DE1643767B2

DE1643767B2 - Process for the preparation of 7-substituted tetracyclines and intermediates therefor

Info

Publication number: DE1643767B2
Application number: DE1968A0057905
Authority: DE
Inventors: Ronald Theodore Paterson N.J. Zambrano (V.St.A.)
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1967-01-10
Filing date: 1968-01-10
Publication date: 1980-04-17
Also published as: BE709112A; DE1643767C3; NL162066B; FR1550023A; GB1206439A; JPS5215594B1; NL6800362A; NL162066C; DE1643767A1; ES352203A1

Description

R₁ R₁ R ₁ R ₁

R, N[CHj),R, N [CHj),

OHOH

^Λ / ^Λ /

i I Ι^ΟΗίi I Ι ^ΟΗ ί

OH OHOH OH

CONH,CONH,

bzw.respectively.

(Vl)(Vl)

CONH,CONH,

worin R, Ri, R2, Ri und X die vorstehende Bedeutung besitzen.wherein R, Ri, R2, Ri and X have the preceding meaning own.

Die Erfindung bezieht sich auf das in den Ansprüchen näher bezeichnete Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung substituierten Tetracyclinen und die dort angegebenen Zwischenprodukte hierfür.The invention relates to the method for the production of in, which is specified in more detail in the claims 7-position substituted tetracyclines and the intermediates therefor indicated there.

Die US-PS 32 Ol 424 ist auf die Herstellung von niederen Dialkylaminotetracyclinen gerichtet. Es wird darin die Umwandlung eines Prätetramids, das in 7-Stellung eine Alkylaminogruppe aufweist, in das entsprechende Tetracyclin auf lediglich biologischem Weg beschrieben. Hierbei handelt es sich somit um die Umwandlung des völlig aromatischen Prätetramidringsystems in das Tetracyclinringsystem. Erreicht wird diese biologische Umwandlung unter Einsatz eines Stammes von S. aureofaciens, wodurch in die 7-Siellung des Prätetramidmoleküls Chlor oder Brom eingeführt werden und es ferner zu einer Dehydrierung in den Stellungen 5a sowie 6 und den Stellungen 4a sowie 12a und schließlich zur Einführung der Dimethylaminogruppe, falls der Substituent R⁴ für Wasserstoff steht, kommt.The US-PS 32 Ol 424 is directed to the production of lower dialkylaminotetracyclines. It describes the conversion of a pretetramide, which has an alkylamino group in the 7-position, into the corresponding tetracycline by a purely biological route. This is the conversion of the completely aromatic pretetramide ring system into the tetracycline ring system. This biological conversion is achieved using a strain of S. aureofaciens, whereby chlorine or bromine are introduced into the 7-Siellung of the pretetramide molecule and there is also dehydration in positions 5a and 6 and positions 4a and 12a and finally to the introduction of the Dimethylamino group, if the substituent R ^{4 is} hydrogen, comes.

Die nach dem vorliegenden Verfahren angewandten Maßnahmen sind von obiger Arbeitsweise jedoch grundlegend verschieden. Dieses Verfahren geht nämlich von einem Tetracyclinringsystem aus und ist auf dl·. Einführung der Alkylaminogruppe in 7 Stellung gerichtet, die vorher unsubstituiert ist. Bei der aus obiger US-PS 32 01424 bekannten Arbeitsweise und den vorliegend angewandten Maßnahmen hat man es somit mit zwei voneinander grundlegend verschiedenen Reaktionsschemata zu tun.However, the measures applied in accordance with the present procedure are similar to the above procedure fundamentally different. This method is based on a tetracycline ring system and is based on dl ·. Introduction of the alkylamino group in position 7, which is previously unsubstituted. In the case of the above US-PS 32 01424 known working method and the measures applied in the present case you have it to do with two fundamentally different reaction schemes.

Das überraschende und fortschrittliche Element des vorliegenden Verfahrens ist zunächst in einer selektiven Substitution des Ringsystems in 7-Stellung zu sehen, die in guter Ausbeute verläufL Im Vergleich dazu bereitet jedes biologische Verfahren in allgemein bekannter Weise technische Probleme und führt gewöhnlich nur zu niedrigen Ausbeuten. Dies gilt im besonderen Maß auch für die aus obiger US-PS bekannte Arbeitsweise, wonach zunächst ein Tetracyclin in 7-Stellung nitriert und anschließend unter Bildung der niederen 7-Dialkylamino-Verbindung reduktiv alkyliert wird. Es kommt nämlich hierbei gleichzeitig auch zu einer Nitrierung der 9-Stcllung, so daß die eigentlich gewünschte Verbindung mit der entsprechenden Substitution in 7-Stellung nur zur Hälfte produziert wird. Demgegenüber tritt bei der vorliegenden Arbeitsweise eine selektive Einführung der Alkylaminogruppe nur in 7-Stellung auf, so daß dieses Verfahren wesentlich einfacher durchführbar ist und zu einer hohen Ausbeute an gewünschtem Produkt führtThe surprising and advanced element of the present process is initially in a selective manner Substitution of the ring system in the 7-position can be seen, which proceeds in good yield every biological process in a well-known manner technical problems and usually only leads to low yields. This is especially true for the procedure known from the above US-PS, according to which a tetracycline is nitrated in the 7-position and then to form the lower 7-dialkylamino compound is reductively alkylated. This is because at the same time there is also a nitration of the 9 position, so that the connection actually desired with the corresponding substitution in the 7-position, only half is produced. In contrast, joins the present procedure a selective introduction of the alkylamino group only in the 7-position, so that this process can be carried out much more easily and leads to a high yield of the desired product leads

Aus US-PS 31 48 212 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von unter anderem Minocyclin (7-Dimethylamino-ö-deoxy-ö-demethyltetracyclin) bekannt. Dieses Verfahren geht von 6-Demethylchlortetracyclinhydrochlorid aus, dessen in 7-Stellung vorhandenes Chloratom in einer -rsten Stufe unter Bildung von 6-Demethyltetracyclin reduktiv abgespalten wird. Durch anschließende Entfernung der 6-Hydroxygruppe durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Rhodium gelangt man zu ö-Deoxy-ö-demethyltetracyclin, das zugleich in sein Sulfatsalz übergeführt wird. Diese Verbindung wird dann in üblicher Weise nitriert, wodurch ein Gemisch aus 7- und 9-Nitroisomeren entsteht, in welchem letzteres überwiegt. Das aus diesem Isomerengemisch abgetrennte 7-Nitro-6-deoxy-6-demethyltetracyclinsulfat wird dann durch reduktive Methylierung in Minocyclin-disulfat übergeführt, aus welchem man durch Behandlung m^:; Natriumchlorid das entsprechende Minocyclin-monohydrochloriddihydrat bildet. Durch nachfolgende einmalige Umkristallisation dieses Materials erhält man schließlich ein Produkt mit ausreichender Reinheit. Die Gesamtausbeute bei diesem Verfahren, ausgehend von 6-Demethylchlortetracyclin-hydrochlorid, beträgt etwa 5,5%, wie aus dem nachstehenden Versuchsbericht hervorgeht. Zum Vergleich dazu erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, ebenfalls ausgehend von 6-Demethylchlortetracyclin-hydrochlorid, jedoch über das erfindungsgemäße neue Zwischenprodukt, eine Gesamtausbeute von 18,4%, was zu einem überraschenden technischen Fortschritt führt.From US-PS 31 48 212 a process for the production of, inter alia, minocycline (7-dimethylamino-ö-deoxy-ö-demethyltetracycline) is known. This process is based on 6-demethylchlorotetracycline hydrochloride, the chlorine atom of which is present in the 7-position is split off reductively in a first stage to form 6-demethyltetracycline. Subsequent removal of the 6-hydroxy group by catalytic reduction in the presence of rhodium leads to δ-deoxy-δ-demethyltetracycline, which is also converted into its sulfate salt. This compound is then nitrated in the usual way, whereby a mixture of 7- and 9-nitro isomers is formed, in which the latter predominates. The separated from this isomer mixture of 7-nitro-6-deoxy-6-demethyltetracyclinsulfat is then converted disulfate minocycline by reductive methylation in out of which to m by ^treatment:; Sodium chloride forms the corresponding minocycline monohydrochloride dihydrate. Subsequent single recrystallization of this material finally gives a product of sufficient purity. The overall yield in this process, starting from 6-demethylchlorotetracycline hydrochloride, is about 5.5%, as can be seen from the test report below. For comparison, the process according to the invention, also starting from 6-demethylchlorotetracycline hydrochloride, but via the new intermediate product according to the invention, gives an overall yield of 18.4%, which leads to a surprising technical advance.

