DE1618687A1

DE1618687A1 - Process for the production of steroid acetals, hemithioacetals and thioacetals

Info

Publication number: DE1618687A1
Application number: DE19671618687
Authority: DE
Inventors: Dr Klaus Irmscher; Dr Hartmut Kieser; Dr Hans-Guenther Kraft; Dr Werner Mehrhof
Original assignee: Merck KGaA
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1967-04-27
Filing date: 1967-04-27
Publication date: 1971-01-14

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroid-acetalen, -hemithioacetalen und -thioacetalen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S1ueroid-acetalen, -hemithioacetalen und -thioacetalen, die, abgesehen von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D, der allgemeinen Formel I entsprechen, R1 X1 R2 worin . @-C=C-CH 2 3 R1 eine freie, veresterte R oder verätherte Hydroxy- gruppe, X1 und X2 unabhängig vonein- ander 0 oder S und R2 und R3 Alkylgruppen mit 1-6 0-Atomen oder zusammen einen Alkylenrest mit 2 ' oder 3 C-Atomen bedeuten. Diese neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle biologische Eigenschaften, die ihre Verwendung als Arzneimittel gestatten. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimitte. verwendet werden.Process for the production of steroid acetals, hemithioacetals and thioacetals The invention relates to a process for the production of steroid acetals, hemithioacetals and thioacetals which, apart from substituents and unsaturated bonds in rings A, B, C and D, correspond to the general formula I, R1 X1 R2 where. @ -C = C-CH 2 3 R1 is a free, esterified one R or etherified hydroxy group, X1 and X2 independently of one another other 0 or S and R2 and R3 are alkyl groups with 1-6 0 atoms or together one Alkylene radical with 2 'or 3 carbon atoms mean. These new compounds which can be prepared according to the invention have valuable biological properties which allow them to be used as medicaments. They can also be used as intermediates in the manufacture of other drugs. be used.

