, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 215 bis 216° schmolz. rnethojodid, 2.85 g of N-phenylpiperazine and 300 ml of ethanol as long under reflux conditions until a clear solution resulted was. After concentration to 40 ml and storage in the refrigerator, this gave the product in crystal form, which, after recrystallization from ethanol, melted at 215 to 216 °.
3-Ä'thyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-(4-hydroxy-4--pheny !piperidino) ■ methyl^-methyl-^-oxoindol 3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-5- (4-hydroxy-4-pheny! Piperidino) -methyl-1-methyl-4- oxoindole
Man kochte 16,45 g (0,05 Mol) 5-(Dimethylamine)methyl-3-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindol-methobromid, 8,9 g (0,05 Mol) 4-Phenyl-4-piperidinol und I50 ml Äthanol 2 Stunden lang auf einem Dampfbad unter Rückflussbedingungen, wobei sich das Methobromid im Laufe von 10 Minuten auflöste und Trimethylamin freigesetzt wurde, dampfte die Lösung auf 50 ml ein und goss sie in überschüssiges Ammoniakwasser, Das dabei ausfallende feste Amin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und Je zweimal aus Dioxan und dann aus Benzol umkristallisiert, F, I85 bis 186°.16.45 g (0.05 mol) of 5- (dimethylamine) methyl-3-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-4-oxoindole methobromide were boiled, 8.9 g (0.05 mol) of 4-phenyl-4-piperidinol and 150 ml of ethanol for 2 hours on a steam bath under reflux conditions, with methobromide dissolving over 10 minutes, and trimethylamine was released, the solution evaporated to 50 ml and poured it into excess ammonia water, the precipitating solid amine was filtered off, washed with water, dried and recrystallized twice from dioxane and then from benzene, F, I85 to 186 °.
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209814/1590209814/1590
Gemäss Beispiel 3 stellte man aus 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahyd.ro-4-oxocarbazol mit Dimethylaminhydrochlorid und Paraforrnaldehyd 1,2,3,4,5,6,7,8-C)ctahydro-3-(dimethylamine) methyl-4-oxocarbazol, F. 172 bis 173,5° her, löste diese Base in Aceton auf und wandelte sie mit Methylbromid in das bald aus der Lösung auskristallisierende Methobromidsalz, P. 217 bis 219° (Zers.), um. Dieses Salz wurde in 30 ^igem wässrigem P Methanol aufgelöst und mit ln-Natronlauge in das blassgelbe l*2j3,4,5,6,7»8-0ctahydro-3-rnethylen-4-oxocarbazol umgewandelt, das sich abschied und nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 219 bis 220° schmolz,According to Example 3, 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahyd.ro-4-oxocarbazole were prepared with dimethylamine hydrochloride and paraformaldehyde 1,2,3,4,5,6,7,8-C) ctahydro-3- (dimethylamine) methyl-4-oxocarbazole, F. 172 to 173.5 ° ago, this base dissolved in acetone and soon converted into it with methyl bromide methobromide salt crystallizing out of the solution, P. 217 bis 219 ° (decomp.), Um. This salt was in 30% aqueous Dissolved methanol and poured it into the pale yellow with ln sodium hydroxide solution l * 2j3,4,5,6,7 »8-octahydro-3-methylene-4-oxocarbazole converted, which said goodbye and after recrystallization from ethanol melted at 219 to 220 °,
2-(Dimethylamino)äthyl-4<5,6J7-tetrahydro-2-methylindol-3-ylketon-isopropanolat-hydroohlorid2- (dimethylamino) ethyl-4 <5.6 J 7-tetrahydro-2-methylindole-3-yl ketone isopropoxide-hydroohlorid
