DE1570015A1 - Process for the preparation of purine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of purine derivatives

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DE1570015A1
DE1570015A1 DE19651570015 DE1570015A DE1570015A1 DE 1570015 A1 DE1570015 A1 DE 1570015A1 DE 19651570015 DE19651570015 DE 19651570015 DE 1570015 A DE1570015 A DE 1570015A DE 1570015 A1 DE1570015 A1 DE 1570015A1
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DE
Germany
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ring closure
solvent
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DE19651570015
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German (de)
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Yasuo Fujimoto
Masayuki Teranishi
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KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Description

1 BERLIN 33 8 MÜNCHEN 271 BERLIN 33 8 MUNICH 27

Auguste-Viktoria-StraBe 65 Dr.- Ing. HANS RUSCHKE . Pienzenauer Straße 2Auguste-Viktoria-Strasse 65 Dr.- Ing.HANS RUSCHKE . Pienzenauer Strasse 2

ADRdk Pt Alf A'ADRdk Pt Alf A ' Dipl.-lng. HElNZ AGULAR Pat Anwalf 4 Dipl.-Ing. HElNZ AGULAR Pat Anwalf 4

Telefon: 0311/1?» 21 I* "NTAN w>.,-_ Telefon: 0811/««» Postscheckkonto: WItNIANWA LIC Postscheckkonto: Berlin West 7494 München 682 77 Bankkonto: Bankkonto-Bank f. Handel u. Industrie Dresdner Bank Depositenkasse 32 . München Telephone: 0311/1? » 21 I * " NTAN w> ., -_ Telephone: 0811 /« «» Postal check account: WITNIANWA LIC Postal check account: Berlin West 7494 Munich 682 77 Bank account: Bank account for trade and industry Dresdner Bank Depositenkasse 32, Munich

τι·? * <5»r»Re ta τι ·? * <5 »r» Re ta '' . - - - - Dep.-Kasse LeopoldstraBe. - - - - Dep.-cash desk Leopoldstrasse

Teplitzer StraBe 42 „ ·" .„ K1K Teplitzer Strasse 42 "·". " K1K

Kto. 32 7608 . _ A - Kto.59B15Account 32 7608. _ A - Account 59B15

Telegramm-Adresse: . Λ C Π Π Π 1 K Telegramm-Adresse:Telegram address:. Λ C Π Π Π 1 K telegram address: Quadratur Berlin Iv' v,w '^* Quadratur MünchenQuadrature Berlin Iv 'v, w ' ^ * Quadrature Munich

K 580K 580

Kyowa Hakko Kogyo Go*, Ltdo, iDokyo, Japan '- 0 pjrg |ggcKyowa Hakko Kogyo Go *, Ltd o , iDokyo, Japan '- 0 pjrg | ggc

Verfahren zur Herstellung von PurinderivatenProcess for the preparation of purine derivatives

Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten, wie Z0B0 Hypoxanthin, Guanin, Xanthin und deren Derivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) ein a-Arylazocyanacetylderivat (2-Arylazocyanacetylderivat) der allgemeinen FormelThe invention relates to a novel process for the preparation of purine derivatives, such as Z 0 B 0 hypoxanthine, guanine, xanthine and their derivatives, which is characterized in that (a) an α-arylazocyanacetyl derivative (2-arylazocyanacetyl derivative) of the general formula

in der X -NH2 , -NHNH2 , -NHOH , einen niederen Alkyl« äffiinorest, OH oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, die einzelnen Reste R1 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste9 Halogenatome, Nitrogruppen, -SO»H «Gruppen oder Garboxylreste sind und η 1, 2 oder 3 bedeutet, mit Harnstoff, Thioharnstoff oder einem Amidin der allgemeinen Formelin which X denotes -NH 2 , -NHNH 2 , -NHOH, a lower alkyl, αffiinorest, OH or a lower alkoxy radical, the individual radicals R 1 independently of one another hydrogen atoms, lower alkyl radicals, hydroxyl groups, lower alkoxy radicals e 9 halogen atoms, nitro groups, - SO “H” are groups or carboxyl radicals and η is 1, 2 or 3, with urea, thiourea or an amidine of the general formula