Keines der obenerwähnten bekannten Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung substituierten Tetracyclinen ergibt die gewünschten Produkte somit in vernünftiger Ausbeute. Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, diesem Nachteil abzuhelfen und ein neues, in hoher Ausbeute verlaufendes Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen zu schaffen. Diese Aufgabe wird in der in den Ansprüchen angegebenen Weise erfindurtgsgemäß gelöst.None of the above mentioned known processes for the preparation of 7-substituted tetracyclines thus gives the desired products in reasonable yield. The invention has therefore the The task set to remedy this disadvantage and a new, running in high yield process for Establishing such connections. This task is specified in the claims Way according to the invention solved.

In den in den Ansprüchen angegebenen allgemeinen Formeln sind für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignete Reste R niedere Alkylamino- und niedere Alkoxygruppen solche mit bis zu etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Metlioxy, Äthoxy, n-Butoxy, Methylamino. Äthylamino oder iso-Butylamino. Geeignete niedere Phenylalkoxygruppen sind beispielsweise Benzyloxy. /J-Phenyläthoxy oder ■x-Phenyläthoxy. Geeignete niede-In the general formulas given in the claims are for the purposes of the invention suitable radicals R lower alkylamino and lower alkoxy groups those with up to about 6 carbon atoms, such as metlioxy, ethoxy, n-butoxy, methylamino. Ethylamino or iso-butylamino. Suitable lower Phenylalkoxy groups are, for example, benzyloxy. / J-phenylethoxy or ■ x-phenylethoxy. Suitable low

re Phenylalkylaminogruppen sind beispielsweise Benzylamino, /3-Phenyläthylamino oder 0-Pheny!-n-propyI-amino. Re phenylalkylamino groups are, for example, benzylamino, / 3-phenylethylamino or 0-phenyl-n-propyl-amino.

Die Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig in einem sauren Medium durchgeführt. Die Dauer und Temperatur der Umsetzung werden weitgehend von der Stabilität und Reaktivität des verwendeten Azodicarbonylderivats bestimmt, die wiederum durch Vorversuche unter Anwendung von Papierchromatographie und anderer Nachweisverfahren für das Verschwinden des Substrats und des Reagens und das Auftreten des gewünschten Produkts ermittelt werden. Im allgemeinen wird mit den Azodicarbonylderivaten geringer Stabilität und hoher Reaktivität die Umsetzung am besten bei einer Temperatur von 0°C oder weniger während einer Zeit von nicht mehr als mehreren Stunden durchgeführt. Bei den stabileren Azodicarbonylderivaten kann die Reaktion bei Zimmertemperatur mit verhältnismäßig kurzen Reaktionszeiten von nicht mehr als einer Stunde durchgeführt werden. Das saure Kedium besteht hauptsächlich aus einer starken Säure, z. B. konzentrierter Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, 50%iger Schwefelsäure, Eisessig mit konzentrierter Schwefelsäure oder 70%iger Perchlorsäure. Nötigenfalls können dem sauren Medium wechselnde Mengen eines inerten Lösungsmittels zugesetzt werden, um die Reaktionsteilnehmer löslich zu machen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.Step (a) of the process according to the invention is expediently carried out in an acidic medium. the The duration and temperature of the reaction will largely depend on the stability and reactivity of the Azodicarbonylderivats used determined, which in turn by preliminary tests using Paper chromatography and other detection methods for the disappearance of the substrate and the Reagent and the appearance of the desired product can be determined. In general, the Azodicarbonyl derivatives of low stability and high reactivity perform best with one Temperature of 0 ° C or less for a time not exceeding several hours. at the more stable azodicarbonyl derivatives, the reaction at room temperature with relatively short Response times of no more than one hour can be carried out. The acidic kedium exists mainly from a strong acid, e.g. B. concentrated sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, 50% sulfuric acid, glacial acetic acid with concentrated sulfuric acid or 70% perchloric acid. If necessary alternating amounts of an inert solvent can be added to the acidic medium in order to reduce the Solubilize reactants. Suitable inert solvents are, for example, benzene, toluene, Dioxane, chloroform, carbon tetrachloride, dimethylformamide or tetrahydrofuran.

Die gemäß Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens ablaufende reduktive Alkylierung kann entweder durch chemische oder durch katalytische Reduktion nach allgemein bekannten Verfahrensweisen erfolgen. Die katalytische Reduktion, die für die reduktive Alkylierung der oben angegebenen Tetracyclinausgangsverbindungen besonders geeignet ist, kann in einem ' ösungsmittel für die Tetracyclinausgangsverbindung in Gegenwart einer Carbonylverbindung der angegebenen allgemeinen Formel und eines Metallkatalysators und von Wasserstoffgas bei Atmosphären- bis Überdruck durchgeführt werden. Als Carbonylverbindungen können hierzu demnach entsprechende Aldehyde t.nd Ketone verwendet werden, beispielsweise Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, n-Butyraldehyd. Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon. Gewöhnlich wird die reduktive Alkylierung zweckmäßig bei Wassers'offdrücken von etwa 1 bis 4 Atmosphären durchgeführt. Die Temperatur scheint bei der '-.atalytischen Hydrierung nicht kritisch zu sein. Temperaturen von 0 bis 50⁰C und gewöhnlich Zimmertemperatur werden bevorzugt, da sie im allgemeinen die besten Ergebnisse liefern. Der Metallkatalysator kann ein Katalysator vom Grundmetalltyp, wie Nickel- oder Kupferchromit, oder vom Edelmetalltyp, wie feinverteiltes Platin, Palladium oder Rhodium, sein. Die Edelmetallkatalysatoren werden vorteilhafterweise auf einem Träger angewandt, beispielsweise feinverteiltem Aluminiumoxid, Aktivkohle oder Diato- , meenerde. In dieser Form sind sie üblicherweise erhältlich. Die Hydrierung wird fortgeführt, bis die gewünschte Menge an Wasserstoffgas absorbiert ist. An diesem Punkt wird die Hydrierung abgebrochen, Die für die katalytische Reduktion gewählten Lösungsmittel . sollen rcaktionsinTt sein, d.h., sie sollen nicht zur Umsetzung mit den Ausgangsstoffen.dem Produkt ixli-r Wasserstoff unter den Reaktionsh'vlmtnini'f'n f.-ihit: '."in Man kann eine Reihe von Lösungsmitteln für diesen Zweck verwenden. Einfache Vorversuche ermöglichen die Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels für eine bestimmte Tetracyclinausgangsverbindung. Im allgemeinen kann die katalytische reduktive Alkylierung in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkanolen, beispielsweise Methanol oder Äthanol, niederen Alk oxy- niederen- Alkanolen, beispielsweise 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol, oder auch Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid durchgeführt werden.The reductive alkylation proceeding in step (b) of the process according to the invention can be carried out either by chemical or by catalytic reduction according to generally known procedures. The catalytic reduction, which is particularly suitable for the reductive alkylation of the tetracycline starting compounds given above, can be carried out in a solvent for the starting tetracycline compound in the presence of a carbonyl compound of the given general formula and a metal catalyst and hydrogen gas at atmospheric to excess pressure. Corresponding aldehydes and ketones can accordingly be used as carbonyl compounds for this purpose, for example formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, n-butyraldehyde. Acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone. Usually the reductive alkylation is expediently carried out at hydrogen pressures of about 1 to 4 atmospheres. The temperature does not seem to be critical in the case of the analytical hydrogenation. Temperatures from 0 to 50 ^° C. and usually room temperature are preferred since they generally give the best results. The metal catalyst may be a base metal type such as nickel or copper chromite or a noble metal type such as finely divided platinum, palladium or rhodium. The noble metal catalysts are advantageously applied to a support, for example finely divided aluminum oxide, activated carbon or diatomaceous earth. They are usually available in this form. The hydrogenation is continued until the desired amount of hydrogen gas is absorbed. At this point the hydrogenation is stopped. The solvents chosen for the catalytic reduction. should be reactive, ie they should not react with the starting materials. The product ixli-r hydrogen under the reaction h'vlmtnini'f'n f.-ihit: '. "in One can use a number of solvents for this purpose. Simple preliminary tests enable the selection of a suitable solvent for a particular tetracycline starting compound. In general, the catalytic reductive alkylation can be carried out in solvents such as water, lower alkanols, for example methanol or ethanol, lower alkoxy lower alkanols, for example 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol, or tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide can be carried out.

