DE1593094A1

DE1593094A1 - Alkyl 20-oxo [3,2-c] pyrazole-17alpha, 21-diylalkanoates of the pregnane series and process for their preparation

Info

Publication number: DE1593094A1
Application number: DE19661593094
Authority: DE
Inventors: John Hannah
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1965-10-08
Filing date: 1966-10-07
Publication date: 1970-07-16
Also published as: NL6614160A; FR1508145A; BR6683341D0; CH495972A; GB1153858A

Description

P 15 93 094. 6
Neue UnterlagenP 15 93 094. 6
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MERCK & CO., INCORPORATED 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.MERCK & CO., INCORPORATED 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Alkyl-20°oxo~/5»2°£7pyrazol~17a,21-diylalkanoate der Pregnan= reihe und Verfahren zu deren HerstellungAlkyl-20 ° oxo ~ / 5 »2 ° £ 7pyrazole ~ 17a, 21-diylalkanoate of the pregnane = series and process for their manufacture

Diese Erfindung betrifft neue
21=diyl=alkanoate der Pregnanreihe, die Substituenten in verschiedenen Stellungen des Steroiclgerüstes und Substituenten in der 2-Stellung des Fyrazolringes aufweisen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindtungen aus dem entsprechenden Pyrazol der Pregnanreihe.This invention relates to new ones
21 = diyl = alkanoates of the pregnane series, which have substituents in different positions of the steroid structure and substituents in the 2-position of the fyrazole ring, as well as processes for the preparation of these compounds from the corresponding pyrazole of the pregnane series.

Gegenstand der Erfindung sind
21-diylalkanoafce der Pregnanreihe und ein Verfahren zur Her» stellung dieser Verbindungen« das dadurch gekennzeichnet ist« dass man ein 17a»21=Öihydroxy°20°oxo<=^,2«<j7pyraz@l der Preg=The subject of the invention are
21-diylalkanoafce of the Pregnan series and a process for the preparation of these compounds, which is characterized by the fact that one 17a "21 = Öihydroxy ° 20 ° oxo <= ^, 2"<j7pyraz @ l der Preg =

oder /^ ' or / ^ '

nanreihe oder ein £± * oder /\ ' -Analogen davon mit einem Trialkylorthoalkanoat in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.nan series or a £ ± * or / \ ' analogs thereof with a trialkyl orthoalkanoate in the presence of an acidic catalyst.

Die neuen Alkyl ^,2~^pyrazol~17a, 21-diyl-orthoalkanoate der Pregnanreihe können durch folgende chemische Strukturformel dargestellt werden: _ — <The new alkyl ^, 2 ~ ^ pyrazole ~ 17a, 21-diyl-orthoalkanoate the Pregnancy series can be represented by the following chemical structural formula: _ - <

- ^l " 009829/1702- ^l " 009829/1702

Dabei bedeuten H₁ Wasserstoff* ß-Hydroxy oder Keto; R₂ Wasserstoff, Alkyl, ζ. Β. Methyl, Äthyl,. Butyl oder Cyclohexyl, oder Halogenj, wie Fluor, Chlor oder Brom; R, Wasserstoff, Alkyliden_f wie Methylen j Propyliden oder Hexyliden, Alkyl, wie Methyl, Äthyl» Propyl oder Butyl, oder Halogen, zwecknässigerwelse Fluor oder Brom; R* Alkyl, wie Methyl, Butyl oder Cyclohexyl, Alkaryl, wie Tolyl oder Meaityl, Aralkyl, wie Benzyl oder Phenäthyl, Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl, substituiertes Aryl» wie 2,4-Diuethoxy~ phenyl, Halogenphenyl» z«, Bo p-Pluorphenyl oder B-Chlorphenyl, Acyl, wie Phosphoryl_$ oder Alkanoyl* z, Bt, Acetyl, t~Butylacetyl oder Valeryl? X Wasserstoff oder Halogen, wie Fluor oder Brom; Z Alkyl, wie Methyl, Propyl oder Butylj und X Wasserstoff oder Alkyl, zweckmäesigerweise Methyl, Butyl oder Hexyl, oderH ₁ denotes hydrogen * ß-hydroxy or keto; R _{2 is} hydrogen, alkyl, ζ. Β. Methyl, ethyl ,. Butyl or cyclohexyl, or halo, such as fluorine, chlorine or bromine; R, hydrogen, alkylidene _f such as methylene j propylidene or hexylidene, alkyl such as methyl, ethyl »propyl or butyl, or halogen, advantageously fluorine or bromine; R * alkyl such as methyl, butyl or cyclohexyl, alkaryl such as tolyl or meaityl, aralkyl such as benzyl or phenethyl, aryl such as phenyl or naphthyl, substituted aryl such as 2,4-diethoxyphenyl, halophenyl “z”, Bo p-Pluorphenyl or B-chlorophenyl, acyl as phosphoryl _$ alkanoyl or * z, Bt, acetyl, t ~ butyl acetyl or valeryl? X is hydrogen or halogen, such as fluorine or bromine; Z is alkyl, such as methyl, propyl or butyl, and X is hydrogen or alkyl, conveniently methyl, butyl or hexyl, or

009829/1702 ^BAD 009829/1702 ^BAD

95229522

die &4 und £4,6-Analoga davon, die durch die gestrichelten Linien in den Stellungen 4-5 und 6-7 dargestellt werden«the & 4 and £ 4,6 analogs thereof represented by the dashed lines in positions 4-5 and 6-7 «

Die nach dea erfindungegeeäseen Verfahren erhältlichen Verbindungen, insbesondere die lfethyWJ.a-^pyrazol-ITa^i-diyl-orthovalerate der Fregnanreihe, besitzen starke entzündungshemmende Wirksamkeit und sind insbesondere für die Behandlung von Arthritis und verwandten Krankheiten wirkeam, da sie wegen ihrer cortIsunähnlichen Wirksamkeit in niedrigen Dosierungen verabreicht werden können, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen auf ein Mindestmaße herabgesetzt werden.. Besonders nützlich sind sie auch bei der Behandlung von Krankheitszuständeη, die eine lokale Anwendung des entzündungshemmenden Mittels erforderlich machen, da es sich zeigte, dass diese neuen Verbindungen eine bemerkenswert unterschiedliche entzündungshemmende Wirksamkeit bei lokaler und systemisoher Anwendung aufweisen.The compounds obtainable by the method according to the invention, in particular the lfethyWJ.a- ^ pyrazole-ITa ^ i-diyl-orthovalerate of the Fregnan series , have strong anti-inflammatory activity and are particularly effective for the treatment of arthritis and related diseases, as they are effective because of their cortisun-like activity can be administered in low doses, whereby undesirable side effects are minimized. They are also particularly useful in the treatment of disease states which require topical application of the anti-inflammatory agent, since these new compounds have been shown to be remarkably different have anti-inflammatory activity when applied locally and systemically.

Zur Herstellung dieser neuartigen chemischen Verbindungen werden als Ausgangsstoffe die entsprechenden 17a_?21-Iihydroxy-20-oxo~ β,2~£7pyrazole der Fregnanreihe verwendet, die durch folgende Strukturformel wieder gegeben werden können:To produce these new chemical compounds, the corresponding 17a _? 21-Iihydroxy-20-oxo ~ β , 2 ~ £ 7pyrazoles of the Fregnan series are used, which can be given by the following structural formula:

009829/1702 . *009829/1702. *

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Dabei haben die Symbole R₁» R₂» Rj ♦ R4 und * die oben angegebenen Bedeutungen. Die 4- und 4»6-Analoga dieser Verbindungen werden durch die unterbrochenen Linien in den Stellungen C4 c und Cg γ dargestellteThe symbols R ₁ »R ₂ » Rj ♦ R4 and * have the meanings given above. The 4 and 4 »6 analogs of these compounds are represented by the broken lines in positions C4 c and Cg γ

FUr daa erfindungegenässe Verfahren geeignete Ausgangsstoffe eine* beispielsweise: 11ß, 17a ,21-Trihydroxy-20-oxo->2^l~^p-fluorphenyl7-4-prBgnen'/3»2-£/ pyrazol, 11ß,17a_f21-Trihydroxy-20~ Cxo-^-f luor~2' -/p-fluorphenyl7-4-pregnen"-/5,2-c7pyrazol_t 16aliethy 1-11 ß, 17a »21-trihydroxy-20-0X0-2 *-^[p-f luorpheny ]/-4~pregnen- £5»2-c7pyrazol, 6ß,16a-Dimethyl-11ß_v17a,21-trihydr' y-20-oxo-9a-fluor-2 ^f-/p-fluorphenyl7-4-pregnen-/5_f2-c7py* 16a-Starting materials suitable for the process according to the invention are, for example: 11ß, 17a, 21-trihydroxy-20-oxo-> 2 ^l ~ ^ p-fluorophenyl7-4-prBgnen '/ 3 »2- £ / pyrazole, 11ß, 17a _f 21- Trihydroxy-20 ~ Cxo - ^ - fluoro ~ 2 '- / p-fluorophenyl7-4-pregnen "- / 5,2-c7pyrazol _t 16aliethy 1-11 ß, 17a» 21-trihydroxy-20-0X0-2 * - ^ [pf luorpheny] / - 4 ~ pregnen- £ 5 »2-c7pyrazole, 6ß, 16a-dimethyl-11ß _v 17a, 21-trihydr'y-20-oxo-9a-fluoro-2 ^f - / p-fluorophenyl7- 4-pregnen- / 5 _f 2-c7py * 16a-

Methyl'11ß,17a,21-trihydroxy-20-oxo-4"Pregnen-^5,2-c/-pyrazol_i 6a,16a-Dimethyl-11ß,17a,21-trihydroxy-20-oxo~9a-fluor-4-pregnen-Methyl'11β, 17a, 21-trihydroxy-20-oxo-4 "Pregnen- ^ 5,2-c / -pyrazole _i 6a, 16a-dimethyl-11β, 17a, 2 1-trihydroxy-20-oxo ~ 9a-fluoro -4-pregnen-

009829/1702009829/1702

BADBATH

ORIGINALORIGINAL

/3.2-^c/pyrazol, 6a,16a~Dimethyl--11ß_f17a,21-trihydroxy-20-oxo-9a-fluor-2 '-phenyl-Sa-pregnan-/?, 2-'c7pyrazol» 16ß-Methyl-11ß,17α, 21-trihydroxy~20-oxo-9a-fluor-5a-pregnan-^5,2-c7pyrazol, 6ß-Methyl-16HBethylen-11fl,17a,21--trihydroxy-2Q-oxo--5a~pregnan~ ^5,2~c7~pyrazol_t 6a-Methyl-16a-Methylen-11ß/17a,21-trihydroxy-20-0X0-2 · -C2,4-diniethoxyphenyl )-4~pregnen-^5,2-c7pyrazol, 16a-Methyl-11ß,?7a,21-trihydroxy-20-oxo-2^!~(m-chlorpheny1)-4-pregnen-/5,2-_<c/pyrazol und die 11-oxo-Analoga davon, 17a,/3.2-^c/pyrazole, 6a, 16a ~ dimethyl-11ß _f 17a, 21-trihydroxy-20-oxo-9a-fluoro-2'-phenyl-Sa-pregnan- / ?, 2-'c7pyrazole »16ß- Methyl-11β, 17α, 21-trihydroxy ~ 20-oxo-9a-fluoro-5a-pregnan- ^ 5,2-c7pyrazole, 6β-methyl-16H-ethylene-11fl, 17a, 21-trihydroxy-2Q-oxo-5a ~ pregnan ~ ^ 5.2 ~ c7 ~ pyrazole _t 6a-methyl-16a-methylene-11β / 17a, 21-trihydroxy-20-0X0-2 · -C2,4-diniethoxyphenyl) -4 ~ pregnen- ^ 5.2 -c7pyrazole, 16a-methyl-11ß,? 7a, 21-trihydroxy-20-oxo-2 ^! ~ (m-chlorpheny1) -4-pregnen- / 5,2- _< c / pyrazole and the 11-oxo analogs thereof, 17a,

