DE1643784B - Biologically active isothiocyanates and processes for their preparation - Google Patents
Biologically active isothiocyanates and processes for their preparationInfo
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Description
aufweisen, worin R n-Octyl, n-Decyl, n-Nonyl oder Lauryl bedeutet.in which R is n-octyl, n-decyl, n-nonyl or lauryl.
2. Verfahren zur Herstellung von Isothiocyanaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel 2. Process for the preparation of isothiocyanates according to Claim 1, characterized in that that one on compounds of the general formula
NH,NH,
1010
1515th
wobei R die angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 15 bis 300C Thiophosgen in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, das ein höheres spezifisches Gewicht als Wasser hat, und in Gegenwart von Basen einwirken läßt.where R has the meaning given, at a temperature of 15 to 30 0 C thiophosgene in the presence of a water-immiscible solvent, which has a higher specific weight than water, and allows it to act in the presence of bases.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Chloroform oder 1,2-Dichloräthan verwendet.3. The method according to claim 2, characterized in that the solvent used is chloroform or 1,2-dichloroethane is used.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein normales oder saures Alkali- oder Erdalkalicarbonat verwendet. 4. The method according to claim 2 or 3, characterized in that a normal base is used as the base or acidic alkali or alkaline earth carbonate is used.
5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet wird.5. The method according to claim 2 or 3, characterized in that the base is calcium carbonate or sodium bicarbonate is used.
4040
Die Erfindung betrifft neue, biologisch wirksame Isothiocyanate mit besonders hohem antimikrobiellen Wirkungsgrad, insbesondere gegen Einzeller, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen, biologisch wirksamen Isothiocyanate.The invention relates to new, biologically active isothiocyanates with a particularly high level of antimicrobial properties Efficiency, especially against single-cell organisms, as well as a process for the production of this new, biological effective isothiocyanates.
Bisher wurden diese Stoffe, die sich durch einen hohen antimikrobiellen Wirkungsgrad insbesondere gegen Einzeller (z. B. Leishmania brasiliensis, Trypanosonia cruzi, Plasmodium berghei) und verschiedene Bakterien (z. B. Mycobakterium tuberculosis) auszeichnen, mit Ausnahme des Äthylderivats noch nicht hergestellt.So far these substances, which are characterized by a high degree of antimicrobial effectiveness in particular against protozoa (e.g. Leishmania brasiliensis, Trypanosonia cruzi, Plasmodium berghei) and various Bacteria (e.g. Mycobacterium tuberculosis) distinguish themselves, with the exception of the ethyl derivative not made.
Das bekannte Äthylderivat wurde mit Hilfe der schwierigen Dithio-Carbamatmethode hergestellt, die z. B. im J. Pharm. Soc. Japan 74. 241 (1954), beschrieben ist; bei dieser Methode wird in zwei Stufen gearbeitet. In der ersten Stufe wird das Dithiocarbamat hergestellt, das dann in der zweiten Stufe zum gewünschten Älhyldcrivat zersetzt wird.The well-known ethyl derivative was produced with the help of the difficult dithio-carbamate method, which z. B. in J. Pharm. Soc. Japan 74, 241 (1954) is; this method works in two stages. The first stage is the dithiocarbamate produced, which is then decomposed in the second stage to the desired ethyl derivative.
Die neuen, bisher noch nicht hergestellten Stoffe gemäß der Erfindung zeigen nun. wie festgestellt werden konnte, einen ganz besonderen biologischen, insbesondere anliinikrobiellen Wirkungsgrad gegen pathogene Mykobaktericn. auf.The new, not yet produced substances according to the invention now show. as stated could be, against a very special biological, in particular anliinicrobial degree of effectiveness pathogenic mycobacteria. on.
NCSNCS
aufweisen, wobei R n-Octyl, n-Decyl, n-Nonyl oder Lauryl bedeutet.have, where R is n-octyl, n-decyl, n-nonyl or lauryl.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfugung, das in einer Stufe durchgeführt wird, wodurch sich die Herstellung der erhndungsgemäßen Isothiocyanate wesentlich vereinfacht und verbilligt.The invention also provides a process for their preparation which is carried out in one step is, as a result of which the production of the isothiocyanates according to the invention is considerably simplified and cheaper.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel The new process is characterized in that one is based on a compound of the general formula
NHNH
wobei R die angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 15 bis 30 C Thiophosgen in Gegenwart* eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, das ein höheres spezifisches Gewicht als Wasser hat, und in Gegenwart von Basen einwirken läßt.where R has the meaning given, at a temperature of 15 to 30 C thiophosgene in the presence * a water-immiscible solvent that has a higher specific gravity than Has water, and allows it to act in the presence of bases.
Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Chloroform oder 1,2-Dichloräthan und als Base Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet.The preferred solvent is chloroform or 1,2-dichloroethane and the base calcium carbonate or sodium bicarbonate is used.