Für das reduktive Alkylierungsverfahren kann eine Reihe von chemischen Reduktionsmitteln verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Reduktion mit aktiven Metallen in Mineralsäuren, wie Zink, Zinn oder Eisen in Salzsäure. Reduktion mit Metallpaaren, wie Kupfer-Zink, Zinn-Quecksilber, Aiuminiumamalgam oder Magnesiumamalgam, und Reduktion mit Ameisensäure. Davon werden die Rr-iuktion mit Zink und Salzsäure und die Reduktion mit Arneisensäurs: bevorzugt. Wenn wäßrige Systeme bei den beschriebenen chemischen reduktiven Alkylierungen angewandt werden, empfiehlt sich der Einsatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, und dies vor aiiem dann, wenn die Tetracyclinausgangsverbindung in der Reaktionsmischung begrenzte Löslichkeit aufweist. Das mit Wasser mischbare Lösungsmittel verändert den Verlauf der Reduktion nicht, sondern sorgt nur für eine wirksamere Reduktion, z. B. eine kürzere Reaktionszeit, indem es zu einem innigeren Kontakt der Reaktionsteilnehmer führt. Eine große Zahl solcher Lösungsmittel su ^t für diesen Zweck zur Verfugung, wie Dimethylformamid, Dinvthoxyäthan, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.A variety of chemical reducing agents can be used for the reductive alkylation process will. These include, for example, reduction with active metals in mineral acids, such as zinc, or tin Iron in hydrochloric acid. Reduction with metal pairs such as copper-zinc, tin-mercury, aluminum amalgam or magnesium amalgam, and reduction with formic acid. Of these, the induction with zinc and Hydrochloric acid and the reduction with arneic acid: preferred. When aqueous systems are used in the chemical reductive alkylations described the use of a water-miscible organic solvent is recommended, and this before aiiem when the tetracycline starting compound in the reaction mixture has limited solubility. The water-miscible solvent changes the The course of the reduction does not, but only ensures a more effective reduction, e.g. B. a shorter response time, by leading to closer contact of the reactants. A large number of such solvents su ^ t available for this purpose, such as dimethylformamide, Dinethoxyethane, methanol, ethanol, dioxane or tetrahydrofuran.

Ob ein 7-Mono(niederalkyl)aminotetracyclin oder ein 7-Di(niederalkyl)aminotetracyclin erhalten wird, hängt von dem angewandten Verhältnis von Carhonylverbindung pro Mol allgemeinen Hydrazinoausgangsmaterial der Formel V bzw. VI und von dem Grad der Wasserstoffabsorption ab, wenn eine katalytische Reduktion angewandt wird. Beispielsweise begünstigt ein 1 : 1-Molverhältnis von Carbonylverbindung zu Hydrazinotetracyclin die Bildung des 7-Mono(niederalkyl)aminoderivats, während die Verwendung eines Überschusses der Carbonylverbindung die Bildung des 7-Di(niederalkyl)aminoderivats begünstigt. In gleicher Weise zeigt eine minimale Wasserstoffabsorption die Bildung des 7-Mono(niederalkyl)aminoderivats an, während Wasserstoffabsorption ad libitum die Bildung des 7-Di(niederalkyl)aminoderivats anzeigt.Whether a 7-mono (lower alkyl) aminotetracycline or a 7-di (lower alkyl) aminotetracycline is obtained depends on the applied ratio of carbonyl compound per mole of general hydrazino starting material of the formula V or VI and of the degree of Hydrogen absorption decreases when catalytic reduction is used. For example, favors a 1: 1 molar ratio of carbonyl compound to hydrazinotetracycline results in the formation of the 7-mono (lower alkyl) amino derivative, while the use of an excess of the carbonyl compound prevents the formation of the 7-Di (lower alkyl) amino derivative favored. In the same way, minimal hydrogen absorption shows the Formation of the 7-mono (lower alkyl) amino derivative, while hydrogen absorption ad libitum results in the formation of the 7-di (lower alkyl) amino derivative indicates.

Die 7-Mono(niederalkyl)aminotetracycline und 7-Di(niederalkyl)aminotetracycline werden aus den rteaktionsgemischen der reduktiven Alkylierung durch Standardverfahren gewonnen. Beispielsweise können die Produkte aus den Reaktionsgemisctien der katalytischer! Hydrierung nach Abfiltrieren des Katalysators durch Fällung mit einem Lösungsmittel, wie Äther oder Hexan, durch Einengen, gewöhnlich unter vermindertem Druck, oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen isoliert werden. Die Aufarbeitung von Reakfionsgemischen der chemischen reduktiven Alkylierung zur Gewinnung der gewünschten Produkte kann ebenfalls nach bekannten Verfahren, wie Fällen, Einengen. Lösungsmittelextraktion oder Kombination hiervon, erfolgen. Nach der Isolierung können die Produkte nach irgendeinem der allgemein bekannten Verfahren zur Reinigung von Tetracyclin-·'¹:''indungen L'ereiniüt werden. Dazu gehören hrhnielv.·, ■ se Um':ri-The 7-mono (lower alkyl) aminotetracyclines and 7-di (lower alkyl) aminotetracyclines are obtained from the reaction mixtures of the reductive alkylation by standard methods. For example, the products from the reaction mixtures of the catalytic! Hydrogenation can be isolated after filtering off the catalyst by precipitation with a solvent such as ether or hexane, by concentration, usually under reduced pressure, or by a combination of these measures. The work-up of reaction mixtures from chemical reductive alkylation to obtain the desired products can also be carried out by known processes, such as precipitation, concentration. Solvent extraction or a combination thereof. After isolation, the products can be of any of the generally known processes for the purification of tetracycline · ^'1:' L'indungen be ereiniüt '. These include hrhnielv. ·, ■ se Um ': ri-

stallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen, chromatographische Verfahren und Gegenstromverteiiung. die alle gewöhnlich für diesen Zweck angewandt werden.install from various solvents and solvent mixtures, chromatographic processes and countercurrent distribution. all of which are commonly used for this purpose.