10,5 g 4,5,6,7-Tetrahydro-2-methylindol-3-yl-methylketon (hergestellt nach der Vorschrift von Treibs & Dinelli, Ann.Chem. 517 (1935), 152-59), 7,5 g Dimethylaminhydrochlorid und 3 g . Paraformaldehyd wurden unter Stickstoffdecke 20 Stunden lang " in 150 ml Äthanol rUckflussgekocht. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure aufgenommen, die Lösung wurde filtriert, mit Ammoniak alkalisch gemacht, über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt und ■m von einem halbfesten Amin dekantiert. Letzteres wurde erneut in verdünnter Salzsäure aufgelöst, filtriert und nochmals mit Ammoniak ausgefällt. Die so erhaltene halbfeste Masse zeigte nach dem Trocknen den unscharfen P. 105 bis 109°. Sie wurde in Isopropanol gelöst und darin durch HCl-Zugabe in das Hydrochlorld umgewandelt, das nach dem Umkristallisieren aus 2 s 1-Isopropanol-Kther eine Festsubstanz bildete, die mit 1 Mol Isopropanol kristallisierte, P, 73 bis 75°.10.5 g 4,5,6,7-tetrahydro-2-methylindol-3-yl-methyl ketone (prepared according to the instructions of Treibs & Dinelli, Ann. Chem. 517 (1935), 152-59), 7.5 g of dimethylamine hydrochloride and 3 g. Paraformaldehyde for 20 hours under a nitrogen blanket "reflux boiled in 150 ml of ethanol. The resulting solution was evaporated in vacuo, the residue was taken up in dilute hydrochloric acid, the solution was filtered, made alkaline with ammonia, kept in the refrigerator overnight and ■ m from a semi-solid amine decanted. The latter was redissolved in dilute hydrochloric acid, filtered and precipitated again with ammonia. The semi-solid mass obtained in this way showed the fuzzy P. 105 to 109 ° after drying. It was dissolved in isopropanol and then added to the Hydrochlorld converted, which after recrystallization from 2 s 1-isopropanol ether formed a solid which crystallized with 1 mol of isopropanol, P, 73 to 75 °.
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2098U/159Q2098U / 159Q
5-(Cyclopropylamino)methyl"5»6,7/8-tetrahydro-2>3~dimethyl-' cyclohepta(b)pyrrol«-4(lH)-on-hydrochlorid 5- (Cyclopropylamino) methyl "5» 6,7 / 8-tetrahydro-2 > 3 ~ dimethyl- ' cyclohepta (b) pyrrole «-4 (1H) -one hydrochloride
In ähnlicher Weise wie beim Beispiel. 8 wurde 5,6,7,8-5!etrahydro 2,3-dimethyl-5-raethylencyclohepta (b)pyrrol-4(lH)-on, P. 162 bis 163,5° nach Umkristallisieren aus 50$ wässrigem Alkohol; in der Weise synthetisiert, dass man von 5,6,7,8-Tetrahydro-2,3-dimethylcycloheptä(b)pyrrol-4(lH)-on, F. 177 bis I780 ausging, diese Verbindung in 5-(Dimethylamino)rnethyl-5,6,7»8-tetrahydro-2,3-dimethylcyclohepta(b)pyrrol-4(lH)-on, F. II7 bis II80* nach Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan, umwandelte und daraus die Methylenverbindung über das entsprechende Methobremid (unbestimmter F) herstellte. Durch Umsetzen dieser Methylenverbindung mit Cyclopropylamin bzw. Morpholin erhielt manIn a similar way to the example. 8 was 5,6,7,8-5! Etrahydro 2,3-dimethyl-5-raethylene cyclohepta (b) pyrrol-4 (1H) -one, P. 162 to 163.5 ° after recrystallization from 50 $ aqueous alcohol; synthesized in such a way that one of 5,6,7,8-tetrahydro-2,3-dimethylcycloheptä (b) pyrrole-4 (lH) -one, mp 177 to I78 0 ran out, in this connection 5- (dimethylamino ) rnethyl-5,6,7 »8-tetrahydro-2,3-dimethylcyclohepta (b) pyrrole-4 (lH) -one, F. II7 to II8 0 * after recrystallization from benzene-cyclohexane, and converted from the methylene compound via produced the corresponding methobremide (indefinite F). Reacting this methylene compound with cyclopropylamine or morpholine gave
5-(Cyclopropylamino)methyl-5J6,7,8-tetrahydro-2,3-dimethylcyclohepta(b)pyrrol-4(lH)-on-hydrochlorid, F. I8I bis 182° nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Isopropanol,sowie5- (Cyclopropylamino) methyl-5 J 6,7,8-tetrahydro-2,3-dimethylcyclohepta (b) pyrrole-4 (1H) -one hydrochloride, melting point 18I to 182 ° after recrystallization from anhydrous isopropanol, and
5,6,7,8-Tetrahydro-2,37methy1-5-morpholinomethylcyclohepta(b) pyrrol-4(lH)-on, F. 147 bis 1^7,5°.5,6,7,8-tetrahydro-2,37methy1-5-morpholinomethylcyclohepta (b) pyrrol-4 (1H) -one, m.p. 147 to 1 ^ 7.5 °.