Im einzelnen treten bei den Verfahrensprodukten neben cholesterinspiegelsenkenden gestagene, androgene, anabole, schwangerschaftserhaltende, antiöstrogene, ovulationshemmende und Antifertili- . .. . v r v i t #Ut. wrkunöen auf. Die Verfahrensprodukte mit einem aromatisetien Ring 11. zeigen iistrogene Nirkungen. Bei der Verfanrensprodttkten werden ferner interessante Nirkungsdifferenzierungen beobachtet, z. 3. zwischen cnolesterinspiegelsenkender und östrogener tüir- kung. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur iier-stellun-; Jer Verbindungen der Formel I, das daduren gekennzeictanet ist, #i33 man eine 17-Uxosteroidverbindung mit einem Acetylenderivat der allgemeinen Formel 1I worin x1 R2 M ein Äquivalent eines der ' » ;,alle MC=C-CH K2 3 Lithium, Natrium, Kalium, Calcium R oder i@agnesium oder die Gruppe II hIgüal (üal = Cl, 3r oder J) beieutet und K1, x2, R2 und R3 die angegebene 3e- :ic,utun- nahen, in an sich bekannter ;leise umsetzt, den gebildeten Komplex nach bekannten Methoden zerlegt und gegebenenfalls in ier erhaltenen Verbindung vorhandene Schutzgruppen nach bekannt(--r. ;:ethoden ab- spaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert -:ier veräthert und/oder freie sekundäre Hydroxygruppen zu Ketogruppen oxjdiert. Der Rest R1 steht für eine freie, veresterte oder verätnerte Hydroxygruppe mit vorzugsweise bis zu 13 C-Atomen. Bevorzugte Esterreste sind solche, die sich von Carbonsäuren anleiten; ins- bezcndere die formiate, Acetate, Propionate, But,jrate, `raleriate, Trimethylace tute , Capronate, Önanthate, Caprylate, P3prinate, Laurate, Palmitate, Cleate, Stearate, riemioxalate, hemisuccinate, Benzoate, Phenylacetate, 2-Phenylpropionate, 2-Cjclopentyl- propionate, 2-Cyclohexylpropionate, Sulfoacetate. Ferner sind das entsprechende Phosphat und Sulfat sowie die Salze der ge- nannten sauren Ester, insbesondere die Natrium- und Ammonium- salze, zu nennen, A1;> Äfirier kommen in erster Linie die niederen Alkyläther mit bis zu 4 C-Atomen, z. .i3. dis Idethoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- uni n-Butoxyverbindungen in Frage, ferner die Tetra- ri;ydropyranyi-(2)-äther. Ir: den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und 1I bedeuten R2 und .t3 vorzu_-rsweise Methyl, Äthyl oder zusammen Äthylen. Sie kennen aber aucn Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.- ,-'utfl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder Isohexyl oder zusammen 1,2- oder 1,j-1-ropylen bedeuten. P"ir den Fall, daL X1 und K2 voneinander verscniedene Bedeutungen nahen (r:emitnioacetale), oedeuten R2 und R3 zusammen bevorzugt der. Äthylenrest. Unter den Acetjlenderivaten 1I sind besonders bevorzugt die Natrium- und die k aliumderivate der Dimethyl-, Diätnyl- und Atnylenacetale, Dimetnyl-, Diäthyl- und Äthylenthioacetale und der hthylenhemithioacetale des Propinals (Propiolaldehyds). Diese Derivate werden vorzugsweise in sitze aus den zu Grunde liegenden Acetalen, Taioacetalen bzw. Hemithioacetalen des Fropinals hergestellt. Diese ihrerseits sind in an sich bekann- ter geize durcn Acetalisierung des Propinals erhältlich. Das erfindungsgemässe Verfanren kann auf Steroide angewendet werden, die zusätzlica zu der Oxogruppe an C(17) verschiedene Substituenten und ungesättigte Bindungen in den Ringen A, B, C und D enthalten. Insbesondere kann es auf Steroide angewendet werden, die in 1(2)-, 2(3)-, 3(4)-, 4(5)-, 5(6)-, 5(10)-, 6(7)-, 7(8)-, 9(11)- oder 11(12)-Stellung ungesättigte Bindungen enthalten, und auf Steroide mit mehrfachen ungesättigten Bin- dungen, beispielsweise mit ungesättigten Bindungen in 4(5)- und 6(7)-, in 4(5)- und 9(10)-, in 2(3)- und 5(10)- oder in 4(5)-, 9(10)- und i1(12)-Stellung. Außerdem kann das Verfahren auf Steroide angewendet werden, die drei oder mehr ungesättigte Bindungen enthalten, die zusammen ein aromatisches System bilden; insbesondere seien genannt 17-Ketosteroide mit aromatischem Ring A (Oestran-Typ), gegebenenfalls mit einer zusätzlichen Doppelbindung in 6(7)-Stellung, in 7(8)-Stellung (Equilin-Typ), sowie solche mit aromatischen Ringen A und ß (Equilenin-Typ). Hydroxygruppen und Alkoxygruppen stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht, insbesondere Hydroxygruppen in den Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 11 und 16. Acylierte Hydroxygruppen können im Verlaufe der Reaktion mit dem Acetylenderivat hydrolysiert werden. Alkyl-und Alkenylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Vinylgruppen, insbesondere Methylgruppen an C(2)' C(4)' C(5)' C(6)' C(7), Äthyl- oder Vinylgruppen an C(13), stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht. Die aus 3-Enoläthern von 3,17-Dioxo-04-steroid-verbindungen erhaltenen 1',@(-Propinyl-17B-hydroxy-derivate können auf Grund ihrer biologischen, insbesondere ihrer claudogeneh Eigenschaften wertvoll sein. Sterisch gehinderte Oxogruppen, beispielsweise an C(11), zeigen sich im allgemeinen als nicht reaktiv. 5,6-Epoxygruppen stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.In addition to cholesterol-lowering gestagens, androgenic, anabolic, pregnancy-sustaining, anti-estrogenic, ovulation-inhibiting and anti-fertility . ... vrvi does. wrkunöen on. The process products with an aromatisetien Ring 11. show iistrogenic effects. At the Veranrensprodttkten Interesting differentiations of effects are also observed, z. 3. between cnolesterol lowering and estrogenic door kung. The invention relates to a method for iier -stellun-; Jer Compounds of the formula I, which is marked therefrom, # i33 a 17-uxosteroid compound with an acetylene derivative of general formula 1I wherein x1 R2 M an equivalent of one of the '»;, all MC = C-CH K2 3 lithium, sodium, potassium, calcium R or i @ aganium or the group II hIgüal (üal = Cl, 3r or J) means and K1, x2, R2 and R3 the specified 3e- : ic, utun near, in itself known; quietly converts the complex formed known methods broken down and optionally obtained in ier Compound existing protecting groups according to known (- r.;: Ethods from- splits and / or esterifies free hydroxyl groups -: ier etherified and / or free secondary hydroxyl groups are oxidized to keto groups. The remainder R1 stands for a free, esterified or depleted one Hydroxy group with preferably up to 13 carbon atoms. Preferred Ester residues are those which are derived from carboxylic acids; into the- denote the formiate, acetate, propionate, but, jrate, `raleriate, Trimethylace tute, Capronate, Önanthate, Caprylate, P3prinate, Laurate, Palmitate, Cleate, Stearate, riemioxalate, hemisuccinate, Benzoates, phenyl acetates, 2-phenylpropionates, 2-cyclopentyl propionate, 2-cyclohexylpropionate, sulfoacetate. Furthermore are the corresponding phosphate and sulfate as well as the salts of the called acidic esters, especially the sodium and ammonium salts, to name, A1;> Äfirier primarily come with the lower alkyl ethers up to 4 carbon atoms, e.g. .i3. dis idethoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy uni n-butoxy compounds in question, also the tetra ri; ydropyranyi (2) ether. Ir: mean the compounds of the general formulas I and 1I R2 and .t3 mainly methyl, ethyl or ethylene together. she but also know propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. , - 'utfl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl or isohexyl or together 1,2- or 1, j-1-ropylene mean. In the event that X1 and K2 have different meanings near (r: emitnioacetale), mean R2 and R3 together are preferred the. Ethylene residue. Among the acetylene derivatives 1I are particularly preferred Sodium and the potassium derivatives of the dimethyl, dietnyl and Atnylene acetals, dimethyl, diethyl and ethylene thioacetals and the ethylene hemithioacetals of propinal (propiolaldehyde). These derivatives are preferably used in the base lying acetals, taioacetals or hemithioacetals des Fropinals made. These in turn are known in and of themselves. only available through acetalization of the propinal. The method according to the invention can be applied to steroids which are different in addition to the oxo group at C (17) Substituents and unsaturated bonds in rings A, B, C and D included. In particular, it can be applied to steroids that are in 1 (2) -, 2 (3) -, 3 (4) -, 4 (5) -, 5 (6) -, 5 (10) -, 6 (7) -, 7 (8) -, 9 (11) - or 11 (12) -position unsaturated bonds and on steroids with polyunsaturated bonds compounds, for example with unsaturated