Die neuen Tetracycline gemäß der Erfindung sind amphotere Verbindungen. Daher können Säureadditionssalze, und zwar sowohl Mono als auch Disalze, mit Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwelelsäure, oder auch mit organischen Säuren, wie Trichloressigsäurc, gebildet werden. Die Säurcadditionssal/c können durch Behandlung der neuen Tetracycline mit etwa I Äquivalent der gewählten Säure oder mehr in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.The new tetracyclines according to the invention are amphoteric compounds. Therefore acid addition salts, namely both mono and disalts, with mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or can also be formed with organic acids such as trichloroacetic acid. The acid addition salt / c can by Treatment of the new tetracyclines with about 1 equivalent of the chosen acid or more in one suitable solvent can be prepared.

Neben der nach dem erfindungügemäßen Verfahren ablaufenden Bildung bekannter biologisch wirksamer 7-Mono(niedcralkyl)aminotetracyclinc oderIn addition to the formation taking place according to the process according to the invention, known biologically effective 7-mono (lower alkyl) aminotetracycline or

7-Di(niederalkyl)aminotetracyeline können die erfinititir£.igt. ι iiuijCm riCWCr; /..VVr jCiiCriDrOijiiri tC it IiC 11 /ΙΐΓ Herstellung der entsprechenden 7-Aminotctraeycline verwendet werden, indem man die Verbindungen der Formeln V bzw. Vl beispielsweise bei clwa 100 C über etwa eine Stunde oder mehr mit 57%iger Jodwasscrstoffsäure behandelt b/.w. mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5%igen Palladiurn-auf-Kohle-Katalvsators hydriert. 7-Di (lower alkyl) aminotetracyeline can make the invention. ι iiuijCm riCWCr; /..VVr jCiiCriDrOijiiri tC it IiC 11 / ΙΐΓ Preparation of the corresponding 7-Aminotctraeycline can be used by adding the compounds of Formulas V and Vl, for example, at about 100 ° C. above about an hour or more with 57% hydriodic acid treated b / .w. hydrogenated with hydrogen in the presence of a 5% palladium-on-carbon catalyst.

example 1

a) 7[ 1.2- Bis -(ca rboben/\loxy)- hydra zin< >]· b-dcmelhj i-b-dcoxytetracwlina) 7 [1.2- bis- (ca rboben / \ loxy) -hydrazine < >] · B-dcmelhj i-b-dcoxytetracwlin

3.84 g neutrales ö-Demethyl-ö-cleoxyietriicyelin werden in einer Mischung aus 7.7 ml Tetrahydrofuran und bö ml Methansulfonsäurt gelöst. Die lösung wird in einem Eisbad auf 0 bis 5 C gek'ihlt. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 3.32 g dos A/odiamcisensäuredibcnzylestcrs in j,l ml Tetrahydrofuran ζλ\ und hält dabei die Temperatur bei 0 bis 5~C. Die Mischung wird 10 Minuten lang gerührt, worauf die Reaktion durch Eingießen in 1 I F.iswasser abgebrochen wird. Die erhaltene Mischung wird mit 200 mi Butanol und anschließend noch dreimal mit je 100 ml Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanolextrakte werden wiederholt mit einer gesättigten Salzlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Butanolextrakt wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet, wodurch 5.55 g 7-[1.2-Bis-(carboben/.vlo\y)-hvdra/ino]-t*-ueme:h\l-6-deoxytetracyclin erhalten werden.3.84 g of neutral δ-demethyl-δ-cleoxyietriicyelin are dissolved in a mixture of 7.7 ml of tetrahydrofuran and bö ml of methanesulfonic acid. The solution is cooled to 0 to 5 ° C. in an ice bath. A solution of 3.32 g of a / odiamcisensäuredibcnzylestcrs in 1 ml of tetrahydrofuran is added dropwise while maintaining the temperature at 0 to 5 ° C. The mixture is stirred for 10 minutes, after which the reaction is stopped by pouring it into 1 liter of ice water. The mixture obtained is extracted with 200 ml of butanol and then three times with 100 ml of butanol each time. The combined butanol extracts are washed repeatedly with a saturated saline solution and finally with water. The washed butanol extract is evaporated to dryness. The residue is triturated with ether. The solid is filtered off, washed with ether and then dried, whereby 5.55 g of 7- [1.2-bis- (carboben / .vlo \ y) -hvdra / ino] -t * -ueme: h \ l-6-deoxytetracycline are obtained .

Die PapierchromRtographie zeigt die Anwesenheit einer neuen Komponente an. Die Irifrarotanalyse ergibt die Anwesenhei' einer starken Carbonyibar.de bei 5.85 μ und eine Esterbande bei 8.2 μ.The paper chromatography shows the presence a new component. The infrared analysis gives the presence of a strong Carbonyibar.de at 5.85 μ and an ester band at 8.2 μ.

ritra\ioleit-Spektrum:ritra \ ioleit spectrum:

λ ~:,-'■<■■*"■ 265. 344 nw:
;;;;-^Si"^M248. 384 rrw λ ~:, - '■ <■■ * "■ 265.344 nw:
;;; - ^Si " ^M 248.384 rrw

b) Reduktive Methylierung \on 7-[i.2-Ris-(carbobenzy!oxy)-hydrazinoj-6-deme'hy! b) Reductive methylation \ on 7- [i.2-Ris- (carbobenzy! oxy) -hydrazinoj-6-deme'hy!

6-deoxytetracycli" zu6-deoxytetracycli "to

und 50 mg 5% Palladium auf-Kohle-Katalysator werden bei Zimmertemperatur und 2 Atmosphären hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 3 Stunden beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, und die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und dann durch Papierchromatographie als 7-Dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracyclin identifiziert.and 50 mg of 5% palladium on carbon catalyst hydrogenated at room temperature and 2 atmospheres. The hydrogen uptake is after 3 hours completed. The catalyst is filtered off and the solution goes to dryness under reduced pressure constricted. The residue is triturated with ether and then as 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline by paper chromatography identified.

Example 2

a)7-[1.2-Bis-(carbäth()xy)-hydrazirio]bdemethylb-deoxytetracyclin a) 7- [1,2-bis (carbäth () xy) -hydrazirio] b-demethylb-deoxytetracycline

Man löst 10 g b-Demethyl-b-deoxytetracyclin in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure von etwa OC und kühlt dann die Lösung auf -IOC. Man gibt tropfenweise 8,14 g Diäthylazodicarboxylat zu undDissolve 10 g of b-demethyl-b-deoxytetracycline in 100 ml of concentrated sulfuric acid of about OC and then cools the solution to -IOC. 8.14 g of diethylazodicarboxylate are added dropwise and

E:r,e Lösung -.on 100 mg 7-[!.2-Bis-(v arbobenzyloxy)-E: r, e solution -.on 100 mg 7 - [!. 2-bis- (v arbobenzyloxy) -

hyd-2,'ino]-6-üe"v;-!hyl-b-deoxyot-ä,:>o!r, in 2.6 ml Methanol. 0.4 rr: -0^';^- wi3^: .-;-■■ rc-----.;!deh\dlösur,2 wird zu 3 I Äther gegeben. Der enistandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet, wodurch 17,63 g 7-[1.2-Bi:;-(carbäthoxy)-hydra/inoJ-6-dcmcthyl-b-deoxytetracyclin als Sulfatsal/ erhalten werden.hyd-2, 'ino] -6-üe "v; -! hyl-b-deoxyot-ä,:> o! r, in 2.6 ml of methanol. 0.4 rr: -0 ^'; ^ - wi3 ^: .-; - ■■ rc -----.;! Deh \ dlösur, 2 is added to 3 l of ether. The resulting precipitate is filtered off, washed with ether and then dried, yielding 17.63 g of 7- [1.2-Bi :; - (carbäthoxy) -hydra / inoJ-6-dcmcthyl-b-deoxytetracycline as sulfate salt / can be obtained.