NH2 NH 2

G - R2 G - R 2

IlIl

NH ,NH,

209313/1161209313/1161

in der Rp ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder einen Alky !mercapto-, niederen Alkyl-, Aryl-, substituierten Aryl-, niederen Alkoxy-, ß-Pyridyl« oder Arylalkylrest bedeutet, oder mit einem Säureadditionssalz einer solchen Verbindung kondensiert, um das entsprechende -^-Amino-S-arylazopyrimidinderivat zu erhalten, (b) dieses Derivat mit Hilfe eines Reduktionsmittels der aus reduzierenden Schwefelverbindungen, reduzierenden Metallen, reduzierenden Metallsalzen, reduzierenden Katalysatoren, Hydriden und Hydrazinen bestehenden Gruppe oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff unter Brück unter Verwendung eines oder mehrerer Hydrierungskatalysatoren reduziert, wobei die Reduktion ohne Isolierung oder Reinigung des unter (a) erhaltenen Derivats durchgeführt wird, und (c) den Imidazolringschluß, deh0 die Purinbildung, durchführt, indem man das Reaktionsgemisch in Gegenwart eines oder mehrerer Formamide, Formamidine und/oder deren Säureadditionssalzen, Ameisensäure und/oder deren Estern und/oder deren Salzen, Dialkoxymethylestern von organischen Säuren, Formimidoestern und Orthoestern der Orthoameisensäure oder eines Gemisches aus einer dieser Verbindungen und einem oder mehreren Säureanhydriden, Ammoniak, Ketenderivaten, Salzen von organischen Säuren und/oder Nitrilen erhitzt; wobei sämtliche Reaktionsstufen nacheinander und ununterbrochen in einer einzigen Stufe durchgeführt werden, ohne irgendwelche Zwischenprodukte zu isolieren· in which Rp denotes a hydrogen atom, an amino group or an alkyl! mercapto, lower alkyl, aryl, substituted aryl, lower alkoxy, β-pyridyl or arylalkyl radical, or condensed with an acid addition salt of such a compound to form the corresponding - ^ - Amino-S-arylazopyrimidine derivative to obtain (b) this derivative with the aid of a reducing agent of the group consisting of reducing sulfur compounds, reducing metals, reducing metal salts, reducing catalysts, hydrides and hydrazines or by catalytic hydrogenation with hydrogen using a bridge or reduces multiple hydrogenation catalysts, wherein the reduction is performed without isolation or purification of the derivative obtained in (a), and (c) the Imidazolringschluß d, e h 0 the Purinbildung, performing, by the reaction mixture in the presence of one or more formamides, formamidines and / or their acid addition salts, formic acid and / or de Ren esters and / or their salts, dialkoxymethyl esters of organic acids, formimido esters and orthoesters of orthoformic acid or a mixture of one of these compounds and one or more acid anhydrides, ammonia, ketene derivatives, salts of organic acids and / or nitriles heated; all reaction steps being carried out sequentially and without interruption in a single step without isolating any intermediate products

Erfindungsgemäß kann z«B* das Hypoxanthin mit Hilfe der folgenden Reaktionen hergestellt werden:According to the invention, for example, hypoxanthine can be used with the aid the following reactions can be produced:

200633/1161200633/1161

CH-N=N-1 CONHoCH-N = N-1 CONHo

HGHG

OHOH

Reduktionsmittel Reducing agent

Ringschlußmittel Ring closure agent

OHOH

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können Purinderivate in hohen Ausbeuten mit Hilfe eines aus einer einzigen Stufe bestehenden Verfahrens gewonnen werden, bei dem eine Umsetzung zwischen einem a-Arylazocyanacetylderivat (2-Arylazocyanacetylderivat) und Harnstoff, Thioharnstoff oder einem Amidinderivat, gegebenenfalls unter Verwendung eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt wird; die Arylazogruppe des erhaltenen Produktes mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels, gegebenenfalls unter Zugabe eines Lösungsmittels, bei einer geeigneten Temperatur reduziert und erhitzt und gerührt wird, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme eines geeigneten Imidazolringschlußmittelsρ um den Imidazolringschluß bzwo die Purinringbildung zu bewirken o According to one embodiment of the process according to the invention, purine derivatives can be obtained in high yields with the aid of a single-stage process in which a reaction between an a-arylazocyanacetyl derivative (2-arylazocyanacetyl derivative) and urea, thiourea or an amidine derivative, optionally using a suitable one Solvent or diluent or in the presence of a suitable condensing agent, is carried out at a suitable temperature; the arylazo group of the product obtained is reduced with the aid of a suitable reducing agent, optionally with the addition of a solvent, at a suitable temperature and heated and stirred, optionally with the aid of a suitable imidazole ring closure agent to bring about the imidazole ring closure or o the purine ring formation o