bonds in 4 (5) - and 6 (7) -, in 4 (5) - and 9 (10) -, in 2 (3) - and 5 (10) - or in 4 (5) -, 9 (10) and i1 (12) positions. Also, the procedure can be based on Steroids are used that are three or more unsaturated Contain bonds that together form an aromatic system; 17-keto steroids with an aromatic ring A (estran type), optionally with an additional double bond in the 6 (7) position, in the 7 (8) position (equilin type), and those with aromatic rings A and β may be mentioned in particular (Equilenin type). Hydroxy groups and alkoxy groups do not interfere with the process according to the invention, in particular hydroxy groups in positions 2, 3, 4, 5, 6, 11 and 16. Acylated hydroxy groups can be hydrolyzed in the course of the reaction with the acetylene derivative. Alkyl and alkenyl groups with up to 5 carbon atoms, for example methyl, ethyl or vinyl groups, in particular methyl groups on C (2) 'C (4)' C (5) 'C (6)' C (7), ethyl or Vinyl groups at C (13) do not interfere with the process according to the invention. The 1 ', @ (- propynyl-17B-hydroxy derivatives obtained from 3-enol ethers of 3,17-dioxo-04-steroid compounds can be valuable due to their biological, in particular their claudogenic properties. Sterically hindered oxo groups, for example an C (11), are generally found to be non-reactive.5,6-epoxy groups do not interfere with the process according to the invention.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere auf Derivate des Androstans bzw. Oestrans, die durch die allgemeinen Formeln III bis X wiedergegeben sind, anwendbar: worin 0 y eine funktionell abgewandelte R5 4 Ketogruppe, R R4 H oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe .@ / und III R5 Methyl, Äthyl oder Vinyl bedeu- ten und worin ferner in 4(5)- oder 5(6)- oder in 4(5)- und 6(7)-Stellung zusätzliche Dop- pelbindungen vorhanden sein können; 0 5 worin ferner in 2(3)-, 3(4)-, ".,R4 5(6)- oder 5(10)- oder in 4(5)- und 6(7)- oder in 4(5) und 9(10)- oder in 4(5)-, 9(10)- R6 und 11(12)-Stellung zusätzliche VFII Doppelbindungen vorhanden sein können, - 0 R7 R5 worin R7 H oder OH '@ bedeutet; 6 r R IX 5 0 7 worin R #' Rg und R9 unabhängig voneinander H oder niedere Alkyl- gruppen R 6 R# bedeuten und worin ferner eine 3 R8 _ zusätzliche Doppelbindung in 6(7)-Stellung vorhanden sein kann. Die als Ausgangsverbindungen zu verwendenden 17-Oxosteroide, insbesondere die der Formeln III bis X, sind entweder bekannt oder sie kennen leicht analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man sie durch Oxydation der entsprechenden 17®Hydroxysteroide erhalten. Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungen sind 2-Androsten-17-on, 2-, 4- und 5-Androsten-3ß-ol-17-on, 6a- und 6ß-Methyl-4-androsten-3ß-ol- 17-on, 6-Methyl -4,6-androstadien-3B-o1-17-on, l e4- und 4,6- Androstadien-3ß-ol-17-on, 19-Nor-2-, -4- und -5(10)-androsten- 3ß-oI-17-on, 19-Nor-4- und -5(10)-androsten-17-on, 19-Nor- 2t5(10)-, 4,6-, -4,9- und -5(10),9(11)-androstadien-3ß-ol-17-on, ig-Eor-4,9-androstadien-3B,11ß-diol-17-onp 19-Nor-4,9,11- androstatrien-3b-ol-17-on, 18-Methyl-19-nor-4-andrösten-3B-ol- 17-on, Oestron, 16,m- und 16ß-Hydroxyöstron, 7x- und 7B-Methyl- 11ß-nydroxydstron, 1,3,5(10),6,ß-Ostrapentaen-3-o1-17-on, 1,3,5(10),7-Ustratetraen-3-ol-17-on, 18-Homoöstron sowie die in 3-Stellung funktionalisierten Derivate dieser Verbindungen, ins- besondere die 3-Ester (z. B. Acetate, Propionate), 3-Tetrahydro- pyranyl-(2)-ätner und 3-Methyläther sowie die 3-Ketale, 3-Eäiol- ätner, 3-aiaalester (Z-: B. 3-knolacetate) und 3-Enamine (z. B. 3-Fyrrolidin-enamine) der entsprechenden 3,17-Diketone. Verfahrensgemäß wird vorzugsweise dac 17-Oxo-steroid zusammen mit dem kcetal (bzw. riemithioacetal oder Thioacetal; Formel II, aper ri an Stelle von f1 in einem inerten Lösungsmittel gelöst und tropfenweise unter Rühren zur Lösung bzw. Suspension einer starken Base hinzugetropft. Als inerte Lösungsmittel sind bei- spielsweise geeignet: Eohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol;"Äther wie Diäthyläther¢ Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Diozan. Typische starke Basen sind Lithiumfl Natrium, Kalium oder Calcium in flüssigem Ammoniak oder Kalium-tert.-butylat in t e rt . -Butanol . Es ist vorteilhaft, dabei weniger als ein Moläquivalent des 17-Oxo-steroide zu verwenden, vielmehr das Acetylenderivat II in großem, etwa 2- bis 10-fachem Überschuß zu verwenden. Die Zugabe der organischen Reaktionskomponenten zu der starken Base erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen -100o und Raum- temperatur. Nach der Zugabe wird zweckmäßig noch einige Zeit (etwa 1/2 bis 6 Stunden lang) bei Raumtemperatur oder auch unter Erwärmen bzw. Erhitzen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels gerührt, um die Reaktion zum Abschluß zu bringen. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Neise aufgearbeitet, die Isolierung der Verfahrensprodukte geschieht durch Kristallisation und/oder Chromatographie.The process according to the invention is particularly applicable to derivatives of androstane or oestran, which are represented by the general formulas III to X: wherein 0 y a functionally modified one R5 4 keto group, R. R4 H or a free, esterified one or etherified hydroxy group .@ / and III R5 means methyl, ethyl or vinyl th and in which further in 4 (5) - or 5 (6) - or in 4 (5) - and 6 (7) position additional double pel bonds exist can; 0 5 wherein further in 2 (3) -, 3 (4) -, "., R4 5 (6) - or 5 (10) - or in 4 (5) - and 6 (7) - or in 4 (5) and 9 (10) - or in 4 (5) -, 9 (10) - R6 and 11 (12) positions additional VFII double bonds may be present can, - 0 R7 R5 wherein R7 H or OH '@ means; 6 r R. IX 5 0 7 in which R # 'Rg and R9 independently of each other H or lower alkyl groups R 6 R # mean and in which also a 3 R8 _ additional double bond in 6 (7) position may exist. The 17-oxosteroids to be used as starting compounds, in particular those of the formulas III to X, are either known or they can easily be prepared analogously to known compounds. For example, they can be obtained by oxidation of the corresponding 17® hydroxysteroids. Particularly preferred starting compounds are 2-androsten-17-one, 2-, 4- and 5-androsten-3ß-ol-17-one, 6a- and 6ß-methyl-4-androsten-3ß-ol- 17-one, 6-methyl -4,6-androstadien-3B-o1-17-one, l e4- and 4,6- Androstadien-3ß-ol-17-one, 19-nor-2-, -4- and -5 (10) -androsten- 3ß-oI-17-one, 19-nor-4- and -5 (10) -androsten-17-one, 19-nor- 2t5 (10) -, 4,6-, -4,9- and -5 (10), 9 (11) -androstadien-3ß-ol-17-one, Ig-Eor-4,9-androstadien-3B, 11ß-diol-17-onp 19-Nor-4,9,11- androstatrien-3b-ol-17-one, 18-methyl-19-nor-4-andrösten-3B-ol- 17-one, oestrone, 16, m- and 16ß-hydroxyestrone, 7x- and 7B-methyl- 11ß-hydroxydstrone, 1,3,5 (10), 6, ß-ostrapentaen-3-o1-17-one, 1,3,5 (10), 7-Ustratetraen-3-ol-17-one, 18-Homoestrone and those in 3-position functionalized derivatives of these compounds, in particular especially the 3-esters (e.g. acetates, propionates), 3-tetrahydro- pyranyl (2) ethers and 3-methyl ethers as well as the 3-ketals, 3-Eäiol- ethers, 3-aiaal esters (Z-: B. 3-knolacetate) and 3-enamines (e.g. 3-Fyrrolidin-enamine) of the corresponding 3,17-diketones. According to the method, the 17-oxo-steroid is preferably used together with the kcetal (or riemithioacetal or thioacetal; formula II, aper ri dissolved in an inert solvent instead of f1 and dropwise with stirring to the solution or suspension of a strong base was added dropwise. Both inert solvents suitable for example: hydrocarbons such as benzene, toluene, Xylene; "ethers such as diethyl ether [diisopropyl ether, tetrahydrofuran or Diozan. Typical strong bases are lithium, sodium, potassium or calcium in liquid ammonia or potassium tert-butoxide in te rt. -Butanol. It is advantageous to use less than a molar equivalent of the To use 17-oxosteroids, rather the acetylene derivative II to be used in a large, approximately 2 to 10-fold excess. the Addition of the organic reaction components to the strong base usually takes place at temperatures between -100o and room- temperature. It is expedient for some time after the addition (about 1/2 to 6 hours) at room temperature or below Warming or heating up to the boiling point of the used Stirred solvent to bring the reaction to completion. The reaction mixture is worked up in the customary manner, and the process products are isolated by crystallization and / or chromatography.