16a"-Methyl-17a,21-dihydroxy"20-oxo-2^f~phenyl-4_e6~pregna-16a "-Methyl-17a, 21-dihydroxy" 20-oxo-2 ^f ~ phenyl-4 _e 6 ~ pregna-

16a"Methyl-17a,21-hydroxy-20-oxo-2³-(p-16a "methyl-17a, 21-hydroxy-20-oxo-2 ³ - (p-

, 6a,16a-Dimethyl-17a,21-dihydroxy"20-oxo· 2¹-phenyl~4-pregnen-/5»2-c/pyrazolp 6a,16a-Mmethyl·-17a_t2Wdihydroxy~20-oxo-2'-(p-fluoΓphenyl)-4, 6a, 16a-Dimethyl-17a, 21-dihydroxy "20-oxo · 2 ¹ -phenyl ~ 4-pregnen- / 5» 2-c / pyrazolp 6a, 16a-Mmethyl · -17a _t 2Wdihydroxy ~ 20-oxo-2 '- (p-fluoΓphenyl) -4

-na ,21 «dihydroxypy und-na, 21 "dihydroxypy and

t hylen-'i 7a _S21 -dihydroxy-20«-oxO"-5a "ethylene-'i 7a _S 21 -dihydroxy-20 «-oxO" -5a "

Die oben aufgeführten Ausgangsstoffe für das erfindungsgeraässe Verfahren sind bekannt oder können durch Einführung verschiedener Substituenten₉ wie der Gruppen 16a-Methyl, 16fr-Methyl, i6~Methylen, 6-r.lethyl, 6-Pluor oder 9a-Pluor in ein 17a,21-Dihydroxy"4"-pregnen-3,20-dion nach bekannten, allgemeiner Anwendung zugänglichen Arbeitsweisen hergestellt werden, DieThe starting materials listed above for the process are known or can erfindungsgeraässe such as the groups 16a-methyl, 16FR-methyl, i6 ~ methylene, r.lethyl 6 by the introduction of various substituents _9, 6-or 9a-Pluor Pluor in a 17a, 21 -Dihydroxy "4" -pregnen-3,20-dione are prepared by known, generally applicable procedures , The

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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Einführung mehrerer Substituenten in dae uneubstituierte Steroid kann in beliebiger Reihenfolge vor sich gehen, obgleich es im allgemeinen vorzuziehen ist, dass ein 9a~Halogensubstituent als letzter eingeführt wird«Introduction of multiple substituents in the uneubstituted steroid can go on in any order, although it is generally preferred that a 9a ~ halogen substituent be used as the last is introduced "

Per Grad der Ungesättigtheit der bei dieser Erfindung in Betracht kommenden Verbindungen kann in unterschiedlichen Stufen bei der Herstellung des Pyrazol-AusgangBßtoffes geändert werden« Da die am leichtesten zugänglichen Steroide die 4~Pregnene sind, werden die 4»6-Pregadiene und 5a-Pregnane_t wenn diese erwünscht sind, normaler Weise daraus hergestellt»By degree of unsaturation of the coming in this invention contemplated compounds may be changed at different stages in the production of the pyrazole AusgangBßtoffes "Since the accessible on leichtesten steroids are the 4 ~ Pregnene, the 4» 6-Pregadiene and 5a-Pregnane _t if these are desired, normally made from them »

Änderungen in der Ungesättigtheit des Steroide können beispielsweise in folgenden Stufen vorgenommen werdent Vor der Einführung der Kernsubstituenten; nach der Einführung.der Kernsubstituenten, aber vor den Reaktionen, die zur Bildung des Pyrazolringee führen; und nach der Bildung des Pyrazolringeso Obwohl die Änderungen vorzugsweise in der zweiten der obengenannten Stufen vorgenommen werden, können sie auch mit zufriedenstellendem Ergebnis an den beiden anderen Punkten des einleitenden Verfahrens durchgeführt wurden.Changes in the unsaturation of the steroid can be made, for example, in the following stages: Before introduction the core substituents; after the introduction of the core substituents, but before the reactions which lead to the formation of the pyrazole ring; and after the formation of the pyrazole ring so Although the changes are preferably made in the second of the above-mentioned steps, they can also be made with satisfactory results at the other two points of the preliminary procedure.

Wenn das 4»6-Pregnadien hergestellt werden soll, wird das sub-Btituierte 4-Pregnen durch Umsetzung mit einem 6»7-dibydrierenfi3nIf the 4 »6-pregnadiene is to be produced, the sub-substituted 4-pregnene is made by reaction with a 6» 7-dibydrating film

009829/1702 '009829/1702 '

Mittel, beispielaweiee mit einem substituierten üfclnon, zweck- «äseiger Weise Chloranil, oder anderen Mitteln, die gewöhnlich für die Einführung von Doppelbindungen zur Herstellung dee entaprechenden 4,6-Pregnadiene herangezogen werden, dehydriert ο Wenn das 5a-Pregnan hergestellt werden soll, wird das substituierte 4-Pregnen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysatoren wie Palladiumoxyd oder Palladium, das an einem inerten Träger, wie Holzkohle oder Oalciumoar>onat, absorbiert ist, behandelt, um die 4,5-Doppelbindung zu reduzieren_n Agents, for example with a substituted ufclnon, expediently chloranil, or other agents that are usually used for the introduction of double bonds to produce the corresponding 4,6-pregnadienes, are dehydrated if the 5a-pregnan is to be produced the substituted 4-pregnene treated with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium oxide or palladium, which is absorbed on an inert carrier such as charcoal or Oalciumoar> onat, treated in order to reduce the 4,5 double bond _n

Der Pyrazolring wird in Üblicher Weise an daa SteroidgerUst angehängt ο Das erfindungegemässe Verfahren verlangt jedoch die Anwesenheit von Hydroxylgruppen an C-17a und C-21₀ Diese sollten geschlitzt werden. Auch ein am C„_Q gegebenenfalls vorhandenes Sauerstoff sollte geschützt werden.The pyrazole ring is attached in the usual manner to daa steroid skeleton ο The erfindungegemässe method, however, requires the presence of hydroxyl groups at C-17a and C-21 ₀ These should be slotted. Any oxygen present at the C “ _Q should also be protected.

Vorzugsweise wird zunächst die Sauerstoffunktion an C-17a, C-20 und C-21 durch Herstellung des 17a,20,20,21-Bie-(methylendioxy)-Derivate geschützt. Das geschützte Steroid wird dann durch Unset zung mit. einem niedrig-Alkylformiat, wie Äthylfor»"1at_f Butylformiat und dergleichen, in Geßenv-irt einer Baee_t *ie eines Alkali metallhyäridß. z< B. Natriumhyäric, Kaliumhydrid und dergleichen^ in einer für die Reaktion inerten Atmosphäre, zweckmäsaigerweise einer SticketcffatEosphäre« in das entsprechende 2~Hydroxymethylen-Preferably, the oxygen function at C-17a, C-20 and C-21 is first protected by preparing the 17a, 20,20,21-Bie- (methylenedioxy) derivatives. The protected steroid is then used by unset. a low-alkyl formate as Äthylfor "" 1at _f butyl formate and the like-irt Geßenv in a BAEE _t * ie an alkali metallhyäridß. z <B. Natriumhyäric, potassium hydride and the like ^ in a reaction inert atmosphere zweckmäsaigerweise a SticketcffatEosphäre " into the corresponding 2 ~ hydroxymethylene

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Steroid der Pregnanreihe übergeführt„ Dae so gebildete 2-Hydroxynethylen-Steroid wird dann durch Umsetzung mit Hydrazin oder eine« substituiertem Hydrazin in das entsprechende, unsubatituierte bzwo 2'-substituierte /5,2-c/-geschützte Pyrazol übergeführt.Pregnan series steroid transferred to “Dae 2-hydroxyethylene steroid formed in this way is then by reaction with hydrazine or a «substituted hydrazine in the corresponding, unsubstituted or respectively 2'-substituted / 5,2-c / -protected pyrazole transferred.

Die schützende Gruppe, z. Bo die 17o,20,20,21-Bie-(eethylendioxy)-Gruppe, wird dann entfernte Pur den Pail, daea die schützende Gruppe die 17a,20,20,21-Bis-tjethyxenaioxy)-Gruppe iat, wird aie durch Erhitzen der Verbindung in einem sauren Medium, ζ ο B₀ in einer organischen Säure, wie einer niedrig-Alkansäure, beispielsweise Ameisen-, Essig oder Buttersäure, entfernt. 60#ige, wässrige Ameisensäure ist hierbei besonders geeigneteThe protective group, e.g. The 17o, 20,20,21-bis (ethylenedioxy) group is then removed, since the protective group is the 17a, 20,20,21-bis-tetrahydioxy) group, is aie by heating the compound in an acidic medium, ζ ο B ₀ in an organic acid, such as a lower alkanoic acid, for example formic, acetic or butyric acid, removed. 60% aqueous formic acid is particularly suitable here

Wenn der gewünschte Ausgangsstoff ein 2^l-Acyl-/5,2-o/^rpyrazol der Pregnanreihe ist, "wird das geschützte Steroid, ζ«. Β«. Bis-(methylendioxy)-unsub8tit.-^5,2-c/-pyrazol mit einem Acylierun£jamittel, Zo Bo einem Acetylierungsmittel,zweckaässigerweise Essigsäureanhydrid, behandelt, üb das entsprechende, geschützte 2'-Acyl-/5,2-c7pyrazol herzustellen, das dann mit einer organischen . üäure, Zo B. einer niedrig-Alkansäure, z. B» Ameisen-, Essig- oder Buttersäure, zur Entfernung der die oxygenierten Gruppen an der Seitenkette schützenden Gruppe umgesetzt wird, Vorzugsweise, aber nicht notwendiger Weise, verwendet man die der acylierenden Gruppe entsprechende Säure, d. h. Ameisensäure für das 2'-Pormyl-If the desired starting material is a 2 ^l -acyl- / 5,2-o / ^r pyrazole of the pregnane series, "the protected steroid, ζ« / -pyrazole treated with an acylating agent, an acetylating agent, expediently acetic anhydride, to produce the corresponding, protected 2'-acyl- / 5,2-pyrazole , which is then treated with an organic acid, such as a low Alkanoic acid, e.g. formic, acetic or butyric acid, is reacted to remove the group protecting the oxygenated groups on the side chain '-Pormyl-