Obgleich die TMsetzungen des erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre9 wie Z0B0 unter Stickstoff, durchgeführt werden sollten, können ausreichend reineAlthough the TM settlements of the process according to the invention should preferably be carried out in an inert atmosphere 9 such as Z 0 B 0 under nitrogen, sufficiently pure

209833/11209833/11

Purinderivate auch dann erhalten werden, -wenn die Umsetzungen ohne derartige Schutzmaßnahmen durchgeführt werden« Weiterhin kann ein geeignetes Verdünnungsmittel oder ein organisches Lösungsmittel , das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, zur Entfernung des während der umsetzung gebildeten Wassers verwendet werden,.Purine derivatives are also obtained -when the reactions be carried out without such protective measures «Continue can be a suitable diluent or an organic solvent that forms an azeotropic mixture with water, can be used to remove the water formed during the reaction.

Zu den erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien geeigneten Amidinderivaten gehören Guanidin, S-Alky!thioharnstoffe, Formamidin und andere niedere Alkylamidine, Arylamidine, wie ZoBo Phenylamidin, p-Methoxyphenylamidin und ß-Pyridylamidin sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen Säuren, wie Z0B0 die Hydrochloride, Nitrate, Carbonate undThe amidine derivatives suitable according to the invention as starting materials include guanidine, S-alky! Thioureas, formamidine and other lower alkylamidines, arylamidines such as ZoBo phenylamidine, p-methoxyphenylamidine and β-pyridylamidine and the addition salts of these compounds with inorganic acids, such as Z 0 B 0 die Hydrochlorides, nitrates, carbonates and

f/
Sulfate,, und die Additionssalze mit organischen Säuren, wie ZoBo die Formiate, Acetate und Propionate<>f /
Sulphates ,, and the addition salts with organic acids, such as ZoBo the formates, acetates and propionates <>

Als Reaktionsmedium oder Verdünnungsmittel können die verschiedensten inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden, die die Reaktion nicht hemmeno In vorteilhafter Weise' verwendet man jedoch - wie bei der Durchführung organischer Reaktion im allgemeinen üblich - solche, die die Reaktionsprodukte zu lösen vermögen, und wählt sie im allgemeinen je nach der Art des zu verwendenden Kondensationsmittelso Die üblicherweise verwendbaren organischen Lösungsmittel sind wie folgt: Alkohole, wie Z0B0 Hexanol, Cyclohexanol, Pentanol, Butanol, Propanol, Äthanol, Furfurylalkohol, Tetrahydrofur-* furylalkohol, Benzylalkohol, Äthylenglykol, Propylenglykol und Glycerin; Äther, wie zoBe Butyläther, Amyläther, die Dioxane, Anisol, Phenethol, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldialkyläther, Polyäthylenglykoldialkyläther, wie zoBa die Diäthylenglykoldialkyläther und die Triäthylenglykoldialkylather,However, as the reaction medium or diluent wide variety of inert organic solvents may be used, the reaction does not inhibit o Advantageously 'is used - as in the practice of organic reaction is generally customary - those that are capable of dissolving the reaction products, and selects the generally depending on the type of condensing agent to be used o The organic solvents that can usually be used are as follows: alcohols, such as Z 0 B 0 hexanol, cyclohexanol, pentanol, butanol, propanol, ethanol, furfuryl alcohol, tetrahydrofuran * furyl alcohol, benzyl alcohol, ethylene glycol, propylene glycol and glycerin; Ethers, such as z o B e butyl ether, amyl ether, the dioxanes, anisole, phenethol, tetrahydrofuran, ethylene glycol dialkyl ether, polyethylene glycol dialkyl ethers, such as z o B a the diethylene glycol dialkyl ethers and the triethylene glycol dialkyl ethers,