Die Papierchromatographie zeigt die Anwesenheit einer neuen Komponente an. Die Infmrotan.ilysc ergibt die Anwesenheit einer C'arbonylbande bei 5.85 ii und einer F.str bande bei 8.2 u.Paper chromatography indicates the presence of a new component. The Infmrotan.ilysc gives the presence of a carbonyl band at 5.85 ii and a F.str band at 8.2 u.

I Mtraviolctt-Spcktrum:
A¹:!,;■"■·'"·265. 344 nv,I Mtraviolctt spectrum:
A ¹ :!,; ■ "■ · '" · 265. 344 nv,

Example 3

a)7-[1.2-Bis-(carbäthox\)-hydrazino]-,-<-6-deoxy-5-hydroxy tetracyclina) 7- [1,2-bis (carbethoxy) - hydrazino] -, - <- 6-deoxy-5-hydroxy tetracycline

0.5 g neutrales /i-b-Deoxy-S-hydroxytetracyclin worden in einer Mischung aus 0.5 ml Tetrahydrofuran und 4,5 ml Methansulfonsäure bei weniger als 10"C gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad auf 0 bis 5 C gekühlt. Man gibt tropfenweise 0.242 g Diäthylazodicarboxylat zu und hält dabei die Temperatur bei 0 bis 5" C. Die Reaktionsmischung wird 5 Minuten lang gerührt und dann zu Eiswasser gegeben. Die wäßrige Lösung wird mit Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird mit gesättigter Salzlösung und Wasser gewaschen und dann im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird mit Äther verrieben, und das feste 7-[1.2-Bis-(carbäthoxy)-hydrazino]-_f-i-6-deoXj -5-hydroxytetracyclin wird abfiltrien. getrockne; und durch Papierchromatographie identifiziert.0.5 g of neutral / ib-deoxy-S-hydroxytetracycline was dissolved in a mixture of 0.5 ml of tetrahydrofuran and 4.5 ml of methanesulfonic acid at less than 10 ° C. The solution is cooled to 0 to 5 ° C. in an ice bath g diethylazodicarboxylate while maintaining the temperature at 0 to 5 "C. The reaction mixture is stirred for 5 minutes and then added to ice water. The aqueous solution is extracted with butanol. The butanol extract is washed with saturated salt solution and water and then evaporated in vacuo to an oily residue. This residue is triturated with ether, and the solid 7- [1,2-bis (carbethoxy) hydrazino] - _f -i-6-deoXj -5-hydroxytetracycline is filtered off. dried; and identified by paper chromatography.

Example 4

a)7-[!.2-Bis-(carbäthoxy)hydrazino]-^-deoxytetracyclin a) 7 - [!. 2-bis (carbethoxy) hydrazino] - ^ - deoxytetracycline

0,5 g neutrales ^-ö-Deoxytetracyclin werden in einer Mischung aus 0.5 ml Tetrahydrofuran und 4.5 ml Methansulfonsäure von weniger als 10⁰C gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad auf 0 bis 5⁼C gekühlt. Man gibt tropfenweise 0.242 g Diäthylazodicarboxylat zu und hält dabei die Temperatur bei 0 bis 5⁼C. Die Reaktionsmischung w ird 5 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegeben. Die wäßrige Lösung wird mit Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird mit gesättigter Salzlösung und Wasser gewaschen und dann im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft.0.5 g of neutral ^ -o-deoxytetracycline dissolved in a mixture of 0.5 ml of tetrahydrofuran and 4.5 ml of methanesulfonic acid of less than 10 ⁰ C. The solution is cooled to 0 to 5 ^{° C. in an ice bath.} 0.242 g of diethylazodicarboxylate are added dropwise while maintaining the temperature at 0 to 5 ⁼ C. The reaction mixture is stirred for 5 minutes and then poured into ice water. The aqueous solution is extracted with butanol. The butanol extract is washed with saturated salt solution and water and then evaporated in vacuo to an oily residue.

Der ölige Rückstand wird mit Äther verrieben, und das feste 7[I 2-Bis-(carbäthoxv)-hydrazino]-/?-6-deoxyietracyclin wird abfiltriert, getrocknet und durch Papierchromatographie identifiziert.The oily residue is triturated with ether, and the solid 7 [I 2-bis (carbäthoxv) hydrazino] - /? - 6-deoxyietracycline is filtered off, dried and chromatographed on paper identified.

Example 5

IOIO

Lösung wird unter Rühren mit 0,5 ml Diäthylazodicarboxylat versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei O⁰C 40 Minuten lang intensiv gerührt und dann in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Das Produkt wird durch Extraktion mit Butanol isoliert. Der Binanolextrakt wird unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingeengt. Nach Zugabe von Diäthyläther werden 1,15 gdes Produktes abfiltriert.0.5 ml of diethyl azodicarboxylate is added to the solution while stirring. The reaction mixture is ^{stirred vigorously at 0} ° C. for 40 minutes and then poured into a mixture of ice and water. The product is isolated by extraction with butanol. The binanol extract is concentrated almost to dryness under reduced pressure. After adding diethyl ether, 1.15 g of the product are filtered off.

.i) 7-[l,2-Bis(carbobenzyloxy)-hydrazino]-11 achlor-6-demethyl-6-deoxytetracyclin.i) 7- [1,2-Bis (carbobenzyloxy) hydrazino] -11 achlor-6-demethyl-6-deoxytetracycline

4,0 g 1 la-chlor-6-demethyl-6-deoxytetracyclin werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 60 ml Methansulfonsäure gegeben, die auf 0⁰C vorgekühlt ist. Die Mischung wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3.2 g Dibenzylazodii jrmiat in 4,0 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktion wird 15 Minuten fortgeführt und dann durch Eingießen in 1 I Eiswasser abgebrochen. Bei Einstellung des pH-Wertes 5,5 durch Zugabe von 25%igem wäßrigem Ammonium hydroxyd fällt das Produkt aus. Nach Abfiltrieren und Trocknen werden 5,1 g 7-[l,2-Bis(carbobenzyloxy)-hydrazino]-l la-chlor-ö-demethyl-ö-deoxytetracyclin erhalten. Die Entfernung des 1 la-Chloratoms durch Reduktion in wäßrig-alkoholischer Natriumbisulfitlösung liefert 7-[l,2-Bis-(carbobenzyloxy)-hydrazino]-6-Hemethyl-6-deoxytetracyclin, das mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.4.0 g of 1 la-chloro-6-demethyl-6-deoxytetracycline dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran and added to 60 ml of methanesulfonic acid, which is pre-cooled to 0 ⁰ C. A solution of 3.2 g of dibenzylazodyl chloride in 4.0 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to the mixture while stirring. The reaction is continued for 15 minutes and then terminated by pouring into 1 l of ice water. When the pH is adjusted to 5.5 by adding 25% aqueous ammonium hydroxide, the product precipitates. After filtering off and drying, 5.1 g of 7- [1,2-bis (carbobenzyloxy) hydrazino] -l la-chloro-δ-demethyl-δ-deoxytetracycline are obtained. Removal of the 1 la chlorine atom by reduction in aqueous-alcoholic sodium bisulfite solution gives 7- [1,2-bis (carbobenzyloxy) hydrazino] -6-hemethyl-6-deoxytetracycline, which is identical to the product of Example 1.