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⁸to ORIGINAL ⁸ to ORIGINAL

pyrazol, Essigsäure für das 2'~A«etylpyrazol₉ als hydrolysierendes Mittel»pyrazole, acetic acid for the 2 '~ A "ethylpyrazole ₉ as a hydrolyzing agent"

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrene kann ein 17a, 21-Dihydroxy-/J,2-c7pyraaol der Pregnanreihe mit einem Trialkylorthoalkanoat in Gegenwart eines sauren Katalysators zu dem gewünschten Alkyl~/5,2~c7~17a,21-diylorthoalkanoat äer Pregnanreihe umgesetzt werden j beispielsweise setzt man Trimethylorthdformiat, Tripropylorthobutyrat, Triäthylorthohexanoat, oder Trimethylorthovalerat und dergleichen in Gegenwart von Toluolsulfon-Pyridinhydrochlorid und dergleichen, zu dem entsprechenden L-Z?s2-£7pyrazol-17a»21-diylorthoformiat, Propyl=/5,2-c7pyrazol-17G,21-diylorthobutyrat, Ätbyl-£5,2-c7pyrazol-17a,21-diylorthohexanoat oder Methyl-^f,2~c7pyrasol-17a_s21-diylorthovalrirat der Pregnanreihe um_o To carry out the process according to the invention, a 17a, 21-dihydroxy- / I, 2-c7pyraalol of the pregnane series can be reacted with a trialkylorthoalkanoate in the presence of an acidic catalyst to give the desired alkyl ~ / 5.2 ~ c7 ~ 17a, 21-diylorthoalkanoate of the pregnane series For example, trimethyl orthodformate, tripropyl orthobutyrate, triethyl orthohexanoate, or trimethyl orthovalerate and the like are added in the presence of toluenesulfonepyridine hydrochloride and the like to the corresponding LZ? s2- £ 7pyrazol-17a »21-diylorthoformate, propyl = / 5,2-c7pyrazol-17G, 21-diylorthobutyrate, ethyl- £ 5,2-c7pyrazole-17a, 21-diylorthohexanoate or methyl- ^ f, 2 ~ c7pyrasol-17a _s 21-diylorthovalrirat of the pregnane series around _o

Bei der bevorzugten .Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden das Pyrazolsteroid, z. B. 11ß,17a,21-Trihydroxy-20-oxo-=2^l-(p-fluorphenyl)-4"Pregi[en-/5,2-_ic7pyrazol, und ein Überschuss an einem Trialkylorthoalkanoat, wie Trinethylorthovalerat, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, zweckmäsaigerweise einem Lösungsmittel, das die Entfernung des im Lauf der Reaktion gebildeten Alkohols -durch azeotropische Destillation gestattet, gelöst. Dabei finden Kohlenwasserstoff-In the preferred embodiment of the process according to the invention, the pyrazole steroid, e.g. B. 11β, 17a, 21-trihydroxy-20-oxo = 2 ^l - (p-fluorophenyl) -4 "pregi [en- / 5,2- _i c7pyrazole, and an excess of a trialkyl orthoalkanoate, such as trinethyl orthovalerate, in one Solvent inert to the reaction, expediently a solvent which allows the removal of the alcohol formed in the course of the reaction by azeotropic distillation.

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. ο .. BAD ORIGINAL. ο .. BAD ORIGINAL

4ο4ο

lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, den Voreug . Gewisse Steroide, die in dem Verfahren zur Anwendung kommen können, lösen sich nicht leicht in Kohlenwasserstoff lösungsmitteln., Wenn solche Verbindungen zur Anwendung kommen, kann ein für die Reaktion inertes, polares Lösungsmittel, vorzugsweise ein cyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dihydropyran, zur Unterstützung der Auflösung des Steroids zugesetzt werden. Die lösung wird von etwa 60 auf etwa 120 ⁰C erhitzt, wobei als Temperatur der Siedepunkt des Lösungsmittels bevorzugt wird, und eine heisse Lösung des sauren Katalysators in de» gleichen Lösungsmittel wird zugegeben. Vorzugsweise verwendet man eine organische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator. Obgleich die Katalysatormenge nicht kritisch ist, sollte das Gewicht des Katalysators vorzugsweise etwa 5 bis 10 Gewichtsprozent des Steroids entsprechen. solvents such as benzene or toluene, the Voreug. Certain steroids that can be used in the process do not readily dissolve in hydrocarbon solvents. If such compounds are used, a polar solvent inert to the reaction, preferably a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dihydropyran, may assist added to the dissolution of the steroid. The solution is heated from about 60 to about 120 ^° C., the preferred temperature being the boiling point of the solvent, and a hot solution of the acidic catalyst in the same solvent is added. An organic acid, such as p-toluenesulfonic acid, is preferably used as the catalyst. While the amount of catalyst is not critical, the weight of the catalyst should preferably be about 5 to 10 percent by weight of the steroid.

Die Mischung wird dann auf RUckflusstemperatur erhitzt und langsam unter Atmosphlärendruck destilliert. Die Destillationen sollten so lange fortgesetzt werden, bis in dem azeotrop!seheη Gemisch kein Alkohol mehr übergeht und in das Destillat gelangt» Dies ist gewöhnlich dann der Pail, wenn etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens überdestilliert ist. Das Produkt wird dann in irgend einer geeigneten Weise isoliert. Zweckmässiger Weise wird 6i» zurückbleibende Löeupg abgekühlt und mit einemThe mixture is then heated to reflux temperature and slowly distilled under atmospheric pressure. The distillations should be continued until the azeotropic mixture no more alcohol passes and gets into the distillate »This is usually the pail when about a third of the original Volume is distilled over. The product will then isolated in some suitable manner. It is advisable to cool down the remaining solution and add a

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- IC -- IC -

Überschuss einer wässrigen Basenlösung, einer gesättigten Lösung eines Alkalimetallcarbonate, gewaschen«. Natrium- oder Kaliunbicarbonat sind hierbei besonders geeignet. Die organische Schicht wird abgetrennt und dann über einem Trockunganittelf zweckmässiger Weise einem wasserfreien Alkalimetallcarbonat, z° B. kaliumcarbonat, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird aus dem FiItrat, vorzugsweise unter vermindertem Druck, abgedampft ο Man erhält das gewünschte Alkyl-17α,21-/5,2-c7pyrazol-17(x»21-diyl-orthoalkanoa^ _zun BeispielExcess of an aqueous base solution, a saturated solution of an alkali metal carbonate, washed «. Sodium or potassium bicarbonate are particularly suitable here. The organic layer is separated and then dried and filtered over a drying means, suitably an anhydrous alkali metal carbonate, e.g. potassium carbonate, and the solvent is evaporated from the filtrate, preferably under reduced pressure. The desired alkyl-17α, 21 is obtained - / 5,2-c7pyrazol-17 (x »21-diyl-orthoalkanoa ^ _for example Methy1-11ß-hydroxy-20-oxo-2·-(p-fluorphenyl)-4~pregnen-^5,2-zJ pyrazol-17a,21-diyl-orthovalerat.Methy1-11ß-hydroxy-20-oxo-2 · - (p-fluorophenyl) -4 ~ pregnen- ^ 5,2-zJ pyrazole-17a, 21-diyl-orthovalerate.

Verbindungen, die sich erfindungageeäea nach der oben beschriebenen Reaktion bilden, sind s. B„ι Methyl-11ß-hydroxy-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen-^5,2-c7pyrazol-17a₇21-diyl-orthovalerat, Methyl-11ß-hydroxy-20-oxo-9a-fluor-2^l-(p-fluorphenyl)-4-pregnen-^,2-c/pyrazol_T17a_f21-diyl-orthovalerat, Methyl-16amethyl-11ß-hydroxy-2 O-oxo-2'-(p-fluorphenylJ^-pregnen-^J,2-c/ pyrazol-17a,21-diyl-orthovalerat, Methyl-6ß,i6a-di«ethyl-11ßhydroxy-20-oxo-9a-fluor-2'-(p-f luorphenyl)-4-pregnen-^J,2-c/ pyrazol-17a,21-diyl-orthovalerat, Methyl-16-methylen-Hß-hydroxy-20~oxo-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen-^5,2-c7pyrazol-17a,21-diylorthovalerat , ISethyl-eß^ea^imethyl-iiß-hydroxy^O-oxo-ga-fluor-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen-/J_f2'c7pyrazol-17a,21-diyl-ortho-Compounds which form according to the above-described reaction are, according to the invention, methyl-11β-hydroxy-20-oxo-2 '- (p-fluorophenyl) -4-pregnen- ^ 5,2-pyrazole-17a ₇ 21-diyl-orthovalerate, methyl-11ß-hydroxy-20-oxo-9a-fluoro-2 ^l - (p-fluorophenyl) -4-pregnen - ^, 2-c / pyrazole _T 17a _f 21-diyl-orthovalerate, methyl -16amethyl-11ß-hydroxy-2 O-oxo-2 '- (p-fluorophenylJ ^ -pregnen- ^ J , 2-c / pyrazole-17a, 21-diyl-orthovalerate, methyl-6ß, 16a-di «ethyl- 11β-hydroxy-20-oxo-9a-fluoro-2 '- (pf luophenyl) -4-pregnen- ^ J, 2-c / pyrazole-17a, 21-diyl-orthovalerate, methyl-16-methylene-Hβ-hydroxy-20 ~ oxo-2 '- (p-fluorophenyl) -4-pregnen- ^ 5,2-c7pyrazol-17a, 21-diylorthovalerate, ISethyl-eß ^ ea ^ imethyl-iiß-hydroxy ^ O-oxo-ga-fluoro-2 '- (p-fluorophenyl) -4-pregnen- / J _f 2'c7pyrazol-17a, 21-diyl-ortho-