Beispiel I5 * Example I5 *
4 (2H)-on4 (2H) -one
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 4 wurde 5,6-Dihydro-l,3-dimethylcyclopenta(c)pyrrol-4(2H)-on, F. 244 bis 2.k6°+. nach Umkristallisieren aus Toluol,hergestellt und in die Mannichbase 5p-(Dimethylamino)methyl-5*6-dihydro-l,3-dimethylcyclopenta(o) pyrrol-4(2H)-onj|r umgewandelt, in Form ihres I^rdrochloridsal- · zes isoliert« das nach Umkristallisieren aus ÜberschussigFollowing the procedure according to Example 4, 5,6-dihydro-1,3-dimethylcyclopenta (c) pyrrol-4 (2H) -one, melting point 244 to 2.k6 ° +. after recrystallization from toluene, prepared and converted into the Mannich base 5p- (dimethylamino) methyl-5 * 6-dihydro-1,3-dimethylcyclopenta (o) pyrrole-4 (2H) -onj | r, in the form of its I ^ rdrochloridsal- · Zes isolates this from excess after recrystallization
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viel wasserfreiem Äthanol bei 230 bis 231° (Zers.) schmolz. Dieses Salz wurde in das entsprechende Methobromid umgewan-. delt, das in roher Form nach der Arbeitsweise gemass Beispiel 11 mit Piperidin bzw. Morpholin umgesetzt wurde. Man erhieltMuch anhydrous ethanol melted at 230 to 231 ° (decomp.). This salt was converted into the corresponding methobromide. delt, that in raw form according to the working method according to the example 11 was reacted with piperidine or morpholine. One received
.so.so
5,6-Dihydro-3.,3-dimethy 1-5-piper idinomethylcy clopenta (c) pyrrol-4(2H)-onJ F. 151 bis 152° nach Umkristallisieren aus Benzol-Hexan,sowie . .5,6-Dihydro-3., 3-dimethy 1-5-piperidinomethylcy clopenta (c) pyrrol-4 (2H) -one J F. 151 to 152 ° after recrystallization from benzene-hexane, and. .
5,6-Dihydro-l,3-dimethyl-5-morpholinomethylcyclopenta(c) fe pyrrol-4(2H)-on, F. 145 bis 148° nach Umkristallisieren aus Benzol-Hexan.5,6-dihydro-1,3-dimethyl-5-morpholinomethylcyclopenta (c) fe pyrrol-4 (2H) -one, melting point 145 to 148 ° after recrystallization Benzene hexane.
5-(Dimethylamino)methyl-5,6J7,8-tetrahydro-l,3~ditnethylcyclohepta(c)pyrrol-4(2H)-on5- (dimethylamino) methyl-5,6 J 7,8-tetrahydro-l, 3 ~ -one ditnethylcyclohepta (c) pyrrole-4 (2H)
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 4 wurde 5,6,7,8-Tetrahydro-l,3-dimethylcyclohepta(c)pyrrol-4(2H)-oni F. 136 bis 137° nach Umkristallisieren aus Benzol-Hexan, in 5-(Dimethylamino)methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l-,3-dimethylcyclohepta(c) pyrrol-4(2H)-on, F, 128 bis I3I0 nach Umkristallisieren aus Benzol-Hexan, umgewandelt.Following the procedure of Example 4 was 5,6,7,8-tetrahydro-l, 3-dimethylcyclohepta (c) pyrrole-4 (2H) -one i F. 136-137 ° after recrystallization from benzene-hexane, in 5- (Dimethylamino) methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1-, 3-dimethylcyclohepta (c) pyrrol-4 (2H) -one, F, 128 to I3I 0 after recrystallization from benzene-hexane.
209 8 H/. 1590209 8 H /. 1590
Claims (1)
trimethyl-4-oxoisoindol.13. 5- (D
trimethyl-4-oxoisoindole.
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