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Propylenglykoldialkyläther, Polypropylenglykoldialkyläther, wie ZoBo die DipropylenglykoldialkylätJaer und die Tripropylenglykoldialkyläther und dgl,,; Alkoholäther, wie Z0B0 die verschiedenen Äthylenglykolmonoalkyläther, propylenglykolmonoalkyläther, Polyäthylenglykole, wie Z0B0 Diathylenglykol und Triäthylenglykol, Polypropylenglykole, wie z<,Bo Dipropylenglykol und efere Tripropylenglykol, Polyäthylenglykolmonoalkyläther, wie Z0B0 die Diäthylenglyko!monoalkyläther und die Triäthylenglykolmonoalkyläther, Propylenglykolmonoalkyläther, wie ZoBo die Dipropylenglykolmonoalkyläther und die Tripropylenglykolmonoalkyläther und dglo; Ketone, wie Z0B0 Cyclohexanon und Dibutylketonj Ester, wie Z0B0 die Ester der Ameisensäure, die Ester der Essigsäure, die Äthylenglykolmonoester von Garbonsäuren, die Polyäthylenglykolmonoester von Carbonsäuren, wie ZoBo die Diäthylenglykolmonoester von Carbonsäuren, Äthylenglyko!diester von Carbonsäuren, Polyäthylenglykoldiester von Carbonsäuren 9 wie zcBo die Diäthylenglykoldiester von Carbonsäuren, Propylenglykoldiester von Carbonsäuren, Polypropylenglykoldiester von Carbonsäuren, wie Z0B0 die Dipropylenglykoldiester von Carbonsäuren, Propylenglykolmonoester von Carbonsäuren, Polypropylenglykolmonoester von Carbonsäuren, wie ZoBo die Dipropylenglykolmonoester von Carbonsäuren , ÄthylenglykoImonoalkyläthercarbonsäuremonoester, Polyäthylenglykolmonoalkyläthercarbonsäuremonoester, wie Z0B0 die Diäthylenglykolmonoalkyläthercarbonsäuremonoester, PropylenglykoImonoalkyläthercarbonsäuremonoester, Polypropylen- glykoImonoalkyläthercarbonsäuremonoester 9 wie Z0B0 die Dipropylenglyko Imonoalkyläthercarbonsäuremonoester j Kohlen-Propylene glycol dialkyl ethers, polypropylene glycol dialkyl ethers, such as ZoBo the dipropylene glycol dialkyl ethers and tripropylene glycol dialkyl ethers and the like; Alcohol ethers such as Z 0 B 0 different Äthylenglykolmonoalkyläther, propylenglykolmonoalkyläther, polyethylene glycols, such as Z 0 B 0 Diathylenglykol and triethylene glycol, polypropylene glycols such <B o dipropylene and efere tripropylene Polyäthylenglykolmonoalkyläther as Z 0 B 0, the Diäthylenglyko! Monoalkyl and Triäthylenglykolmonoalkyläther, Propylenglykolmonoalkyläther as zobo the Dipropylenglykolmonoalkyläther and Tripropylenglykolmonoalkyläther and the like o; Ketones, such as Z 0 B 0 cyclohexanone and dibutyl ketone esters, such as Z 0 B 0 the esters of formic acid, the esters of acetic acid, the ethylene glycol monoesters of carboxylic acids, the polyethylene glycol monoesters of carboxylic acids, like ZoBo the diethylene glycol monoesters of carboxylic acids, ethylene glycols! Polyäthylenglykoldiester of carboxylic acids 9 such c B o the Diäthylenglykoldiester of carboxylic acids, propylene glycol diesters of carboxylic acids, Polypropylenglykoldiester of carboxylic acids, such as Z 0 B 0, the Dipropylenglykoldiester of carboxylic acids, Propylenglykolmonoester of carboxylic acids, Polypropylenglykolmonoester of carboxylic acids such as zobo the Dipropylenglykolmonoester of carboxylic acids, ÄthylenglykoImonoalkyläthercarbonsäuremonoester, Polyäthylenglykolmonoalkyläthercarbonsäuremonoester such as Z 0 B 0 the diethylene glycol monoalkyl ether carboxylic acid monoesters, propylene glycol monoalkyl ether carboxylic acid monoesters, polypropylene glycol monoalkyl ether carboxylic acid monoesters 9 such as Z 0 B 0 the diprop ylene glyco imonoalkyl ether carboxylic acid monoesters j carbon