009829/1702 ^ ^ _t 009829/1702 ^ ^ _t

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

4%4%

valerat, Methyl-iöa-nethyl-iiß-hydroxy^O-oxo^-pregnen-^^-c/-pyrazol-ITa^i-üiyl-orthovalerat, Methyl-6a,16a-dimethyl-11ßhydroxy-20~oxo-9a-fluor-4-pregnen«-^5_t2-c7pyrazoJ-17a,21-diylorthovalerat _f Methyl-6a,16a-dimethyl-11ß-hydroxy-20-oxo-9afluor-5a-pregnan-/5_t2-c7pyrazol-17a_T21-diyl-ortho vale rat, Methyl-16a-methyl-11ß-hydroxy-20-oxo-5a-pregnan-^5,2-c/pyrazol-17a,21-diyl-orthovalerat, Methyl-16ß-methyl-11ß-hydroxy-20-oxo-9afluor-5a-pregnan-^5»2-_<c/ρyΓazol-17a,21-diyl-OΓthovalerat, Methyl-6,I6a-dinethyl-11ß-hydroxy-2ö-oxo-2'-phenyl-4,6-pregnadien- ^5f2-c7pyrazol-17a,21-diyl-orthovalerat, Methyl-6ß-methyl-16-methylen-11ß-hydroxy-20-oxo-5a-pregnan-/J,2-c7pyrazol-17a,12 -diyl-orthovalerat und die 11-oxo~Analoga davon, Methyl-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-4-pregnen-^5,2-c/^rpyrazol-17a,21-diyl-orthovalerat, Methyl-16a-nethyl-20-oxo-2'-(p-fluorpheny1)-4,6-pregnadien-/5,2-c7pyrazol-17a,21-diyl-orthovalerat, Methyl-16auethyl-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)"4,6-piegnadien-/5,2-c7pyrazol-17a,21-diyl-orthovalerat, Met hy1-6α,16a-diuethyl-20-oxo-2'-acety1-4-pregnen-^J,2-£7pyrazol-17a,21-diyl-orthovalerat, Methyl-6a,16ad iniethy 1-20-0X0-2 '-phenyl^-pregnen-^f^-c/pyrazol-i 7a _f21-diylorthovalerat, Methy1-6α,16a-diaethyl-20-oxo-2'-(p-fluorpheny1)-4-pregnen-^,2-c7pyrazol-17a,21-diyl-orthovalerat, Methyl-6aoethy 1-16-me thy len-20-oxo-9α-fluor-5o-pregnan-£5,2-17α_T21-diyl-orthovalerat, Methyl-e-fluor-iö-methy 5a-pregnan-_i/5_P2-c7pyrazol-17a_l21-diyl-orthovalerat, Methyl-16a-valerate, methyl-iöa-nethyl-iiß-hydroxy ^ O-oxo ^ -pregnen - ^^ - c / -pyrazole-ITa ^ i-üiyl-orthovalerate, methyl-6a, 16a-dimethyl-11ßhydroxy-20 ~ oxo-9a -fluoro-4-pregnen "- ^ 5 _t 2-c7pyrazoJ-17a, 21-diylorthovalerate _f methyl-6a, 16a-dimethyl-11ß-hydroxy-20-oxo-9afluoro-5a-pregnan- / 5 _t 2-c7pyrazole- 17a _T 21-diyl-orthovalerate, methyl-16a-methyl-11ß-hydroxy-20-oxo-5a-pregnan- ^ 5,2-c / pyrazole-17a, 21-diyl-orthovalerate, methyl-16ß-methyl -11β-hydroxy-20-oxo-9afluoro-5a-pregnan- ^ 5 »2- _< c / ρyΓazol-17a, 21-diyl-OΓthovalerate, methyl-6, 16a-dinethyl-11β-hydroxy-20-oxo-2 '-phenyl-4,6-pregnadiene- ^ 5f2-c7pyrazol-17a, 21-diyl-orthovalerate, methyl-6ß-methyl-16-methylene-11ß-hydroxy-20-oxo-5a-pregnan- / J, 2- c7pyrazole-17a, 12-diyl-orthovalerate and the 11-oxo ~ analogs thereof, methyl-20-oxo-2 '- (p-fluorophenyl) -4-pregnen- ^ 5,2-c / ^r pyrazole-17a, 21 -diyl-orthovalerate, methyl-16a-ethyl-20-oxo-2 '- (p-fluoropheny1) -4,6-pregnadiene- / 5,2-c7pyrazole-17a, 21-diyl-orthovalerate, methyl-16auethyl-20 -oxo-2 '- (p-fluorophenyl) "4,6-piegnadiene- / 5,2-c7pyrazole-17a, 21-d iyl-orthovalerate, Met hy1-6α, 16a-diuethyl-20-oxo-2'-acety1-4-pregnen- ^ J, 2- £ 7pyrazol-17a, 21-diyl-orthovalerate, methyl-6a, 16ad iniethy 1- 20-0X0-2 '-phenyl ^ -pregnen- ^ f ^ -c / pyrazol-i 7a _f 21-diylorthovalerate, Methy1-6α, 16a-diaethyl-20-oxo-2' - (p-fluoropheny1) -4- pregnen - ^, 2-c7pyrazol-17a, 21-diyl-orthovalerate, methyl-6aoethy 1-16-methylene-20-oxo-9α-fluoro-5o-pregnan- £ 5.2-17α _T 21-diyl- orthovalerate, methyl-e-fluoro-iö-methy 5a-pregnan- _i / 5 _P 2-c7pyrazol-17a _l 21-diyl-orthovalerate, methyl-16a-

0Q9829/1702 , _m __0Q9829 / 1702, _m __

8AD OR/G/NAL8AD OR / G / NAL

Λ ΟΛ Ο

uethyl-20-oxo-2 ^f-(m»ohlorphenyl)-4-pregnen-Z?i2-c7pyrazol-17a, 21-diyl-orthoformiat, Äthyl-16a-«ethyl-11,20-dloxo-4,6-pregnadien» ^J^-c/pyrazol-na,21-diyl-orthoformiat, MethyX<-16-methylen-2D-oxo-11ß-hydroxy-9a-fXuor-4-pregnen-£?_t2-_ie/pyrazoX~17a*21-diylorthoformiat, Methy1-16-eethylen-20-oxo-2'-(p~fluorphenyl)-4- ^JtZ-^pyraeol-ITa-^i-dlyX-opthoacetat, ÄthyX-16-methyXen-11ß-hydroxy-20-oxo-5a-pregnan-^5,2-c7pyraaoX-17a»21-dlyX-orthoacetat, PropyX-i6a-methyl-11ß-hyäroxy-2ö-oxo-2'-phenyl-5a-pregnan-^2,2-c7pyrazol-17a,21-diyl-oii!hoacetat_t Butyl-6a_T16a-di»ethyX-11fl-hydroxy-20-oxo-2'-(2 »4-dimethoxyphenyX)-4-pregnen-^_>2-57pyrazol-17a_f21-diyX-orthoaoetat_f Methyl-6a-methyl-1t8-hydroxy-20-oxo-2·-(2,4-dieethoxyphenyX)-4-pregnen- ^5t2-fc/^fpyrazoX-17ai2t-diyX-orthopropionat, ÄtbyX-160-KethyX-11ß-lydroxy-20-oxo-2 '-acetyX-4 lö-pregnadien-ZJ^-c/-' pyrazol-na^i-diyX-orthobutyrat, Propy 1-1 Sannethy 1-11 ß-uethyl-20-oxo-2 ^f - (m »ohlorphenyl) -4-pregnen-Z? i2-c7pyrazole-17a, 21-diyl-orthoformate, ethyl-16a-« ethyl-11,20-dloxo-4,6- pregnadien »^ J ^ -c / pyrazol-na, 21-diyl-orthoformate, MethyX <-16-methylene-2D-oxo-11ß-hydroxy-9a-fXuor-4-pregnen- £? _t 2- _i e / pyrazoX ~ 17a * 21-diylorthoformate, Methy1-16-eethylene-20-oxo-2 '- (p ~ fluorophenyl) -4- ^ JtZ- ^ pyraeol-ITa- ^ i-dlyX-opthoacetate, EthyX-16-methyXen-11ß-hydroxy-20-oxo-5a-pregnan- ^ 5,2-c7pyraaoX-17a »21-dlyX-orthoacetate, PropyX-16a-methyl-11ß-hyäroxy-2ö-oxo-2'- phenyl-5a-pregnan- ^ 2,2-c7pyrazole-17a, 21-diyl-oii! hoacetat _t butyl-6a _T 16a-di »ethyX-11fl-hydroxy-20-oxo-2 '- (2» 4-dimethoxyphenyX ) -4-pregnen- ^ _> 2-57pyrazol-17a _f 21-diyX-orthoaoetat _f methyl-6a-methyl-1t8-hydroxy-20-oxo-2 · - (2,4-dieethoxyphenyX) -4-pregnen- ^ 5t2-fc / ^f pyrazoX-17ai2t-diyX-orthopropionate, ÄtbyX-160-KethyX-11ß-lydroxy-20-oxo-2 '-acetyX-4lö-pregnadien-ZJ ^ -c / -' pyrazol-na ^ i- diyX-orthobutyrate, Propy 1-1 Sannethy 1-11 ß-

pyrazol-17a,21-diyX-orthovalerat oder MethyX-i6a-metbyX-11ßhydroxy-2 O-oxo-2 · -(p-f luorphenyl )-4,6-pregnadien-_</5_>2-_ic7-pyrazol-17o,21-diyl-orthohexanoat.pyrazol-17a, 21-diyX-orthovalerat or MethyX-i6a-metbyX-11ßhydroxy-O 2-oxo-2 · - (pf luorphenyl) -4,6-pregnadiene _</ _5> 2 _i c7-pyrazol-17o, 21-diyl orthohexanoate.

Eine weitere AusfUhrungafor« der vorliegenden Erfindung u»- fasst neue Pharmazeutica, welche die neuen Alkyl-j/5f2~c7pyrasol~ 17a₉21-diyX-orthoalkanoate der Pregnanreihe enthalten, die duroh die vorangehenden Poreeln beiepleleweiae veranechaulicht sind«,A further embodiment "of the present invention" - summarizes new pharmaceuticals which contain the new alkyl-j / 5f2 ~ c7pyrasol ~ 17a ₉ 21-diyX-orthoalkanoates of the Pregnan series, which are illustrated by the preceding poreels beiepleleweiae «,

009829/1702 Ijad original009829/1702 Ijad original

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Diese Pharmazeutlea setzen eich aus der aktiven Verbindung und einem damit vermischten Trägeretoff zusannen, der eioh für eine Anwendung auf die Haut eignet.These pharmaceuticals are composed of the active compound and to a mixed carrier material, which eioh for a Suitable for use on the skin.