In einer Verbindung der Formel I vorhandene Schutzgruppen können abgespalten, insbesondere funktionell abgewandelte Hydroxy-und/oder Ketogruppen in Freiheit gesetzt werden. Eine In-Freiheit-Setzung solcher Hydroxy- und/oder.Ketogruppen erfolgt in an sich aus der Literatur bekannter Weise, wobei man jedoch saure Reaktionsbedingungen vermeidet, unter denen die -CH(X1R2)(X2R3)-Gruppe gespalten werden könnte. Dementsprechend sind unter Schutzgruppen bei dem vorliegenden Verfahren solche zu verstehen, welche unter Vermeidung solcher saurer Bedingungen gespalten werden können, vorzugsweise alkalilabile Schutzgruppen. Beispielsweise ist es möglich, Estergruppen durch Einwirkung von Basen wie wässrigem, wässrig-alkoholischem oder alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxid bzw. Natrium- oder Kaliumcarbonat bzw. Natrium- oder Kaliumbicarbonat zu hydrolysieren. In Form von Enaminen geschützte Ketogruppen können hydrolytisch in Freiheit gesetzt werden, z. B. duren Erhitzen mit wässerigem Methanol oder Äthanol oder mit alkoholischen Acetat-Puffer-Lösungen.Protective groups present in a compound of the formula I can be split off, in particular functionally modified hydroxyl and / or keto groups are set free will. Such hydroxyl and / or keto groups are set free in in a manner known per se from the literature, but using acidic reaction conditions avoids, among which the -CH (X1R2) (X2R3) group could be cleaved. Accordingly are to be understood by protecting groups in the present process, which can be cleaved while avoiding such acidic conditions, preferably alkali-labile protective groups. For example, it is possible to act on ester groups of bases such as aqueous, aqueous-alcoholic or alcoholic sodium or Potassium hydroxide or sodium or potassium carbonate or sodium or potassium bicarbonate to hydrolyze. Keto groups protected in the form of enamines can hydrolytically be set free, z. B. duren heating with aqueous methanol or ethanol or with alcoholic acetate buffer solutions.