Example 6 Example 8

a) 7-[l,2-Bis-(carbobenzyloxy)-hydrazino]-6-deoxy-6-demethy I tetracyclina) 7- [1,2-bis (carbobenzyloxy) hydrazino] -6-deoxy-6-demethy I tetracycline

4,14 g 6-Deoxy-6-demethyltetracyclin werden in 100 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur 25°C nicht übersteigt. Die Lösung wird dann auf 0 bis 5⁰C gekühlt und mit einer Mischung von 4,14 g Dibenzylazodicarboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 5⁰C über Nacht stehengelassen und dann in 1 I Wasser gegossen. Die Mischung wird dreimal mit Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanolextrakte werden dreimal mit gesättigter Salzlösung und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Das Butanol wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe der Methanollösung zu 1 1 Diäthyläther werden 6.37 gdes Produktes abfiltriert.4.14 g of 6-deoxy-6-demethyltetracycline are dissolved in 100 ml of glacial acetic acid. The solution is cooled in an ice bath and 20 ml of concentrated sulfuric acid are added at such a rate that the temperature does not exceed 25.degree. The solution is then ^{cooled to 0 to 5 °} C. and a mixture of 4.14 g of dibenzylazodicarboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is left to ^{stand at 5 °} C. overnight and then poured into 1 l of water. The mixture is extracted three times with butanol. The combined butanol extracts are washed three times with saturated saline solution and then three times with water. The butanol is evaporated to dryness and the residue is dissolved in 50 ml of methanol. After adding the methanol solution to 1 l of diethyl ether, 6.37 g of the product are filtered off.

a)7-[l,2-Bis-(carbamoyl)-hydrazino]-6-demethyl-6-deoxy tetracyclina) 7- [1,2-bis (carbamoyl) hydrazino] -6-demethyl-6-deoxy tetracycline

Eine Lösung von 828 mg 6-Demethyl-6-deoxytetracyclin in einer eisgekühlten Mischung von 3 ml Tetrahydrofuran mit 20 ml Methansulfonsäure wird mit 278 mg Azodicarboxamid versetzt. Die erhaltene Mischung wird 35 Minuten bei 5'C gerührt und dann in 100 ml Diäthyläther gegossen. Der erhaltene gummiartige Peststoff wird mit Diäthyläther gewaschen und in dem Mindestvolumen Methanol gelöst. Die Lösung wird in Diäthyläther gegossen, worauf sich das gewünschte Produkt als gelber Feststoff abscheidet.A solution of 828 mg of 6-demethyl-6-deoxytetracycline in an ice-cold mixture of 3 ml of tetrahydrofuran with 20 ml of methanesulfonic acid is added with 278 mg Azodicarboxamide added. The mixture obtained is stirred for 35 minutes at 5'C and then in 100 ml Poured diethyl ether. The obtained gummy Peststoff is washed with diethyl ether and in the Minimum volume of methanol dissolved. The solution is poured into diethyl ether, whereupon the desired Product separates out as a yellow solid.

Ultraviolett-Spektrum:Ultraviolet spectrum:

/.'„,£""268. 345 mi:
Ultraviolett-Spektrum:/.' «,, »"268. 345 mi:
Ultraviolet spectrum:

/ L^B,^r 2.9 μ (NH). 5.92 μ (CONH)./ L ^B , ^r 2.9 μ (NH). 5.92 µ (CONH).

Example 7

a)7-[!.2-Bis-(carb3thoxy)-hydrazino]-6-deoxy-6-deme;hyltetracyclin a) 7 - [!. 2-bis (carb3thoxy) hydrazino] -6-deoxy-6-deme; hyltetracycline

828 mg 6-Deoxy-6-demethyltetracyclin werden in 20 ml 5O°/oiger Schwefelsäure bei 0⁰C gelöst. Diese828 mg of 6-deoxy-6-demethyltetracycline are dissolved in 20 ml of 5O ° / cent sulfuric acid at 0 ⁰ C. These

Example 9

a)7-[l,2-Bis-(carbobenzyloxy)-hydrazino]-6-deoxy-6-demethyltetracyclin a) 7- [1,2-bis (carbobenzyloxy) hydrazino] -6-deoxy-6-demethyltetracycline

Eine kalte (- I5°C) Lösung von 207 mg 6-Deoxy-6-demethyltetracyclin in 1 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 3,5 ml Methansulfonsäure versetzt. Man läßt die Temperatur während der Zugabe nicht über — 15°C ansteigen. Die Temperatur wird dann bei 0°C gehalten, während eine Lösung von 207 mg Dibenzylazodicarboxylat in 0,5 ml Tetrahydrofuran zugegeben wird. Nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten wird durch Papierchromatographie die Anwesenheit des gewünschten Produktes nachgewiesen.A cold (- 15 ° C) solution of 207 mg 6-deoxy-6-demethyltetracycline 3.5 ml of methanesulfonic acid are added dropwise in 1 ml of tetrahydrofuran. The temperature is not allowed to rise above -15 ° C. during the addition. The temperature is then at Maintained 0 ° C while a solution of 207 mg of dibenzylazodicarboxylate in 0.5 ml of tetrahydrofuran is admitted. After a reaction time of 10 minutes, the presence is determined by paper chromatography of the desired product detected.

Beispiel 10Example 10

a)7-[1.2-Bis-(carbäthoxy)-hydrazino]-6-deoxy-6-demethyltetracyclin a) 7- [1,2-bis (carbethoxy) hydrazino] -6-deoxy-6-demethyltetracycline

1,0 g6-Deoxy-6-demethyI-tetracyciin werden in 15 ml Trifluoressigsäure bei Zimmertemperatur gelöst. Die Lösung wird auf 0 bis 5° C gekühlt und tropfenweise mit1.0 g of 6-deoxy-6-demethyl-tetracycline are added to 15 ml Trifluoroacetic acid dissolved at room temperature. The solution is cooled to 0 to 5 ° C and added dropwise with

O,52g Diäthylazodicarboxylat versetzt. Die Reaktionsmischung wird bei 0 bis 5" C 18,5 Stunden gerührt und dann zu 300 ml Wasser gegeben. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit je 50 ml Butanol extrahiert. Der butanolextrakt wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand dann in 30 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mi: In NaOH auf einen Wert von pH 7,0 eingestellt und dreimal mit je 15 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden zweimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und bis zu einem festen Rückstand eingeengt, der aus 0,50 g des gewünschten Produktes besteht.0.52 g of dietary azodicarboxylate added. The reaction mixture is stirred at 0 to 5 ° C. for 18.5 hours and then added to 300 ml of water. The aqueous solution is extracted three times with 50 ml of butanol each time. Of the butanol extract is concentrated in vacuo and the residue is then dissolved in 30 ml of water. The watery one The solution is adjusted to pH 7.0 in NaOH and three times with 15 ml of chloroform each time extracted. The chloroform extracts are washed twice with 5 ml of water each time and until solid Concentrated residue, which consists of 0.50 g of the desired product.