Als Trägeretoffe eignen sich beliebige feste, halbfeste oder lotionsartige Trägeret off·, die ftir eine Anwendung auf der Haut geeignet sind, z. B. Fuder, Emulsionen, Salben, Creme, Gelees, Einrelbmittel und dergleichen, z.B. geeignete, waseerlöeliche Stoffe, wie Glycerin, Propylenglykol» Diöthylenglykol, PoIyäthylenglykol und dergleichen, lösliche Stoffe, wie Petrolatua, Kakaobutter oder andere ölige Stoffe oder Mischungen davon, die bei Zusatz herkömmlicher Emulgiermittel öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen bilden. Vorzugswelse verwendet van einen Trägerstoff, der Hatriumlaurylsulf at, Cetylalkohol, Glycerin und Wasser enthält. Um die Alkyl-^J^-cfayraiol-ITa^i-diylorthoalkanoate der Pregnanreihe leicht in den gewünschten Hautbereich zu halten, verwendet man gewöhnlich vorzugsweise eine halbfeste Grundlage, obgleich flüssige oder feste Ansätze, wenn gewünscht«,auch verwendet werden könnenοAny solid, semi-solid or lotion-like carriers for application to the skin are suitable, e.g. For example, powders, emulsions, ointments, creams, jellies, releasing agents and the like, e.g. Substances such as glycerine, propylene glycol, dietethylene glycol, polyethylene glycol and the like, soluble substances such as petroleum jelly, Cocoa butter or other oily substances or mixtures thereof, the form oil-in-water or water-in-oil emulsions when conventional emulsifiers are added. Vorzugswelse uses one Carrier, sodium lauryl sulfate, cetyl alcohol, glycerine and contains water. To easily convert the alkyl- ^ J ^ -cfayraiol-ITa ^ i-diylorthoalkanoates of the Pregnan series into the desired To hold the skin area, it is usually preferable to use a semi-solid base, albeit a liquid or solid base, if desired «can also be used o

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Ausfuhrungsformen dieser Erfindung. Es versteht sich, dass die Beispiele nur sum Zwecke der Veranachauliohung, nicht aber zur Begrenzung gebracht werden»The following examples illustrate embodiments of this invention. It goes without saying that the examples are only sum Purposes of illustration, but not limited will"

0088 29/17 02 ^ 0088 29/17 02 ^

95229522

Beispiel 1example 1

50 g 11ß,17a,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,2Q-dion (Schmelzpunkt 214 - 217 ⁰C) werden in 350 ml Methanol und 2 bis 5 Liter Benzol auf eine« Dampfbad gelöste Das Steroid wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 45,0 g 5 1» Pd/BaSO, bei Raumteuperatur und unter einem Druck von 13.6 kg etwa 21 Stunden lang reduziert. Das Produkt wird filtriert und dreimal nit einer rteissen Mischung aus Benzol und !.!ethanol gewaschen, Die Filtrate und Waschlösungen werden im Vakuum auf einem Dampfbad eingeengt.. Der Rückstand wird zweimal mit Aceton gespült_o Der Rückstand wird in 2,1 Liter Aceton gelöst und dann auf 250 ml eingeengt» Man lässt ihn dann Über Nacht bei 5 ⁰G stehen« Man erhält ho 11 ß, 17a ,21-Trihydroxy-5o-pregnan--3»20 dion<.50 g of 11ß, 17a, 21-trihydroxy-4-pregnene-3,2Q-dione (melting point 214-217 ⁰ C) in 350 ml of methanol and 2 to 5 liters of benzene to a "steam steroid is dissolved, the with hydrogen in the presence of of 45.0 g of 5 1 » Pd / BaSO, at room temperature and under a pressure of 13.6 kg for about 21 hours. The product is filtered and washed three times nit rteissen a mixture of benzene and!.! Ethanol washed, the filtrate and washings are concentrated in vacuo on a steam bath .. The residue is rinsed twice with acetone _o The residue is dissolved in 2.1 liters of acetone and "then concentrated to 250 ml it is left then overnight at 5 ⁰ G are" obtained ho 11 ß, 17a, 21-trihydroxy-5o-pregnane - 3 »20 dion <.

Example 2

Eine Mischung von 1 g 11B, 17a_t21-Trihydroxy~4-pregnen.«3,20~ äion-21-acetat, 2 g Chloranil, 25 ml Äthylacetat und 25 ml Essigsäure wird unter Stickstoff auf BUckfluastemperatur erhitzt; das Erhitzen wird 10 Stunden lang fortgesetzte Die Mischung wird dann abgekühlt und in Wasser gegossene Die Mischung wird wiederholt mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit kalter, wässriger, 10bigem NatriuBhydroxydlösung so lange gewaschen, bis die alkalische Waschlösung farblos ist-. A mixture of 1 g of 11B, 17a _t 21-trihydroxy-4-pregnen. 3,20-aion-21-acetate, 2 g of chloranil, 25 ml of ethyl acetate and 25 ml of acetic acid is heated under nitrogen to the flux temperature; The heating is continued for 10 hours. The mixture is then cooled and poured into water. The mixture is extracted repeatedly with ethyl acetate and the combined extracts are washed with cold, aqueous sodium hydroxide solution until the alkaline washing solution is colorless .

009829/1702009829/1702

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Die iSxtrakte werden dann nit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die Äthylacetat lösung wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 11ß,17a,21-Tr!hydroxy-4,6-pregnadien-3,20-dion«-21»acetat, das aus einer Mischung von Aceton und Äther umkristallisiert werden kanneThe extracts are then mixed with water until they have a neutral reaction washed. The ethyl acetate solution is dried and the solvent is removed. 11ß, 17a, 21-Tr! Hydroxy-4,6-pregnadiene-3,20-dione "-21" acetate, which is obtained from a mixture of Acetone and ether can be recrystallized

Beispiel 3Example 3

Zu einer Suspension von 25,0 g nß,17a,21-Trihydroxy-4~pregnen-3,20-dion in 1,5 Liter alkoholfreiem Chloroform, die in einem Eisbad auf etwa 5 ⁰C abgekühlt wird, werden unter beständigem Rühren 750 ml kalte, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und dann 750 ml Formalin (geringer Methanolgehalt) gegebene Die Mischung wird aus dem Eisbad herausgenommen und bei Raumtemperatur sieben Stunden lang gerührt«, Die schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit Chloroform zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit einer 5#igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen» Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol verrieben und liefert dabei einen kristallinen Peststoff. Dieses Material, das keine durch Papierstreifen-Chromatographie nachweisbare Menge an Ausgangsmaterial enthält, wird aus einer Mischung von Benaol und η-Hexan um~To a suspension of 25.0 g NSS, 17a, 21-trihydroxy-4 ~ pregnene-3,20-dione in 1.5 liters of alcohol-free chloroform, is cooled in an ice bath to about 5 ⁰ C, with constant stirring 750 ml of cold, concentrated hydrochloric acid and then 750 ml of formalin (low methanol) are added. The mixture is removed from the ice bath and stirred at room temperature for seven hours. The layers are separated and the aqueous phase is back-extracted twice with chloroform. The combined organic layers are washed twice with a 5 # sodium bicarbonate solution and twice with a saturated saline solution. The solution is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is triturated with methanol and yields a crystalline pesticide. This material, which does not contain any amount of starting material detectable by paper strip chromatography, is made from a mixture of Benaol and η-hexane to ~

. 009829/1702 __. 009829/1702 __

kristallisiert * Man erhält 17α,20,20,21-Bis-(methylendioxy)-11ßhydroxy-4-pregnen-3-on»crystallized * This gives 17α, 20,20,21-bis (methylenedioxy) -11β-hydroxy-4-pregnen-3-one »

Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise, aber ausgehend von 11ß,17a,21-Trihydroxy-5a-pregnan-5»20-<Iion und 11ß,17a»21-Trihydroxy-4i6-pregnadien-5,20-dion anstelle von I1ß,17a»21-Trihyaroxy-4-pregnen~3,20-dion, erhält man 17a,20,20,21-Bie-(««-. thyle»dioxy)-11ß-hydroxy-5a-pregnan-3-on und 17a,20,20,21« Bis- (me tbylenä ioxy )-11 ß-hydroxy-4,6-pregnad ien-3-on *According to the procedure described above, but based on 11ß, 17a, 21-trihydroxy-5a-pregnan-5 »20- <ion and 11ß, 17a» 21-trihydroxy-4i6-pregnadiene-5,20-dione instead of I1ß, 17a »21-trihyaroxy-4-pregnen ~ 3,20-dione, you get 17a, 20,20,21-Bie - («« -. thyle »dioxy) -11ß-hydroxy-5a-pregnan-3-one and 17a, 20,20,21« Bis (methylene ioxy) -11 ß-hydroxy-4,6-pregnad ien-3-one *

Seispiel 4Example 4

0,9 g Lithiumdraht werden in etwa 100 ml Ammoniak gelöst· Sine Aufschlämmung von 19*8 g 17a,20,20,21-Bie-(methylendioiy)-11Ö-hydroxy-4-pregnen-3«-on in Tetrahydrofuran wird zugegeben« Die Mischung wird unter einem Trockeneis-Kühler 2 1/2 Stunden lang gerührt» und danach wird Methanol zugesetzt, und man läset das Ammoniak entweichen. Das Produkt wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, und die Chlor of ormeactrakte werden mit Vasser gewaschen, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und im Vakuum zu einem kristallinen Rückstand eingeengt. Dieser wird auf alkalischer Tonerde chromatographiert. Eluieren mit einer Mischung von Jo °/o Chloroform in Äther liefert t7a,2O_f2O_f21-Bis~ (methylendioxy)~11S0.9 g of lithium wire are dissolved in about 100 ml of ammonia. A slurry of 19 * 8 g of 17a, 20,20,21-Bie- (methylenedioyl) -11Ö-hydroxy-4-pregnen-3 «-one in tetrahydrofuran is added "The mixture is stirred under a dry ice condenser for 2 1/2 hours" and then methanol is added and the ammonia is allowed to escape. The product is partitioned between chloroform and water and the chloroform extracts are washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated in vacuo to a crystalline residue. This is chromatographed on alkaline clay. Eluting with a mixture of Jo ° / o chloroform in ether gives T7A, 2O 2O _f _f ~ 21-bis (methylenedioxy) ~ 11S

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Beispiel 5Example 5

Eine Mischung τοπ 1 g 17a,20,20,21-Bie-(methyltndioxy)-11ßhydroxy-4-pregnen-3-on, 2 g Chloranil, 25 ml Äthylacetat und 5 ml Essigsäure wird unter Stickstoff bis zum Rückfluss erhitzt, das Erhitaen wird sehn Stunden lang fortgesetzt, die Mischung wird dann abfiltriert und in Wasser gegossen. Die wässrige Mischung wird wiederholt mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden ait kalter, tO^iger natriumhydroxydlösung so lange gewaschen, bis die alkalische Waschlösung farblos ist. Der Extrakt wird mit fässer bis zur neutralen Reaktion gewaschen ο Die Xthy lace tat lösung wird getrocknet, und das lösungsmittel wird entfernt„ Man erhält 17a,20,20,21-B18« (methylendioxy)-1tß-hyäroxy-4»6"pregnaäien-3~on, das aua einer Mischung von Aceton und Äther umkrietalliiiert werden kann»A mixture τοπ 1 g of 17a, 20,20,21-Bie- (methyltndioxy) -11ßhydroxy-4-pregnen-3-one, 2 g of chloranil, 25 ml of ethyl acetate and 5 ml of acetic acid is heated to reflux under nitrogen and the heating is continued for ten hours The mixture is then filtered off and poured into water. The aqueous mixture is extracted repeatedly with ethyl acetate, and the combined extracts are washed with cold, tO ^ iger sodium hydroxide solution until the alkaline washing solution is colorless. The extract is made with barrels until neutral Reaction washed ο the Xthy lace tat solution is dried, and the solvent is removed "You get 17a, 20,20,21-B18" (methylenedioxy) -1tß-hydroxy-4 »6" pregnaäien-3 ~ one, the aua one Mixture of acetone and ether can be recirculated »