Verbindungen der Formel I mit einer freien Hydroxygruppe, insbesondere in 3-, 16- und/oder 17-Stellung können, falls gewünscht, verestert oder veräthert werden.Compounds of the formula I with a free hydroxyl group, in particular in the 3-, 16- and / or 17-position can, if desired, be esterified or etherified will.

Als Veresterungsmittel sind zur Veresterung geeignete Derivate derjenigen Säuren verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Z. B. können die Derivate folgender Säuren verwendet werden: Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyclohe=yl- oder Arylessig- und -propionsäuren wie Phenylessi-g-oder Phenylpropionsäure, sowie Halogencarbonsäuren wie Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren wie Purancarbonsäure-(2) oder Nicotinsäure. Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Diearbonsäuren, Amino- oder Dialkylaminocarbonsäuren oder mit den Derivaten von Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen: Oxalate, Succinate, Maleate oder die Säureadditionssalze, besonders die Hydrochloride, von Aminocarbonsäureestern, wie z. B. Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureester. Die Verbindungen der Formel I, die eine veresterte Hydroxygruppe enthalten, schließen auch die Estersalze ein, z. B. die Natrium- und die gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze der sauren Oxalate, Succinate, Phosphate und Sulfate. Zur Veresterung geeignete Derivate sind insbesondere die Anhydride, Halogenide, Thiolderivate und Ketene. Die Amidosulfonsäure eignet sich besonders zur Darstellung der Sulfate. Für Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet. Eine Veresterung mit Säureanhydriden oder -halogeniden findet zweckmäßig in"Gegenwart einer Base wie Pyridin, Triäthylamin oder Piperidin statt. Bedingt durch die unterschiedliche Reaktionsfähigkeit der Hydroxygruppen z. B. in 3-, 16- und 17-Stellung können so auch partielle Acylierungen durchgeführt werden.As esterification agents, suitable derivatives of those acids which give physiologically acceptable esters can be used for esterification. For example, the derivatives of the following acids can be used: carboxylic acids, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, isovaleric acid, trimethyl acetic acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, palmitic acid, undecylenic acid, benzoic acid, hexahydrobenzoic acid, cyclopentyl, cyclopropionic or arylohexyl acetic acid such as phenylessi-g- or phenylpropionic acid, and halocarboxylic acids such as chloroacetic acid, ether acids or heterocyclic acids such as purancarboxylic acid (2) or nicotinic acid. If appropriate, it is also possible to esterify water-soluble derivatives with dicarboxylic acids, amino- or dialkylaminocarboxylic acids or with the derivatives of phosphoric or sulfuric acid. In this way, z. B. produce: oxalates, succinates, maleates or the acid addition salts, especially the hydrochlorides, of aminocarboxylic acid esters, such as. B. aspartic acid or diethylaminoacetic acid ester. The compounds of formula I which contain an esterified hydroxy group also include the ester salts, e.g. B. the sodium and optionally substituted ammonium salts of acid oxalates, succinates, phosphates and sulfates. Derivatives suitable for esterification are in particular the anhydrides, halides, thiol derivatives and ketenes. The sulfamic acid is particularly suitable for the preparation of sulfates. Lower alkyl esters are also suitable for transesterification methods. Esterification with acid anhydrides or halides expediently takes place in the presence of a base such as pyridine, triethylamine or piperidine. Due to the different reactivity of the hydroxyl groups, for example in the 3-, 16- and 17-positions, partial acylations can also be carried out in this way .