BAD ORIGINAL 209833/1161BAD ORIGINAL 209833/1161

■Wasserstoffe, -wie Benzol, Toluol und Xylol; organische Säuren, wie Z0B0 Ameisensäure und Essigsäure; Formamide, wie ZoBo Formamid und Dimethylformamid; Pyridine, v/ie Z0B0 Pyridin und 5-Äthyl-2-methyl-pyridin; Piperidine; und Nitromethan; wobei die vorgenannten Lösungsmittel entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden können,.■ Hydrogen, such as benzene, toluene and xylene; organic acids such as Z 0 B 0 formic acid and acetic acid; Formamides such as ZoBo formamide and dimethylformamide; Pyridines, v / ie Z 0 B 0 pyridine and 5-ethyl-2-methyl-pyridine; Piperidines; and nitromethane; wherein the aforementioned solvents can be used either individually or in combination.

Die üblicherweise verwendbaren Kondensationsmittel sind wie folgt: Metallalkoxyde, Piperidin, Diäthylamin, Triäthylamin und dgloo Diese Substanzen können entweder allein oder in Kombination verwendet werdeno Metal alkoxides may be used, piperidine, diethylamine, triethylamine and the like oo These substances may be used alone or in combination o: The commonly used condensing agents are as follows

Als Reduktionsmittel können die folgenden Substanzen entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden: Schwefelverbindungen mit Reduktionsvermögen, wie zoB« die Dithionite, wie Natriumdithionit (Natriumhydrosulfit), die Thiosulfate, wie Z0B0 Ammoniumthiosulfat, Lithiumthiosulfat, Natriumthiosulfat, Kaliumthiosulfat, Magnesiumthiosulfat, Calciumthiosulfat und Bariumthiosulfat, die Sulfite, wie zeBo Ammoniumsulfat, Kaliumsulfit, Natriumsulfit, Lithiumsulfit, Calciumsulfit, Bariumsulfit, Ammoniumhydrogensulfit, Natriumhydrogensulfit, Kaliumhydrogensulfit, Natriumpyrosulfit und Kaliumpyrosulfit, die Sulfide, wie zoB„ Ammoniumsulfid, Lithiumsulfid, Natriumsulfid 9 Kaliumsulfid, Magnesiu^sulfid, Calciumsulfid und Bariumsulfid, die Hydrosulfide, wie zoB„ Ammoniumhydrosulfid, Natriumhydrosulfid, Kaliumhydrosulfid, Calciumhydrosulfid und Bariumhydrosulfid, die Polysulfide, wie zoB„ Ammoniumpentasulfid, Natriumpentasulfid, Kaliumpentasulfid, Bariumpentasulfid, Natriumtetrasulfid, Kaliumtetrasulfid, Kaliumtrisulfid, Bariumtrisulfid, Kaliumdisulfid, Ammoniumpoly-The following substances can be used as reducing agents either individually or in combination: Sulfur compounds with reducing power, such as z o B «the dithionites, such as sodium dithionite (sodium hydrosulphite), the thiosulphates, such as Z 0 B 0 ammonium thiosulphate, lithium thiosulphate, sodium thiosulphate, potassium thiosulphate, magnesium thiosulphate, calcium thiosulfate and Bariumthiosulfat that sulphites, such as e B o of ammonium sulfate, potassium sulfite, sodium sulfite, lithium sulfite, calcium sulfite, barium sulfite, ammonium hydrogen sulfite, sodium hydrogen sulfite, potassium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite and potassium pyrosulfite, the sulfides such as o B "ammonium sulfide, lithium sulfide, sodium sulfide 9 potassium sulfide, magnesiu ^ sulfide, calcium sulfide and barium, the hydrosulfide, such o B "ammonium hydrosulfide, sodium hydrosulfide, potassium hydrosulfide, calcium hydrosulfide and Bariumhydrosulfid that polysulfides such o B" ammonium pentasulfide, sodium pentasulfide, potassium pentasulfide, Bariumpentasulfid, Natriumtetrasulf id, potassium tetrasulfide, potassium trisulfide, barium trisulfide, potassium disulfide, ammonium poly-