Beispiel 6Example 6

Eine Mischung von 1,2 g Hatriumhydrid als 53 £ige Dispersion in Mlneralölf,40 ml absolutem Benzol und 1,2 ml absolutem t-Butanol wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt. Diese Mischung wird dann zu einer Lösung von 3 800 g 17a,20,20,21~Bie-(methylendioxy)-11ß-hydroxy-5a-pregnan-3«on in einer Mischung von 150 ml absolutem Benzol und 7 ml frischA mixture of 1.2 g of sodium hydride as a 53% dispersion in Male oil, 40 ml of absolute benzene and 1.2 ml of absolute t-butanol is stirred under nitrogen at room temperature for 20 minutes. This mixture then becomes a solution of 3,800 g 17a, 20, 20, 21-Bie- (methylenedioxy) -11β-hydroxy-5α-pregnan-3 "one in a mixture of 150 ml of absolute benzene and 7 ml fresh

009829/1702009829/1702

. 18 -. 18 -

deetilliertem Äthylformiat gegeben. Das Reaktionagerajs ch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur Über Nacht gerührt und dann in Wasser gegossen. Die basieche, wässrige Lösung wird einmal mit einer Mischung von Benzol und Äther (1*1) und einmal mit Äther extrahiert. Die organischen Schichten werden einmal in OaliumhydroxydlöBung gewaschene Die vereinigten, baaischen Extrakte werden mit Eis gekühlt und mit 1 Beiger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Äthylacetat zurüokextrahiert und liefert 3,75 g eines halbkristallinen Materials» Eine Kristallisation aua Äther liefert kristallines 17a,2O_f2O, 21-Bie-(oethylendioxy)-11ß-hydroxy-2-hydroxymethylen-5a-pregnan 3-on οgiven de-distilled ethyl formate. The reaction unit is stirred under nitrogen at room temperature overnight and then poured into water. The basic, aqueous solution is extracted once with a mixture of benzene and ether (1 * 1) and once with ether. The organic layers are washed once in potassium hydroxide solution. The combined alkaline extracts are ice-cooled and acidified with 1 beige hydrochloric acid. The product is extracted back with ethyl acetate and gives 3.75 g of a semicrystalline material. Crystallization from ether gives crystalline 17a, 2O _f 2O, 21-Bie- (oethylenedioxy) -11ß-hydroxy-2-hydroxymethylene-5a-pregnan 3-one ο

17α,20,20,21-Bie-(methylendioxy)-11ß-hydroxy-2-hydroxymethylen-5a~pregnan-3~on (850 mg) wird in 9_C2 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,16 ml Hydrazinhydrat in 0,16 ml absolutem Äthanol behandelt- Die Mischung wird in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 45 Minuten lang am RUck« fluss gekocht und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wirä dreimal mit kaltem Wasser gewaschen, und der erhaltene amorphe Peststoff wird bei 80 ⁰C eine Stunde lang im Hochvakuum getrocknet ο tfan erhält i7a.P0.P0, 21-Bis(nDethyiendioxy)-11ß-hydroxy-5a-pregnano-^5_t2-c/pyrazolo17α, 20,20,21-Bie- (methylenedioxy) -11β-hydroxy-2-hydroxymethylene-5α-pregnan-3-one (850 mg) is dissolved in 9 _C 2 ml of absolute ethanol and with a solution of 0.16 ml of hydrazine hydrate is treated in 0.16 ml of absolute ethanol. The mixture is refluxed for about 45 minutes in a nitrogen atmosphere and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue wirä three times washed with cold water, and the amorphous Peststoff obtained is at 80 ⁰ C for one hour in a high vacuum dried ο TFAN receives i7a.P0.P0, 21-bis (nDethyiendioxy) -11ß-hydroxy-5a-pregnano- ^ 5 _t 2-c / pyrazolo

009829/1702 - - — -₁ 009829/1702 - - - - ₁

. _n BAD ORIGINAL. _n BAD ORIGINAL

HOHO

Gemäss der oben beschriebenen Arbeitsweise» aber auegehend von den entsprechenden 4-Pregnenen, die gemäee Beispiel 4 hergestellt wurden, oder allen 4,6-Pregnadlenen, die gemäes Beispielen 2 und 5 hergestellt wurden, oder den 11-Oxo-analoga davon, erhält man die entsprechenden 17a»21-Dihydroxy-11~ oxygen!erto-^JfS-c/pyrazole der PregnanreiheοAccording to the procedure described above »but starting from the corresponding 4-pregnenes, which were prepared according to Example 4, or all 4,6-Pregnadlenes, the according to Examples 2 and 5, or the 11-oxo analogs from this, the corresponding 17a »21-dihydroxy-11 ~ is obtained oxygen! erto- ^ JfS-c / pyrazole of the Pregnan seriesο

Beispiel 7Example 7

Gemäße den Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 6, ausgehend von den entsprechenden 17a,21-Dihydroxy-20-oxo-Steroiden der Pregnanreihen, die als Substituenten I6a-Methyl, 16ß-Methyl, 16a-Äthyl, I6ß-Äthyl, I6a-Butyl, 16ß-Butyl, ^a-Cyclohexyl, 16ß-Cyclohexyl, 16-Methylen, 16-Propyliden, 16-Butyliden, 16-Hexyliden, 6-liethyl, 6-Äthyl, 6-Butyl, 6-Cyclohexyl, 6-Pluor, 6-Chlor, 6-Brom, 9a-Fluor, 9a-Brom oder 11-Desoxy aufweisen₉ erhält man die entsprechenden 17a,21-Dihydroxy-20-oxo Z5»2-£7-Steroide der PregnanreiheοAccording to the procedures of Examples 1 to 6, starting from the corresponding 17a, 21-dihydroxy-20-oxo-steroids of the pregnane series, the substituents I6a-methyl, 16ß-methyl, 16a-ethyl, I6ß-ethyl, I6a-butyl, 16ß-butyl, ^ α-cyclohexyl, 16ß-cyclohexyl, 16-methylene, 16-propylidene, 16-butylidene, 16-hexylidene, 6-diethyl, 6-ethyl, 6-butyl, 6-cyclohexyl, 6-fluorine, 6 -Chlorine, 6-bromine, 9a-fluorine, 9a-bromine or 11-deoxy have ₉ one obtains the corresponding 17a, 21-dihydroxy-20-oxo Z5 »2- £ 7-steroids of the pregnane series o

Beispiel 8Example 8

Zu einer Lösung von 100 mg 17a,20,20,21-Bie-(methylendioxy)-11ßhyäroxy-5a-pregnan-^5,2-c7pyrazol in 2 ml Pyridin werden zwei Hilliäquivalente Essigsäureanhydrid gegeben. Man lässt die Mi-To a solution of 100 mg of 17a, 20,20,21-Bie- (methylenedioxy) -11β-hyaroxy-5a-pregnan- ^ 5,2-c7pyrazole Two equivalents of acetic anhydride are added to 2 ml of pyridine. One lets the mini

009829/ 1702 . .__009829/1702. .__

Bohung über Nacht feel Raumtemperatur stehen. Sann wird eine Mischung aus Eis und Wasser zügeeetut. Nachdem die Mischung etwa 30 Minuten stehen geblieben ist, wird das Produkt mit Äthylaoetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit wässriger 1 N-Schwefeleäure, bis der pH-Wert der wässrigen Sohicht 1 - 3 beträgt, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, bis der pH-Wert 4er wässrigen Sohicht 8 beträgt, und Wasser, bis die wässrige Schicht neutral ist» gewaschen«» Die Xthylacetatlösung wird Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das so gebildete 17« ,20,20,21-Bis*>(raethylendioxy)-2'-acetyl-11ß-hydroxy-5a-pregnan«^f,2-c/^r~pyrazol wird dann in einer 60#igen, wässrigen Essigsäurelösung aufgenommen und etwa 12 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitztο Der Überschüssige Eeaktant wird unter vermindertem Deuck unter Verwendung eines etwa 50 ⁰C warmen YSasserbades als Heizquelle abgedampft« Der Rückstand wird mit N-Hexan gespült und bei etwa 60 ⁰C in Vakuum getrocknete Man erhält 11S, 17a,21-Trihydroxy-20-oxo-2·-acetyl-5a~pregnan-/2,2-c7pyrazol, das gegebenenfalls durch Chromatographie gereinigt werden kann οBohung overnight feel room temperature. A mixture of ice and water is then added. After the mixture has stood for about 30 minutes, the product is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is successively "washed" with aqueous 1N sulfuric acid until the pH of the aqueous layer is 1 - 3, saturated sodium bicarbonate solution until the pH value of 4 aqueous layer is 8, and water until the aqueous layer is neutral. »The ethyl acetate solution is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The 17 ", 20,20,21-bis *> (raethylendioxy) -2'-acetyl-11ß-hydroxy-5a-pregnane" ^ f, 2-c / ^r ~ pyrazole is then in a 60 #, aqueous acetic acid solution and heated for about 12 hours on a steam bath. The excess reactant is evaporated under reduced pressure using an about 50 ⁰ C water bath as a heating source. The residue is rinsed with n-hexane and dried in vacuo ^{at about 60 0 C} receives 11S, 17a, 21-trihydroxy-20-oxo-2 · acetyl-5a ~ pregnan- / 2,2-c7pyrazole, which can optionally be purified by chromatography ο

Geraäss der oben beschriebenen Arteiteweise, aber ausgehend von irgend einem der Steroide der Pregnanreihe, das nach dem Verfahren des Beispiels 7 hergestellt worden ist, erhält man das entsprechende 2 '-Acetyl-^?,a-c^/pyraisolοIn the manner described above, but based on any of the pregnancy series steroids prepared by the procedure of Example 7 is obtained corresponding 2'-acetyl- ^ ?, a-c ^ / pyraisolο

BAD ORIGINAL 009829/1702BATH ORIGINAL 009829/1702

Genäas der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von irgend einem der oben genannten Steroide» aber unter Verwendung von Propioneäureanhydrid, Buttereftureanhydrid, Toluolcarbonsäureanhydride Benzofaäureanhydrid oder Fhenylftssigaäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid das entsprechende 2'~ Propionyl-, 2'-Butyryl-, 2'-SoIuOyI, 2«-Beneoyl- und 2'-Phenylacetyl-/3",2-c7pyrazol der Pregnanrelhe.Proceeding from the procedure described above, one obtains of any of the above-mentioned steroids "but using propionic anhydride, butterefturic anhydride, toluene carboxylic anhydride, benzofic anhydride or phenylethyl anhydride instead of acetic anhydride, the corresponding 2" Propionyl-, 2'-butyryl-, 2'-SoluOyI, 2'-neoyl- and 2'-phenylacetyl- / 3 '', 2-c7pyrazole of the pregnanrelhe.