Eine Verätherung einer freien Hydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung erfolgt zweckmäßig durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden oder -sulfonsäureestern, vorzugsweise mit den Jodiden, in Gegenwart von Silberverbindungen wie frisch gefälltem Silberoxid, Silberhydroxid oder Silberearbonat. Geeignete Halogenide sind vor allem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-und n-Butylchlorid, -bromid und -3odid. Vorzugsweise arbeitet man mit einem ÜberschuB des Halogenids bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur unter Rühren und verwendet ein inertes polares Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Selbstverständlich sind zur Verätherung der Hydrozygruppen auch alle anderen an sich aus der Literatur für derartige Verätherungen bekannten Methoden anwendbar, z. B. die Behandlung mit Alkaliamid in flüssigem Ammoniak und die Zugabe eines entsprechenden Alkylhalogenids. Diese Reaktion läßt sich vorteilhaft direkt an die Umsetzung mit II anschließen. Tetrahydropyranyl-(2)-äther erhält man durch Reaktion der Hydroxyverbindungen mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, bei nur Minuten dauernden Reaktionszeiten.An etherification of a free hydroxyl group in the 3- and / or 17-position is expediently carried out by reaction with the corresponding alkyl halides or sulfonic acid esters, preferably with the iodides, in the presence of silver compounds such as freshly precipitated silver oxide, silver hydroxide or silver carbonate. Suitable halides are mainly methyl, ethyl, propyl, isopropyl and n-butyl chloride, bromide and -3odid. It is preferable to work with an excess of the halide at room temperature or slightly higher temperature with stirring and uses an inert polar solvent such as formamide, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Of course, for Etherification of the hydrocyclic groups also all others per se from the literature for such Etherifications known methods can be used, e.g. B. the treatment with alkali amide in liquid ammonia and the addition a corresponding alkyl halide. This reaction can advantageously be followed directly by the reaction with II. Tetrahydropyranyl (2) ether is obtained by reacting the hydroxy compounds with Dihydropyran in the presence of an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid reaction times lasting only minutes.

Falls gewünscht, kann man in den erhaltenen Produkten vorhandene sekundäre Hydroxygruppen, insbesondere solche in 3-Stellung, zu Ketogruppen oxydieren. Die Oxydation erfolgt in an sich aus der Literatur bekannter Weise, wobei jedoch nur Bedingungen in Frage kommen, bei denen die -CH(x1R2)(X2R3)-Gruppe nicht gleichzeitig gespalten wird. Geeignet ist die Umsetzung mit Chromtrioxid/Pyridin, vornehmlich bei Raumtemperatur, ferner die Oppenauer-Oxydation mit z. B. Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumalkoholat (-isopropylat, -tert.-butylat, -phenolat). Nach der Erfindung werden vorzugsweise Verbindungen der Formel Ia erhalten: R1. C=C-CH/ 1 R2 . . R7 R @X2p3 4 10 R R11 R x 38 R Ia worin RIO H oder Methyl, R11 eine freie oder funktionell abgewandelte Ketogruppe oder 2 H-Atome oder 1 H-Atom und eine freie, veresterte oder ver- ätherte Hydroxygruppe - bedeuten, R1 bis R5, R7 bis R9,-)0 und X2 die angegebene Bedeutung haben und worin ferner in 1(2)-, 2(3)-, 5(4)-, 4(5)-, 5(6)-, 5(10)-, 6(7)-, 7(g)-, S(9)-, 9(10)-, 9(11)-und/oder 19(12)-Stellung eine bis fünf zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein können; sowie Verbindtangen, die den Formeln III bis X entsprechen, aber in 17-Stellung an Stelle der Oxogruppe die in der Formel Ia angegebenen Substituenten besitzen.If desired, secondary hydroxyl groups present in the products obtained, in particular those in the 3-position, can be oxidized to keto groups. The oxidation takes place in a manner known per se from the literature, but only conditions are possible in which the -CH (x1R2) (X2R3) group is not cleaved at the same time. The reaction with chromium trioxide / pyridine is suitable, primarily at room temperature, and the Oppenauer oxidation with z. B. Cyclohexanone in the presence of aluminum alcoholate (isopropylate, tert-butylate, phenolate). According to the invention, compounds of the formula Ia are preferably obtained: R1. C = C-CH / 1 R2. . R7 R @ X2p3 4th 10 R R11 R. x 38 R. Yes wherein RIO H or methyl, R11 a free or functionally modified one Keto group or 2 H atoms or 1 H atom and a free, esterified or ethereal hydroxy group - mean, R1 to R5, R7 to R9, -) 0 and X2 have the meaning given and in which furthermore in 1 (2) -, 2 (3) -, 5 (4) -, 4 (5) -, 5 ( 6), 5 (10), 6 (7), 7 (g), S (9), 9 (10), 9 (11) and / or 19 (12) positions one to there may be five additional double bonds; and also compounds which correspond to the formulas III to X, but have the substituents indicated in the formula Ia in the 17-position instead of the oxo group.