Die Synthese dieser Stoffe wird gemäß der Erfindung so durchgeführt, daß 0,05 Mol des entsprechenden Amins in 100 ml Chloroform gelöst werden und die gewonnene Lösung unter intensivem Mischen im Verlauf einer halben Stunde einer Emulsion von 0,05 Mol Thiophosgen in 100 ml Wasser zugeführt wird. Im Laufe der Reaktion trägt man in das Reaktionsgemisch die Base ein. damit die Azidität abgestumpft wird. Nach Beendigung der Zugabe des Amins wird das Gemisch noch eine halbe bis eine Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird entweder im Vakuum abdestilliert oder kristallisieren gelassen. Die gewonnenen Isothiocyanate werden dann aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.The synthesis of these substances is carried out according to the invention so that 0.05 mol of the corresponding Amine can be dissolved in 100 ml of chloroform and the resulting solution in the In the course of half an hour, an emulsion of 0.05 mol of thiophosgene in 100 ml of water is fed will. In the course of the reaction, the base is added to the reaction mixture. thus dulled the acidity will. After the addition of the amine is complete, the mixture is still half an hour to an hour touched. Then the chloroform layer is separated, dried with calcium chloride and the chloroform distilled off. The remainder is either distilled off in vacuo or left to crystallize. The won Isothiocyanates are then recrystallized from a suitable solvent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im Vergleich zu dem bekannten Benzylisothiocyanat einen wesentlich höheren antimikrobiellen Wirkungsgrad und beeinflussen somit beispielsweise Mycobacterium Tuberculosis H37 Rv wesentlich stärker.Compared to the known benzyl isothiocyanate, the compounds according to the invention have a significantly higher degree of antimicrobial activity and thus influence, for example, Mycobacterium Tuberculosis H 37 Rv much more strongly.
Bei der Verwendung Benzylisothiocyanat beträgt die minimale Inhibierungskonzentration für das Wachstum von M. Tub. H37 Rv 10 bis 15 ixg ml.When using benzyl isothiocyanate, the minimum inhibitory concentration for the growth of M. Tub. H 37 Rv 10 to 15 ixg ml.
Die minimale Inhibierungskonzentration für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der nachstehenden Tabelle zusammenucslelll:The minimum inhibitory concentration for the compounds of the invention is in the following Table together:
n-Oclylderivat
n-Decyldcrivat .
n-Nonylderivat
Laurylderivat ..n-Oclyl derivative
n-decyl derivative.
n-nonyl derivative
Lauryl derivative ..
Minimale
InhibicrungskonzentrulionMinimal
Inhibition Concentration
I bis 5 ag mlI to 5 ag ml
5 bis 10 !ig in!5 to 10! Ig in!
I bis 5 !ig mlI to 5 ml
5 bis IO [Ag.ml5 to IO [Ag.ml
Der Grund für diese Steigerung der therapeutischen Aktivität gegenüber dem Benzylisothiocyanat Hegt einmal in der höheren Lipophilität durch Verlängerung der durch das Schwefelatom mit dem Benzolkern verbundenen Alkylkette und zum anderen in der gesteigerten Reaktivität der lsocyanatgruppe, die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen direkt mit dem aromatischen Kern verbunden ist, während sie bei dem Benzylisothiocyanat über die Methylengruppe gebunden ist.The reason for this increase in the therapeutic activity towards the benzyl isothiocyanate lies once in the higher lipophilicity due to the lengthening of the one connected to the benzene nucleus by the sulfur atom Alkyl chain and on the other hand in the increased reactivity of the isocyanate group, which in the Compounds according to the invention is connected directly to the aromatic nucleus, while they are at the benzyl isothiocyanate is bound via the methylene group.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.The invention is explained in more detail in the following examples.
Herstellung von p-Isothiocyanatcphenyln-octylsulfid Production of p-isothiocyanate phenyln-octyl sulfide
8,36 g p-Aminophenyl-n-octylsulfid werden in 100 ml Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung läßt man unter intensivem Rühren im Verlauf einer halben Stunde zu einer Emulsion von 5,75 g Thiophosgen in 100 ml Wasser zulaufen. Zum Abstumpfen der Azidität setzt man dem Reaktionsgemisch im Verlauf der Reaktion Calciumcarbonat zu. Nach Beendigung der Eintragung des p-Aminophenyln-octyl-sulfids wird das Gemisch noch eine halbe Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, das gewonnene Produkt mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird im Vakuum bei 120°C/2 Torr destilliert. 8.36 g of p-aminophenyl-n-octyl sulfide are in 100 ml of chloroform dissolved. The solution obtained is left with vigorous stirring in the course of a half an hour to an emulsion of 5.75 g of thiophosgene run into 100 ml of water. To dull the acidity one sets the reaction mixture in Course of the reaction calcium carbonate too. After completion of the entry of the p-aminophenyln-octyl sulfide the mixture is stirred for a further half an hour. Then the chloroform layer separated off, the product obtained was dried with calcium chloride and the chloroform was distilled off. The remainder is distilled in vacuo at 120 ° C / 2 Torr.