Beispiel 9Example 9

300 mg 11ß,17a,ai-Trihydroxy^O-oxo-^'-ip-fluorphenylJ-Sa-pregnan- ^5,2-c/pyrazol werden in 150 ml Benzol, das 390 mg Trimethylorthovalerat enthält, suspendiert■> Die Mischung wird durch Erhitzen auf Rückfluss und Abdestillieren des Wasaer-Benzol~Azeotrope getrocknet« Bas Steroid wird dann durch Zugabe einer kleinen Menge von mit Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran dazu gebracht, in Lösung zu gehen ο 20 mg p~Toluolsulfonat»aonohydrat in Benzol werden bis zum Rückfluss erhitzt, und der Waaser-Benzol-Azeotrop wird abdestilliert ο Biese heisse p-Toluolsulfoneäurelösung wird dann zu der heisaen SteroidltJsung gegeben < > Die Mischung wird dann ingsam unter Atmosphärendruok destilliert, wobei das Destillat in weniger sls einsr-Minute klar wird. Die Destillation wird 30 Minuten lang fortgesetzt, bie etwa 25 al Benzol liberdeetilliert sind,.300 mg 11ß, 17a, ai-Trihydroxy ^ O-oxo - ^ '- ip-fluorophenylJ-Sa-pregnan- ^ 5,2-c / pyrazole are suspended in 150 ml of benzene containing 390 mg of trimethyl orthovalerate The mixture is dried by heating to reflux and distilling off the water-benzene azeotrope. The bas steroid is then dried by adding a small amount Sodium-dried tetrahydrofuran causes it to dissolve. 20 mg of p ~ toluene sulfonate monohydrate in benzene are heated to reflux, and the Waaser-benzene azeotrope is distilled off ο This hot p-toluenesulfonic acid solution is then added to the hot steroid solution > The mixture is then intimately distilled under atmospheric pressure, with the distillate becomes clear in less sls einsr-minute. The distillation is continued for 30 minutes, until about 25 ml of benzene has been distilled off.

009829/170009829/170

0202

Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem überschuss einer gesättigten, wässrigen Hatriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird abgetrennt und über Caliumoarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck einfiedampfto Man erhält Methyl-11ß-hydroxy-20-oxo-2^l-(p-fluorphenyl)-5a-pregnan~/5»2-c7pyrazol-17a~21-diyl-ortho-· valerat.The solution is cooled to room temperature and washed with an excess of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water. The benzene solution is separated and dried over Caliumoarbonat, filtered and einfiedampfto under reduced pressure to give methyl 11ß-hydroxy-20-oxo-2 ^l - (p-fluorophenyl) -5a-pregnan ~ / 5 »2-c7pyrazol-17a ~ 21 diyl ortho valerate.

Gemäee der oben beschriebenen Arbeitsweise, aber ausgehend von den Analoga von beliebigen der Steroide der Pregnanreihe, die gemäss Beispiel 7 hergestellt worden sind, anstelle von 116, 17a ^i-Trihydroxy-^O-oxo-^ '-(p-fluorphenyl)-5a-pregnan-^3,2-c7-pyrazol, erhält man dae entsprechende Methyl-i'T^-jo/pyrazol-17a_f21-diyl-orthovalerat der Fregnanrelhe.According to the procedure described above, but starting from the analogs of any of the steroids of the pregnane series, which have been prepared according to Example 7, instead of 116, 17a ^ i-trihydroxy- ^ O-oxo- ^ '- (p-fluorophenyl) - 5a-pregnan ^ 3,2-c7-pyrazol, one dae corresponding methyl I't ^ -jo / _pyrazol-f 17a receives 21-diyl orthovalerat the Fregnanrelhe.

GemäSQ der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von einem beliebigen der obengenannten Steroide der Pregnanreihe, aber unter Verwendung von Trimethylorthoformiat, Triäthylorthof ormiat, Tripropylorthaforiuiat, Tributylorthoformiat, Triamylorthoformiat, Trimethylorthoacetat, Triäthylorthoacetat, Tripropylorthoacetat, Tributylorthoacetat, Trimethylorthopropionat, Triäthylorthobutyrat, Tripropylorthovalerat und Trimethylorthohexanoat anstelle von Trimethylorthovalerat das entsprechendeAccording to the procedure described above, starting with from any of the above-mentioned pregnane series steroids but using trimethyl orthoformate, triethyl orthof ormiat, tripropylorthaforiuiat, tributylorthoformate, Triamyl orthoformate, trimethyl orthoacetate, triethyl orthoacetate, tripropyl orthoacetate, tributyl orthoacetate, trimethyl orthopropionate, Triethyl orthobutyrate, tripropyl orthovalerate and trimethyl orthohexanoate instead of trimethyl orthovalerate the corresponding one

009829/1702009829/1702

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Methyl~^5»2~c/pyrazol-17α_f21-diylorthoformiat, Äthy 1-pyrazol-17a,21-diylorthoforiniat, Propyl-^5,2-c7pyrazol-17a,21» diyl-orthoformiat, Butyl~^5,2-£7pyrazol»17a,21-diylorthoformiat, Amy1-^3,2-jc/pyrasol-17a,21-diylorthoformiat, Methyl-Pyrazol-17a ,21-diylorthoacetat, iithy 1-^5,2-£7pyraeol- 17a, 21-diylorthoacetat, Propyl-^^-c/pyrazol-Ha^i-diylorth acetat, Butyl-^5»2-c7pyrazol-17a,21-orthoacetat, Methyl- ^5,2-£7pyrazol~17a_f21-diylorthopropionat, Äthyl-^,2 17α,21-diylorthobutyrat, Propyl-/3,2-c7pyrazol-17a,21-diylorthovalerat, und Methyl"/3,2~£7pyrazol-17a,21~diylorthohexanoatoMethyl ~ ^ 5 »2 ~ c / pyrazole-17α _f 21-diylorthoformate, ethyl 1-pyrazole-17a, 21-diylorthoforiniat, propyl ^ 5,2-c7pyrazole-17a, 21» diyl-orthoformate, butyl ~ ^ 5, 2- £ 7pyrazole 17a, 21-diylorthoformate, Amy1- ^ 3,2-jc / pyrasol-17a, 21-diylorthoformate, methyl-pyrazole-17a, 21-diylorthoacetate, iithy 1- ^ 5.2- £ 7pyraeol-17a , 21-diylorthoacetate, propyl - ^^ - c / pyrazol-Ha ^ i-diylorth acetate, butyl- ^ 5 »2-c7pyrazole-17a, 21-orthoacetate, methyl- ^ 5.2- £ 7pyrazole ~ 17a _f 21- diylorthopropionate, ethyl - ^, 2 17α, 21-diylorthobutyrate, propyl- / 3,2-c7pyrazole-17a, 21-diylorthovalerate, and methyl "/ 3,2 ~ £ 7pyrazol-17a, 21 ~ diylorthohexanoato

Gemäas der oben beschriebenen Arbeitsweise, aber unter Verwendung von Pyridinhydrochlorid, wasserfreier Schwefelsäure, wasserfreier Perchlorsäure, Bortrifluorid, wasserfreiem Zinkchlorid und wasserfreiem Aluminiumtrichlorid anstelle von p-Toluolsulfon» säure erhält man das gleiche Alkyl-/3»2-c7pyrazol-17a,21~diylorthoalkanoat der Pregnanreiheο According to the procedure described above, but using pyridine hydrochloride, anhydrous sulfuric acid, anhydrous perchloric acid, boron trifluoride, anhydrous zinc chloride and anhydrous aluminum trichloride instead of p-toluenesulphonic acid, the same alkyl- / 3-2-c7pyrazole-17a, 21-diylorthoalkanoate is obtained the Pregnan series ο

Example 10

3OQ mg 11ß,17a,21-Trihydroxy-2O^xo-2'~acetyl-5a^pregnan-/3,2-c7» pyrazol werden in 150 ml Benzol, das 390 mg Trimethyl-orthovalerat enthält, suspendiert. BIe Mischung wird durch Erhitzen auf EUckfluss und Abdestillieren des Wasser-Benzol-Azeotrops3OQ mg 11ß, 17a, 21-trihydroxy-2O ^ xo-2 '~ acetyl-5a ^ pregnan- / 3,2-c7 » Pyrazole in 150 ml of benzene, the 390 mg of trimethyl orthovalerate contains, suspended. The mixture is made by heating to reflux and distilling off the water-benzene azeotrope

009829/1702 Bad d*_IGINAL 009829/1702 Bad d * _IGINAL

getrocknet. Bae Steroid wird dann durch Zugabe einer kleinen Menge von mit Hatriua getrocknetem Tetrahydrofuran dazu gebracht, in Lösung zu gehen» 20 mg p-Toluoleulfonat-Monohydrat in Benzol werden bis zum Rückfluss erhitzt, und der Wasser-Benzol-Azeotrop wird abdeetilliert. Diese heieae Lösung von p-toluoleulfonsäure wird dann zu der heisnen üteroidlöaung gegeben. Die Mischung wird dann langsam unter Atmosphärendruck destilliert, wobei das Destillat in wenig-r als einer Minute klar wird· Die Destillation wird 30 Minuten lang fortgesetzt, bis etwa 25 ml Benzol Uberdestilliert sind? Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Überschuss einer gesättigten, wässrigen fifatriumbicarbonatlösung und dann mit V/asser gewaschen. Die Benzollösung wird abgetrennt und Über Caliumcarbonat getrocknet» filtriert und unter vermindertem Druck eingeengte Man erhält Methyl-11S-hydro3ty-20-»oxo-2^l~ acetyl-5a-pregnan-/5,2«e7pyrazol-17a ,21-diyl-orthovalerat <>dried. Bae steroid is then made to dissolve by adding a small amount of Hatriua-dried tetrahydrofuran. 20 mg of p-toluenesulfonate monohydrate in benzene is heated to reflux and the water-benzene azeotrope is distilled off. This hot solution of p-toluenesulfonic acid is then added to the hot steroid solution. The mixture is then slowly distilled under atmospheric pressure, the distillate becoming clear in less than a minute. Distillation is continued for 30 minutes until about 25 ml of benzene has distilled over? The solution is cooled to room temperature and washed with an excess of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water / water. The benzene solution is separated and dried over potassium carbonate »filtered dried and concentrated under reduced pressure to give methyl 11S hydro3ty-20-» ^l ~ oxo-2-acetyl-5a-pregnan / 5.2 "e7pyrazol-17a, 21-diyl orthovalerat <>

Gemäss der oben beschriebenen Arbeitsweise, aber ausgehend von den Analoga von beliebigen der Steroide der Pregnanreihe, die gemüse Beispiel 7 hergestellt worden sind, anstelle v.on 11S, 17a ,21~Trihydroxy-20-O3£O-2 '-acetyl-Sa-pregnan-^f ,2-c7py.razol erhält man das entsprechende Methyl-^5,2-c7pyrazol-17a,21-diyl~ orthovalerat der Pregnanreihe.According to the procedure described above, but starting out from analogs of any of the steroids of the pregnane series, the vegetables Example 7 have been made instead of 11S, 17a, 21 ~ trihydroxy-20-03 £ O-2 '-acetyl-Sa-pregnan- ^ f, 2-c7py.razole the corresponding methyl- 5,2-c7pyrazole-17a, 21-diyl ~ is obtained orthovalerat of the Pregnan series.