Ultra violcit-Spcktrum:Ultra violcite spectrum:

λ £!,?"■*"· = 266. 342mμλ £!,? "■ *" · = 266.342mμ

Beispiel IlExample Il

a)7-[l.2-Bis-(carbobenzyloxy)-hydrazino]-6-deoxy-6-deme thy !tetracyclina) 7- [1.2-bis (carbobenzyloxy) hydrazino] -6-deoxy-6-demethy! tetracycline

414 mg neutrales ö-Deoxy-b-demethyl-tetracyclin werden in 10 ml 70°/oiger Perchlorsäure bei 0 bis IOC gelöst. Die Lösung wird auf 5°C gebracht und in ein Eiswasserbad gestellt. Man gibt eine Lösung von 414 mg Dibenzylazodiformiat in 2 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 10 Minuten wird die Reaktionsmischung in 150 ml 50%iger wäßriger Salzlösung gegossen. Das Produkt wird einmal mit 100 ml und zweimal mit je 75 ml Butanol extrahiert. Das Produkt wird durch Papierchromatographie identifiziert.414 mg neutral ö-deoxy-b-demethyl-tetracycline are dissolved in 10 ml of 70% perchloric acid at 0 to IOC. The solution is brought to 5 ° C and in a Ice water bath placed. A solution of 414 mg of dibenzylazodiformate in 2 ml of tetrahydrofuran is added. To The reaction mixture is poured into 150 ml of 50% strength aqueous salt solution for 10 minutes. The product is extracted once with 100 ml and twice with 75 ml each of butanol. The product is determined by paper chromatography identified.

Beispiel 12Example 12

a) 7-[ 1,2-Bis-(carbobenzyIoxy)-hydrazino]-ö-deoxy-ö-demethyltetracyclin a) 7- [1,2-bis (carbobenzyIoxy) hydrazino] -ö-deoxy-ö-demethyltetracycline

414 mg neutrales ö-Deoxy-ö-demethyltetracyclin werden in 7 ml Trifluoressigsäure bei 0 bis 5°C gelöst. Man gibt 414 mg Dibenzylazodiformiat in 1.5 ml Tetrahydrofuran zu und läßt die Lösung über Nacht bei 4°C stehen. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet.414 mg neutral ö-deoxy-ö-demethyltetracycline are dissolved in 7 ml of trifluoroacetic acid at 0 to 5 ° C. 414 mg of dibenzylazodiformate are added in 1.5 ml Tetrahydrofuran is added and the solution is left to stand at 4 ° C. overnight. The reaction solution is in water poured and the precipitated product filtered off and dried in vacuo.

Ultrarot-Spektrum:Ultrared spectrum:

; L^B; 6.8 μ. 8.3 α. 9.5 a. ; L ^B ; 6.8 μ. 8.3 α. 9.5 a.

Beispiel 13Example 13

a) 7-[l,2-Bis-(carbobenzyloxy)-hydrazino]-6-demethyltetracyclin a) 7- [1,2-bis (carbobenzyloxy) hydrazino] -6-demethyltetracycline

1,0 g 6 Demethyltetracyclin werden in einer Mischung aus 9,6 ml Tetrahydrofuran und 10,4 ml Methansulfonsäure bei -10°C gelöst. Man läßt die Mischung ■h auf 0⁰C e^rwärmen. Eine Lösung von 0,86 g1.0 g of 6-demethyltetracycline are dissolved in a mixture of 9.6 ml of tetrahydrofuran and 10.4 ml of methanesulfonic acid at -10.degree. The mixture is allowed ■ h to 0 ⁰ C e ^r warming. A solution of 0.86 g

Dibenzylazodicarboxylat in 0,5 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugegeben, und die Mischung wird 2Dibenzylazodicarboxylate in 0.5 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture becomes 2

ι Stunden gerührt, während die Temperatur bei 0⁰C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird zu Äther gegeben. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Das 7-[l,2-Bis-(carbobenzyloxy)-hydrazirio]-6-demethyl tetracyclin wirdStirred ι hours while the temperature is kept at 0 ⁰ C. The reaction mixture is added to ether. The product is filtered off, washed with ether and then dried. The 7- [1,2-bis (carbobenzyloxy) hydrazirio] -6-demethyl tetracycline is

ο durch Papierchromatographie identifiziert.ο identified by paper chromatography.

b) Reduktive Methylierung von 7-[l,2-Bis-(carbo-b) Reductive methylation of 7- [1,2-bis- (carbo-

benz\loxy)-hydrazino]-6-demethyItetracyclin zubenz \ loxy) hydrazino] -6-demethyl tetracycline

7-Dime thylamino-6-demet hy !tetracyclin7-dimethylamino-6-demethy-tetracycline

Eine Lösung von 1 mMol 7-[1,2-Bis-(carbobenzyioxy)-hydrazino]-6-demethyltetracyclin in 90 ml 2-Methoxyäthanol, 1,5 ml40%ige wäßrige Formaldehydlösung und 300 mg 10%iger Palladium-auf-Kohle-Katalysator wirdA solution of 1 mmol of 7- [1,2-bis (carbobenzyioxy) hydrazino] -6-demethyltetracycline in 90 ml of 2-methoxyethanol, 1.5 ml of 40% aqueous formaldehyde solution and 300 mg of 10% palladium-on-carbon catalyst is

:<i bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 2 Stunden beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, und die Lösung wird in 1,5 I trockenen Diäthyläther gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit getrocknetem: <i hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure. The uptake of hydrogen has ended after 2 hours. The catalyst is filtered off, and the Solution is poured into 1.5 l of dry diethyl ether. The precipitate is filtered off with dried

!> Diäth\ lather gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt wird durch Papierchromatographie als 7-Dimethylamino-6-demethyltetracyclin identifiziert.!> Dieth \ lather washed and then dried. That Product is identified as 7-dimethylamino-6-demethyltetracycline by paper chromatography identified.

Beispiel 14
7 -Dimet hy lamino-.\-b-deoxy- 5- hydroxy -tetracyclinExample 14
7 -Dimet hy lamino -. \ - b-deoxy- 5-hydroxy-tetracycline

a) Eine Lösung von 50 mg \-6-Deoxy-5-hydroxytetracyclin und 39 mg Dibenzylazodicarboxylat in 1,5 ml Trifluoressigsäure wird über Nacht bei 5°C stehengelassen. Dann dampft man zur Trockne ein und verreibt mit Äther, wodurch 50 mg festes 7-[1.2-Bis-(carLobenzyloxy)-hydrazino]-!\-6-deo\y-5-hydroxytetracyclin erhalten werden.a) A solution of 50 mg of 6-deoxy-5-hydroxytetracycline and 39 mg of dibenzylazodicarboxylate in 1.5 ml of trifluoroacetic acid is left to stand at 5 ° C. overnight. Then it is evaporated to dryness and triturated with ether, whereby 50 mg of solid 7- [1,2-bis- (carLobenzyloxy) -hydrazino] -! \ - 6-deo \ y-5-hydroxytetracycline can be obtained.

b) Diese 50 mg Produkt werden in 3 ml Äthylenglykolmethyläther und 0.5 ml 2n H₂SO₄ gelöst. Diese Mischung wird mit 25 mg Palladium-auf-Kohle-Katalysator und Wasserstoff bei Normaldruck und Zimmertemperatur 2 Stunden lang mit einer Lösung von 0,75 ml 37°/oigem Formaldehyd in 3 ml Äthylenglykolmethyläther hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt und dann in Äther gegossen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels werden 30 mg des gewünschten 7-Dimethylamino-*-6-deoxy-5-hydroxytetracyclins erhalten.b) These 50 mg of product are dissolved in 3 ml of ethylene glycol methyl ether and 0.5 ml of 2N H ₂ SO ₄ . This mixture is hydrogenated with 25 mg of palladium-on-carbon catalyst and hydrogen at normal pressure and room temperature for 2 hours with a solution of 0.75 ml of 37% formaldehyde in 3 ml of ethylene glycol methyl ether. The catalyst is filtered off and the filtrate concentrated to a small volume and then poured into ether. After evaporation of the solvent, 30 mg of the desired 7-dimethylamino - * - 6-deoxy-5-hydroxytetracycline are obtained.