Herstellung von p-lsothiocyanatophenyln-decylsulfid Preparation of p-isothiocyanatophenyln-decyl sulfide
17,48 g p-Aminophenyl-n-decylsultid werden in 100 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird unter intensivem Rühren im Verlauf einer halben Stunde tropfenweise einer Emulsion von 5,75 g Thiophosgen in 100 ml Wasser zugesetzt. Im Laufe der Reaktion wird dem Reaktionsgemisch zum Abstumpfen der Azidität Calciumcarbonat zugesetzt. Nach Beendigung des Eintragens des p-Aminophenyl-n-decylsulfids wird die Mischung noch eine halbe Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, das gewonnene Produkt mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird der Kristallisation überlassen. Das gewonnene Produkt wird aus Benzin umkristallisiert; es bildet schmutzigweiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 42° C.17.48 g of p-aminophenyl-n-decyl sulfide are in 100 ml of chloroform dissolved. This solution is stirred vigorously over the course of half an hour added dropwise to an emulsion of 5.75 g of thiophosgene in 100 ml of water. In the course of the reaction Calcium carbonate is added to the reaction mixture to dull the acidity. After completion of introducing the p-aminophenyl-n-decyl sulfide the mixture is stirred for a further half an hour. Then the chloroform layer is separated, the The product obtained is dried with calcium chloride and the chloroform is distilled off. The rest will be the Leave to crystallization. The product obtained is recrystallized from gasoline; it forms dirty white Crystals with a melting point of 42 ° C.
Herstellung von (p-Isothiocyanatophenyl)-n-nonylsulfid Production of (p-isothiocyanatophenyl) -n-nonyl sulfide
12,57 g (p-Aminophenyl)-n-nonylsulfid werden in 100 ml Chloroform gelöst. Die Losung wird unter intensivem Rühren im Verlauf einer halben Stunde bei Zimmertemperatur einer Emulsion von 5,75 g Thiophosgen in 100 ml Wasser zutropfen gelassen.12.57 g (p-aminophenyl) -n-nonyl sulfide are used in 100 ml of chloroform dissolved. The solution is stirred vigorously over the course of half an hour an emulsion of 5.75 g of thiophosgene in 100 ml of water was added dropwise at room temperature.
Das Reaktionsgemisch wird zum Abstumpfen der Azidität mit Calciumcarbonat versetzt. Nach Beendigung der Zugabe des (p-Aminophenyl)-n-nonylsulfids wird das Gemisch noch eine 3Z4. Stunde gerührt. Dann wird die Chloioformschicht abgetrennt, mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wild im Vakuum bei 170° C/1 Torr destilliert. Der Siedepunkt des gewonnenen Stoffes beträgt 1700C, die Ausbeute 44,8%.Calcium carbonate is added to the reaction mixture to dull the acidity. After the addition of the (p-aminophenyl) -n-nonyl sulfide has ended, the mixture becomes a 3 Z 4 . Hour stirred. The chloroform layer is then separated off, dried with calcium chloride and the chloroform is distilled off. The remainder is distilled wild in vacuo at 170 ° C / 1 Torr. The boiling point of the substance obtained is 170 ° C. and the yield is 44.8%.
B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4
Herstellung von (p-Isothiocyanatophenyl)-laurylsulfid Production of (p-isothiocyanatophenyl) lauryl sulfide
14,68 g (p-Aminophenyl)-laurylsulfid werden in 100 nil Chloroform gelöst und die gewonnene Lösung unter intensivem Rühren bei Zimmertemperatur (15 bis 3O0C) im Laufeiner halben Stunde einer Emulsion von 5,75 g Thiophosgen in 100 ml Wasser zutropfen gelassen. Zum Abstumpfen der Azidität wird im Verlauf der Reaktion der Mischung Natriumbicarbonat unter Kontrolle mit Lackmus zugesetzt.14.68 g (p-aminophenyl) -laurylsulfid are dissolved in 100 nil of chloroform and the obtained solution under vigorous stirring at room temperature is added dropwise (15 to 3O 0 C) over half an hour, an emulsion of 5.75 g thiophosgene in 100 ml of water calmly. To dull the acidity, sodium bicarbonate is added to the mixture as the reaction proceeds, under litmus control.
Nach Beendigung des Zusetzens des p-Aminophenyllaurylsulfids wird die Mischung noch eine Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird aus Äther umkristallisiert.After completion of the p-aminophenyl lauryl sulfide addition the mixture is stirred for a further hour. Then the chloroform layer is separated, dried with calcium chloride and the chloroform was distilled off. The rest is recrystallized from ether.
Der gewonnene Stoff bildet weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 25°C, die Ausbeute beträgt 39,7%.The material obtained forms white crystals with a melting point of 25 ° C, the yield is 39.7%.
In der folgenden Tabelle sind die festgestellten Konstanten wie auch die Ausbeuten angeführt:The following table lists the constants and the yields:
-NCS n-Octyl .
—NCSn-Decyl .
-NCS n-Nonyl-NCS n-octyl.
-NCSn-decyl.
-NCS n-nonyl
-NCS Lauryl ..-NCS Lauryl ..
AusbeuleBulge
61,2
60,5
44,8
39,761.2
60.5
44.8
39.7
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