009Ä;29/1702 , «009Ä; 29/1702, «

" ° BAD ORIGINAL"° BAD ORIGINAL

Gemäss der oben beschriebenen Arbeitsweise, aber unter Verwendung des 2^f-Propionyl-, 2·-Butyryl-, 2«-Toluoyl-, 2'-Benzoyl~ und 2·- Aoetyl-/5,2-£7pyrazol der Pregnanreihe, das gemäss dem Verfahren des Beispiels 8 hergestellt wurde, erhält man das entsprechende Methyl-2 · -propionyl-, Methyl-2 · -butyryl-, Hetnyl-2«-toluöyl-, Methyl-2 · -beneoyl- und Methyl-Z'-aoetyl-^^-sZpyrazol-na^i-diyl-orthovalerat der Pregnanreihe»According to the procedure described above, but using the 2 ^f -propionyl, 2 · -butyryl, 2'-toluoyl, 2'-benzoyl ~ and 2 · aoetyl / 5.2- £ 7pyrazole of the pregnane series, the was prepared according to the method of Example 8, the corresponding methyl-2 · -propionyl-, methyl-2 · -butyryl-, hetnyl-2 · -toluöyl-, methyl-2 · -beneoyl- and methyl-Z'- aoetyl - ^^ - sZpyrazol-na ^ i-diyl-orthovalerate of the Pregnan series »

Gemäas der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von einen beliebigen der oben genannten Steroide der Pregnanreihe, aber unter Verwendung von Trimethylorthoformiat, Triäthylorthoformiat, Tripropylorthoformiat, Tributylorthoformiat, Triamylorthof ormiat, Trimethylorthoacetat, Triäthylorthoacetat, Tripropylorthoacetat, Tributylorthoacetat, Trimethylorthopropionat, Triäthylorthobutyrat, Tripropylorthovalerat und Trinethylorthohexanoat, anstelle von Trimethylorthovalerat das entsprechende Methyl-^,2~c7-pyrazol-17a,21-diylorthoformiat, Äthyl^^^-c/pyrazol-na^i-diylorthoforaiat, fropyl= £312-c_7py razol»17a»21 -d iyl-ort hof ormiat, Buty l-/f, 2-c/py razol-17a »21-diylort hof ormiat, Aoyl-£5,2-jc7pyrazol-17a ,21-diylortho~ formiat, Methyl-^^-cJpyrazol-^a^i-diylorthoacetat, Äthyl- ^5f2-£7pyrazol-17cL,21-diylorthoacetat, Propyl^/3,2-c7pyrazol-> 17a_f21«-diylorthoaeet&t_s Butyl/5_f2-c/pyrazol-17a, Metnyl-^^-c/pyraaol^Ho! ,21-diylorthopropionat, 1* pyrazol-17a,2", diylörthobutyrat, Propyl£5,2-c7pyrazol-17a,21-In accordance with the procedure described above, starting from any of the above-mentioned steroids of the pregnane series, but using trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate, tripropyl orthoformate, tributyl orthoformate, triamyl orthoformate, trimethyl orthoacetate, triethyl orthoacetate, tripatropyl orthoacetate, tri-ethyl orthoacetate, tripatropyl orthoacetate, tri-butyl ortho-orthoacetate, tri-hexo-orthoacetate, tripatropyl orthoacetate, tri-butyl-etho-orthoacetate, tri-ethyl instead of trimethylorthovalerate the corresponding methyl - ^, 2 ~ c7-pyrazole-17a, 21-diylorthoformate, ethyl ^^^ - c / pyrazole-na ^ i-diylorthoforaiat, propyl = £ 3 12-c_7py razol »17a» 21 -d iyl-ort hof ormiat, buty l- / f, 2-c / py razol-17a »21-diylort hof ormiat, aoyl- £ 5,2-jc7pyrazol-17a, 21-diylortho ~ formate, methyl - ^^ - cJpyrazol - ^ a ^ i-diylorthoacetate, ethyl- ^ 5f2- £ 7pyrazole-17cL, 21-diylorthoacetate, propyl ^ / 3,2-c7pyrazole-> 17a _f 21 «-diylorthoaeet & t _s butyl / 5 _f 2-c / pyrazole-17a , Metnyl - ^^ - c / pyraaol ^ Ho! , 21-diylorthopropionate, 1 * pyrazol-17a , 2 ", diylörthobutyrat, propyl £ 5,2-c7pyrazol-17a, 21-

009829/1^01 ^ _009829/1 ^ 01 ^ _

95229522

diylorthovalerat und Kethyl-_i/5f2eo/pyrazol-17a,21-diylorthobexanoat·diylorthovalerate and Kethyl- _i / 5f2eo / pyrazol-17a, 21-diylorthobexanoat

Gemäse der oben beschriebenen Arbeiteweiee, aber unter Verwendung von Fyridinhydrochlorid, wasserfreier Schwefelsäure, wasserfreier Chlorsäure, ^ortrifluorid, wasserfreiem Zinlcchlorid und waseerfreiem Aluminiumtrichlorid anstelle von p-Toluolsulfontäure erhält man das gleiche Alkyl-^5_t2-c7pyras5ol-17a,21-diyl-orthoalkanoat der PregnanreiheοAccording to the procedure described above, but using fyridine hydrochloride, anhydrous sulfuric acid, anhydrous chloric acid, ortrifluoride, anhydrous tin chloride and anhydrous aluminum trichloride instead of p-toluenesulfonic acid, the same alkyl- ^ 5 _t 2-c7pyras5-diyl-17a, orthoalkanoate of the Pregnan rangeο

Beispiel 10Example 10

300 mg 11ß,17a,21-Trihydroxy-6,16a-dimethyl-20-oxo-2^l-phenyl-4,6-pregnadien-/5,2-c/pyrazol werden in 150 öl Benzol, das 390 mg Trimethylorthovalerat enthalt, suspendiert. Die Mischung wird dann durch Erhitzen bis zum Rückfluss und Abdestillieren des Wasoer-Benzol-Azeotrops getrocknet. Das Steroid wird dann durch Zugabe einer kleinen Ifenge von mit Natrium getrocknetem tetrahydrofuran dazu gebraoht, in Lösung zu gehen. 20 mg p-Toluol-Sulfonat-Monohydrat in Benzol werden bis zum Huckfluss erhitzt, und der Was« ser-Benzol-Azeotrop wird abdestilliert. Diese heiaae Lösung von p-Toluolsulfonsäure wird dann zu der heissen Steroidlösung gegeben. Die Mischung wird dann langsam unter At Biosphäre ndnuck destilliert, wobei das Destillat in weniger als einer Minute300 mg of 11β, 17a, 21-trihydroxy-6,16a-dimethyl-20-oxo-2 ^l -phenyl-4,6-pregnadiene- / 5,2-c / pyrazole are dissolved in 150 oil of benzene which contains 390 mg of trimethyl orthovalerate , suspended. The mixture is then dried by heating to reflux and distilling off the Wasoer-benzene azeotrope. The steroid is then brewed to go into solution by adding a small amount of sodium dried tetrahydrofuran. 20 mg of p-toluene sulfonate monohydrate in benzene are heated up to the reflux, and the water-benzene azeotrope is distilled off. This hot solution of p-toluenesulfonic acid is then added to the hot steroid solution. The mixture is then slowly distilled under At Biosphere ndnuck, with the distillate in less than a minute

009829/1702 - ,009829/1702 -,

BAD ORiGINALBAD ORiGINAL

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klar wird ο Die Destillation wird 30 Minuten fortgesetzt, bis etwa 25 ml Benzol Uberdeatilliert sind. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem überschuss einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschene Die Benzollösung wird abgetrennt und Über Kaliumcarbonat getrocknet,, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft» Man erhält Methy 1-6»I6ci-dimethy 1-11 ß-hydroxy-20~oxo-2·-phenyl-4,6-preghadien-/5,2-c7pyrazol~17a,21-diy1-orthovalerat.becomes clear ο The distillation continues for 30 minutes until about 25 ml of benzene are overdeveloped. The solution will be on Cooled to room temperature and washed with an excess of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water. The benzene solution is separated off and dried over potassium carbonate, filtered and evaporated under reduced pressure. Methyl 1-6 »16ci-dimethy 1-11 ß-hydroxy- 20-oxo-2-phenyl-4,6-preghadiene- / 5,2-c7pyrazole-17a, 21-diy1-orthovalerate.

009^9/17009 ^ 9/17

Claims

J5. UtVl. . / H 71 203 New patent claims

1. Allcyl-20-oxo-^T,2-s7pyraBOl-17<^»21-dlylalkanoate der Pregnanreihe.1. Allcyl-20-oxo- ^ T, 2-s7pyraBOl-17 <^ »21-dlylalkanoate der Pregnan series.

2. Alkyl-20-oxo-^5f,2-c7pyra«ol-17o(>»21-diylalkanoate der Pregnanreihe nach Anspruch 1« gekennzeichnet durch die Struktur der alIgen«inen formel2. Alkyl-20-oxo- ^ 5f, 2-c7pyra «ol-17o (>» 21-diylalkanoates der Pregnancy series according to claim 1, characterized by the structure of the alginic formula

in der R₁ Wasserstoff, $-Hydroxy oder Keto; R₂ Wasserstoff, Alkyl oder Halogen; B₅ Wasserstoff, Alkyl, Alkyliden oder Halogen; R, Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkaryl,in which R _{1 is} hydrogen, $ -hydroxy or keto; R _{2 is} hydrogen, alkyl or halogen; B _{5 is} hydrogen, alkyl, alkylidene or halogen; R, hydrogen, alkyl, aralkyl, alkaryl,

- 29 -009829/1702 ι..Ι «κΙ-πηη IAi! ".;'. i

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Aryl» aubstituiertes Aryl oder Acyl: X Wasserstoff oder Halogen; Z Alkyl; und Y Wasserstoff oder Alkyl bedeuten,Aryl »substituted aryl or acyl: X is hydrogen or Halogen; Z alkyl; and Y is hydrogen or alkyl,

und die nnnTnc^n/S undand the nnnTnc ^ n / S and

-Strukturen.-Structures.

3. Verfahren zum Herstellen von Alkyl«20-oxo-,/5#2-_<o7pyra.zol-17a,21-diylalkanoaten der Pregnanreihe nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, dass man ein 17a,21-Dihydroxy-3. A method for producing alkyl «20-oxo -, / 5 # 2- _< o7pyra.zol-17a, 21-diylalkanoates of the Pregnan series according to claim 1, characterized in that one 17a, 21-dihydroxy

J.

20-0x0/3,2-cJpyrazol der Pregnanreihe oder ein Δ - oder Δ ' -Analogen davon mit einem Trlalkylorthoalkanoat in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.20-0x0 / 3,2-cJpyrazole of the pregnane series or a Δ - or Δ ' analogue thereof with a Trlalkylorthoalkanoat in the presence of an acidic catalyst.

4. Verfahren nach Anspruch 3 zum Herstellen von Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel4. The method of claim 3 for making connections according to claim 2, characterized in that the starting compound is a compound of the formula

in der R , R₂, R-* und R^ wie in Anspruch 2 definiert sind, oder ein Δ - oder Δ ' -Analogon davon verwendet.in which R, R ₂ , R- * and R ^ are as defined in claim 2, or a Δ or Δ 'analogue thereof is used.

009829/1702 - 50 -009829/1702 - 50 -

3 {

5. Medicament, characterized by a content of a compound according to claim 1 or 2.

0098 29/1702 BAD O