Die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens geht aus folgendem Versuchsbericht hervor:The superiority of the method according to the invention can be seen from the following test report:

VersuchsberichtTest report

Es wurden das bekannte Herstellungsverfahren für Minocyclin ^-Dimethylamino-e-deoxy-e-demethyltetracyclin) nach der US-PS 31 48 212 und das erfindur.gs- ^._mäße bezüglich ihrer Gesamtausbeute zum gewünschten Produkt untersucht.The well-known manufacturing process for minocycline ^ -Dimethylamino-e-deoxy-e-demethyltetracycline) according to US-PS 31 48 212 and the erfindur.gs- ^ ._ would have to be desired in terms of their overall yield Product examined.

1. Herstellung von Minocyclin nach dem
7-Nitro-Verfahren (US-PS 31 48 212)1. Production of minocycline according to the
7-nitro process (US-PS 31 48 212)

nil Inil I

N(CH₁):N (CH ₁ ):

(I Oll(I Oll

OHOH

"OH CONH,
O"OH CONH,
O

OH OHOH OH

A-H · HCIA-H · HCI

₅I₁N.(₄H„Oli ₅ I ₁ N. ( ₄ H "Oli

im (.riii 14in (.riii 14

OHOH

N(CI I, I, OHN (CI I, I, OH

OH'i CONII, ο ! O
OH OilOH'i CONII, ο! O
OH Oil

Λ-') NΛ- ') N

1',SO₄ HCON(CH₁I.
Ph C[Hl1 ', SO ₄ HCON (CH ₁ I.
Ph C [St.

NO,NO,

N(ClI₁), 11,SO₄ OllN (ClI ₁ ), 11, SO ₄ Oll

OH C ONII,OH C ONII,

OO

OH OHOH OH

IHXV)-N 11,SO₄ IHXV) -N 11, SO ₄

NiCH,), OH NK H₁I.NiCH,), OH NK H ₁ I.

OlOil

KNO, H₂SO₄ KNO, H ₂ SO ₄

OH CONIl, O OOH CONIl, O O

OH OHOH OH

7-No.m >\-^ι>7-No.m> \ - ^ι >

(),N OH ( Nil(), N OH (Nil

O ■ O OH OH O o OH OH

¹J-NO-I)OA-¹) ¹ J-NO-I) OA- ¹ )

seltneren trenn urn:seldom separations:

j IK HO.MeOH.aq 11,SO₄ j IK HO.MeOH.aq 11, SO ₄

7-NO,nOA-9 ■ H,SO₄ 7-NO, nOA-9 ■ H, SO ₄

[H]PdC N(CH₁)-[H] PdC N (CH ₁ ) -

N(CH₁),N (CH ₁ ),

OilOil

2 H-SO, 2 H-SO,

OH CONH, O OOH CONH, O O

Oil OHOil OH

Minocvclin-disuifatMinocvclin-disuifat

wäßriges NaCl
pH 4.0aqueous NaCl
pH 4.0

NlCH₁1_; NlCH ₁ 1 _;

N(CH₁),N (CH ₁ ),

OHOH

CONH-CONH-

O : O OH OHO: O OH OH

1 mkristallivition HCl ■ 2 H, O - - 1-mai1 crystallization HCl ■ 2 H, O - - 1-May

Ge.>;imtaiishetn-.· " ^; ("K■■■■'. -Ge.>; Imtaiishetn-. · "^;(" K ■■■■ '. -

1515th

Reaktionsschema IIReaction scheme II

2. Herstellung von Minocyclin nach dem erfindungsgemäßen Verfahren2. Production of minocycline by the process according to the invention

HNCOOCH,QH₅ DOA9-N · H₂SO₄ N-COOCH₂C₆H₅ HNCOOCH, QH ₅ DOA9-N · H ₂ SO ₄ N-COOCH ₂ C ₆ H ₅

N(CH₃I₂ N (CH ₃ I ₂

N(CH,),N (CH,),

oh !!Il ohoh !! Il oh

IC₆H₅CH₁OC-N=I, \IC ₆ H ₅ CH ₁ OC-N = I, \

, , Ij Mi I Il -CK₁CO₁H,, Ij Mi I II -CK ₁ CO ₁ H

\ΛΛΛ/\ CF₃Co₂H VWv^ " "\ ΛΛΛ / \ CF ₃ Co ₂ H VWv ^ ""

Il lOHll CONH₁ j if [oHl] CONH,Il lOHll CONH ₁ j if [oHl] CONH,

Ι ΙΙ Ι

j [j [

ο Ι ο Ι ο Ι οο Ι ο Ι ο Ι ο

OH OH OH OHOH OH OH OH

DOA 9-N 7-HTDOA 9-N 7-HT

HCHOHCHO

Minocyclin-disulfatMinocycline disulfate

Pd/C[H]Pd / C [H]

—► Minocyclin-hydrochlorid —* I-mal umkristallisiertes Produkt —· 2-mdl umkristallisiertes Produl Gesamtausbeute 18.4 Gew.-V₀.
Das Verfahren kann bis zu einer Gesamtausbeute von 23 Gcw.-% optimiert werden.-► minocycline hydrochloride - * I-time recrystallized product - · 2-mdl recrystallized Produl overall yield 18.4 weight V _0th
The process can be optimized up to a total yield of 23% by weight.

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of in 7-position substituted tetracyclines of the general formula

R ₀ R., N (C ¹ I ₁ I ₂

OH

R, R,

Il j IOH!!Il j IOH !!

ι ο Ι οι ο Ι ο

OH OH

CONH,

(H)

ΓΟΝΗ,

OH O

where Ro is a lower monoalkylamino group or dialkylamino group, Ri is hydrogen, a <% - or 0-methyl group, R _{2 is} hydrogen or a /? - hydroxyl group, but R; When R is a methyl group, or R ₁ and R; together are a methylene group and R 3 are hydrogen or a hydroxyl group, but Ri is a methyl group or Ri and R ₂ together are a methylene group when R) is a hydroxyl group and X is fluorine, chlorine or bromine, characterized in that

(a) a compound of the general formula

., N (CH,) j

R ₁ R ₂ I.

■' I⁰¹";■ 'I ⁰¹ ";

oil

(ONH,

(III)

O i O
OH OH

Azodicarbonyl derivative of the general formula O

i!i!

N-C-R

IiIi

NC -R

IlIl

in which R stands for a lower alkoxy, lower phenylalkoxy. Phenoxy, amino, lower alkylamino, lower phenylalkylamino or amino group, expediently in acidic Medium and at a temperature of 0 "C or below, optionally in the presence an inert solvent, and (b) the resulting compound of the general formula

(V)

CONH,

Il οIl ο

NlI

N (CH, i _:

( X. ( X.

ο ι!ο ι!

OH O

(Vl)

CONII,

R,

R ₁ R,

OH

1IV1

X I '"ONH,

ο Ii οο Ii ο

OH O

in the Pv. R ₁ . H ₁ and X -! Ic have the following fictioutnntr, mn a substituted in which R. Ri. R ;. R 1 and X are as defined above with a carbonyl compound of the formula

R ₄

λ ium! i and R ;. which can be identical to or different from one another, hydrogen atoms ("! er mean lower alkyl radicals, converted into C ₁ LgCMU ₁ I-1 of a reducing agent.

2. Tetracyclines substituted in 7-Stelliing der general formulas

IlIl

R-C-NH

i
R - C - N