Die Verfahrensprodukte können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksto°fen, z. B. anderen Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie oeispielsweise Wasser, pflanzliche Üle,.Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten, Pillen oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Staoilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0,01 bis 100 mg. Beispiel 1 2,8 g Östron-methyläther und 6,5 g Propinal-diäthylacetal werden in einem Gemisch von 200 ml Äther und 20 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb 1/2 Stunde zu einer aus 2 g Kalium und 50 ml flüssigem Ammoniak bereiteten Lösung unter Rühren hinzugetropft. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -60 und -70o. Nach 1 Stunde wird das Kältebad gegen ein Bad von 200 ausgetauscht und noch 1 - 2 Stunden gerührt. Man gießt die Lösung in 250 ml 1/10n-Schwefelsäure, trennt schnell die organische Phase ab, wäscht sie mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene 3-Methoxy-17x-(3,3-diäthoxypropinyl)-1,3,5(10)-östratrien-17B-ol wird aus Diisopropyläther/ Hexan (1:3) umkristallisiert. F. 96 - 98o; @ocJD0 + 22,8o (in Chloroform). Beispiel 2 Eine Lösung von 1,4 g Dehydroepiandrosteron und 6,5 g Propinaldiäthylacetal in 50 ml Benzol werden zu einer aus 2 g Kalium in 40 ml tert.-Butanol bereiteten Lösung bei 200 unter Rühren hinzugetropft. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 4 Stunden wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet und das erhaltene 170(-(3,3-Diäthoxy-propinyl)-5-androsten-3B,17B-diol aus Diisopropyläther umkristallisiert. F. 80 - 820; ,ocJDO - 98,1o (in Chloroform).The products of the process can be mixed with conventional pharmaceutical carriers, optionally in combination with other active ingredients, e.g. B. other steroids, especially in preparations for oral administration in human or veterinary medicine. Suitable carrier substances are those organic or inorganic substances which are suitable for parenteral, enteral or topical application and which do not react with the compounds, such as water, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, Talc, stearin, cholesterol. Solutions, preferably oily or aqueous solutions, and suspensions or emulsions are used in particular for parenteral administration. Tablets, pills or coated tablets are also suitable for enteral application, and ointments or creams for topical application, which are optionally sterilized or mixed with auxiliaries such as preservatives, staoilizing agents or wetting agents or salts to influence the osmotic pressure or with buffer substances. The compounds are advantageously administered in a single dose of about 0.01 to 100 mg. Example 1 2.8 g of estrone methyl ether and 6.5 g of propinal diethylacetal are dissolved in a mixture of 200 ml of ether and 20 ml of benzene. This solution is added dropwise with stirring to a solution prepared from 2 g of potassium and 50 ml of liquid ammonia over the course of 1/2 hour. The reaction temperature is between -60 and -70o. After 1 hour the cold bath is exchanged for a bath of 200 and stirred for a further 1-2 hours. The solution is poured into 250 ml of 1/10 N sulfuric acid, the organic phase is quickly separated off, washed with sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The 3-methoxy-17x- (3,3-diethoxypropinyl) -1,3,5 (10) -estratrien-17B-ol obtained is recrystallized from diisopropyl ether / hexane (1: 3). F. 96-98o; @ ocJD0 + 22.8o (in chloroform). Example 2 A solution of 1.4 g of dehydroepiandrosterone and 6.5 g of propinal diethylacetal in 50 ml of benzene are added dropwise to a solution prepared from 2 g of potassium in 40 ml of tert-butanol at 20 ° with stirring. After a total reaction time of 4 hours, the process is carried out as in Example 1 and the 170 (- (3,3-diethoxy-propynyl) -5-androstene-3B, 17B-diol obtained is recrystallized from diisopropyl ether. F. 80-820;, ocJDO - 98.10 (in chloroform).

Claims

Claims 1. A process for the preparation of steroid acetals, hemithioacetals and thioaeetals which, apart from substituents and unsaturated bonds in rings A, B, C and D, of the general formula I R1 X1 R2 -C = C-CH # X-2R3 wherein I. R1 is a free, esterified or ethereal hydroay group, X1 and X2 independently of each other 0 or S and R2 and R3 are alkyl groups with 1 - # 6 C atoms or together an alkyl narrowed to 2 or 3 carbon atoms mean,

characterized in that a 17-oaosteroid compound with an acetylene derivative is obtained from general formula II 1 2 in which MC = C-CH X # - M an equivalent of one of the metals X2R3 Zithium, Sodium, Potassium, Calcium = I or magnesium or the group -MgHal (Hal = C1, Hr or J) means and g1,% 2, R2 and R3 the specified Have meaning

reacted in a manner known per se, the complex formed is broken down according to known Niethoden and any protective groups present in the compound obtained are split off by known methods and / or free hydroxyl groups are esterified, or etherified and / or free secondary hydroxyl groups are oxidized to keto groups.

2. The method according to claim 1, characterized in that the acetylene derivative of the general formula II is prepared in situ.

3. Compounds of the formula I.

4. Compounds of the formula Ia.

5. The dimethyl acetals, diethyl acetals, ethylene acetals, ethylene hemithioacetals, dimethyl thioacetals, diethyl thioacetals and ethylene thioacetals of the following compounds: 170i -Formyläthinyl-5-androsten-3ß, 178-diol 17o (-Formyläthinyl-5-androsten-3ß, 17ß-diol diacetate 3ß, 17ß-dimethoxy-17oK-formylethinyl-5-androstene 17a (-formylethinyl-5-androsten-3-one-17β-ol 17 "-Formyläthinyl-5-androsten-3-one-17ß-ol-acetate 17o (-Formyläthinyl-testosterone 17a (-Formylethinyl-testosterone-acetate 17x formylethinyl testosterone methyl ether 17x-formylethinyl-4-androstene-3ß, 178-diol 17ic-Formyläthinyl-4-androsten-3ß, 17ß-diol-diacetate 17o (-Formyläthinyl-4-androsten-3ß, 178-diol-17-acetate 3ß, 17ß-dimethoxy-17o (-formylethinyl-4-androstene 17x-formylethinyl-19-nor-testosterone 17o (-Formyläthinyl-19-nor-testosteron-aeetat 17o (-Formyläthinyl-19-nor-testosteron-Methyläther 17o (-formylethinyl-19-nor-5 (10) -androsten-3-one-17β-ol 17o (-Formyläthinyl-17ß-methoxy-19-nor-5 (10) -androsten-3-one 17o (-Formyläthinyl-19-nor-5 (10) -androsten-3ß, 17ß-diol 17o (-formylethinyl-19-nor-4-androsten-17β-ol 17oC-formylethinyl-17ß-metho = y-19-nor-4-androstene 17o (-Formylethinyl-19-nor-2-androstene-3,17ß-diol-3-acetate 17o (-formylethinyl-19-nor-4,6-androstadien-3-one-17β-ol 17o (-Formyläthinyl-19-nor-4,6-androstadien-3ß, 17ß-diol 17o (-Pormyläthinyl-estradiol

3-I-ethoxy-17o (-formylethinyl-1,3,5 (10) -estratrien-17β-ol 3-methoxy-17 @ x-formyläthinyl-1,3,5 (10) -estratrien-17ß-ol- 17-acetate 3, 1 7t-ßimetnoxy-17oC-formyläthinyl-1, 3, 5 (10) -östratrien 17 @ x - @ - 'ormyl-ithinyl-19-nor-4, 9-androstadien-3-one-17β-ol 17: ic-N ',) rmyl-ithinyl-17β-methoxy-19-nor-4, 9-androstadien-3-one 17, A-y'ormylethyninyl-19-nor-4,9,11-androstatrien-3-one-17β-ol 17 (x - ':!' ormyläthinyl-17ß-methoxy-19-nor-4, q, 11-androstatriene- 3-on 17tx-Hormylithinyl-19-nor-5 (10), 9 (11) -androstadien-3-one-17β-ol 174x-hormyl = ithinyl-19-nor-5 (10), 9 (11) -androstadien-3β, 17β-diol 17x-r'ormylthinyl-2-androsten-17β-ol 17tx -: - 'ormylätninyl-17ß-methoxy-2-androstene 1''ß-4cetoxy-17oc-formylethinyl-2-androstene 17 @ x -; 'ormyläthinyl -19-nor-2-androsten-17ß-ol 17x - @ 'ormyläthinyl-17ß-methoxy-19-nor-2-androsten 3-j: etiioxy-1 7X-formyläthinyl-19-nor-2, 5 (10) -androstadien- 17β-ol 17, x-ü'ormylätninyl-1q-nor-4,9-androstadien-3ß, 11ß, 17ß-triol 17 @ x - @ 'ormyl: ithinyl-1, .3, 5 (10) -estratriene-3,11β, 17β-triol 17X - @ 'ormylethyninyl-17β-methoxy-1,3,5 (10) -estratriene-3,11β-diol 3,17β-Dimetiioxy-17 @ x -formylethinyl-1,3,5 (10) -estratrien-11β-ol 3-ttetnoxy-17ß-adetoxy-17oc-formyläthinyl-1,3,5 (10) -ö stratrien- 11fl-ol and 7L-14ethyl-17x-formyläthinyl-1, 3, 5 (10) -estratriene- 3.11β, 17β-triol 3-bidoxy-17x-formyl: ithinyl-1, 3, 5 (10) -estratrien-11 ß, 160 (- 'and -16ß, 17ß-triplet 17, x-formylethinyl-19-nor-4-androsten-3-one-11β, 17β-diol 1 ".x-Formylethinyl-17L-methoxy-19-nor-4-aridrosten-3-one-1lL-ol 17 @ -Formyläthinyl-19-nor-4, 9-ardrostadi en-3-one-11 ß, 17ß-diol 3-Metnoxy-13ß-ethyl-17 # x-formyläthinyl-1, 3, 5 (1C) -gonatrien- 17β-ol 3-methoxy-13k-vinyl-17o (-formylethinyl-1, 3, 5 (1 0) -gonatriene- 17ß-ol _ 3,17ß-Dimethoxy-13ß-vinyl-170i-formyläthinyl-1,3,5 (10) -gona- trien 3-methoxy-13ß-ethyl-17o (-formyläthinyl-1,3,5 (10) -gonatriene- 11β, 17β-diol 3-methoxy-13ß-vinyl-17cK-formyläthinyl-1,3,5 (10) -gonatrien- 11β, 17β-diol 3,178-Dimethöxy-13ß-vinyi-17JC-formyläthinyl-1,3,5 (10) -gona- trien-llß-ol 13β-Vinyl-17,) (- formylethinyl-4-gonen-3-one-17β-ol 13β-Vinyl-17,) (- formyläthiny1-17β-methoxy-4-gonen-3-one 13ß-Ethyl-17o (-formyläthinyl-4-gonen-3-one-17ß-01 13β-ethyl-17 & = formylethinyl-17β-methoxy-4-gonen-3-one 13β-Ethyl-17o (-formylethinyl-4,9-gonadien-3-one-17β-ol 13β-ethyl-17X-formylethinyl-17β-methoxy-4,9-gonadien-3-one 13β-jTinyl-17a (-formylethinyl-4, 9-gonadien-3-one-17β-ol.

ö.

Pharmaceutical preparation containing an effective dose a compound of the formula I in addition to customary carriers and additives.

7. Pharmaceutical Preparation containing 0.01 to 100 mg of a compound of the formula I in addition to the usual Carriers and additives. d. Method of achieving a cholesterol lowering, progestative, pregnancy-sustaining, anti-estrogenic, ovulation-inhibiting, Antifertility and / or estrogenic Nirkune in living beings, characterized in that that an effective dose of a compound of formula I is administered.