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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

culfid, Natriumpolysulfid und Kaliumpolysulfid, die organischen Dithionite, wie z„Bo Formaldehydnatriumsulfoxylatdihydrat (Rongalit), und die organischen Sulfite, wie zeBo Formaldehydnatriumhydrogensulfit; reduzierende Metalle, wie ZoB* Zink, Zinn, amalgamiertes Aluminium, Raneylegierungen; reduzierende Metallsalze, wie zcB0 Zinn(ll)-dichlorid, Titandichlorid; Hydride, wie zoB. Natriumbor hydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, Hatriumhydrid und Titanhydrid; Hydrazine, wie z«Bo Hydrazinsulfat, Hydrazinhydrochlorid und Hydrazinhydrat; und reduzierende Katalysatoren, wie ZoBo Raneynickel mit adsorbiertem Wasserstoff und Raneykobalt mit adsorbiertem Wasserstoffo Weiterhin kann mit Hilfe von Hydrierungskatalysatoren, wie zoB Palladiumkatalysatoren, wie Pd-Kohle, Pd-Seide, Pd-Asbest, Palladiumschwarz und PdCl2 , Eiickelkatalysatoren, wie Z0B0 Raneynickel, Kobaltkatalysatoren, wie ZoBo Raneykobalt, oder Gemischen aus zwei oder mehr Reduktionskatalysatoren in einer Wasserstoffatmosphäre gearbeitet werdeno culfid, sodium polysulfide and potassium polysulfide, the organic dithionites, such as "B o Formaldehydnatriumsulfoxylatdihydrat (Rongalit), and the organic sulfites, such as, e Bo Formaldehydnatriumhydrogensulfit; reducing metals such as ZoB * zinc, tin, amalgamated aluminum, Raney alloys; reducing metal salts, such as z c B 0 tin (II) dichloride, titanium dichloride; Hydrides, such as o Natriumbor hydride, lithium aluminum hydride, lithium hydride, calcium hydride, titanium hydride and Hatriumhydrid; Hydrazines such "B o hydrazine sulfate, hydrazine and hydrazine hydrate; and reducing catalysts such as zobo Raney nickel may o Further, with adsorbed hydrogen and Raney cobalt adsorbed hydrogen using hydrogenation catalysts, such as o B palladium catalysts such as Pd-carbon, Pd silk, Pd-asbestos, palladium black, and PdCl2, Eiickelkatalysatoren as Z 0 B 0 Raney nickel, cobalt catalysts, such as ZoBo Raney cobalt, or mixtures of two or more reduction catalysts can be worked in a hydrogen atmosphere o

Die üblicherweise verwendbaren Imidazolringschlußmittel sind wie folgt: Formamide; Amidine und ihre Säureadditionssalze, wie ZoB0 Fonnamidin und Acetamidin und deren Salze; Ameisensäure und deren Ester und Salze; Dialkoxydimethylester von organischen Säuren, wie Z0B0 Diäthoxymethylacetat; Formiminoester (Formimidoester von Formimidoäthern), wie Z0B0 Äthylformiminoester und Isopentylformiminoester; und Orthoameisensäureester; wobei diese Substanzen entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden können0 Weiterhin können gegebenenfalls eine oder mehrere der obengenannten SubstanzenThe commonly used imidazole ring-closing agents are as follows: formamides; Amidines and their acid addition salts, such as ZoB 0 formamidine and acetamidine and their salts; Formic acid and its esters and salts; Dialkoxydimethyl esters of organic acids, such as Z 0 B 0 diethoxymethyl acetate; Formimino esters (formimido esters of formimido ethers), such as Z 0 B 0 ethyl formimino esters and isopentyl formimino esters; and orthoformic acid esters; wherein these substances can be used either singly or in combination 0 Further, optionally, one or more of the abovementioned substances

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im Gemisch mit einer oder mehreren Substanzen der aus Ammoniak, Salzen von organischen Säuren, Säureanhydriden, Ketenhomologen, wie 2»B» Keten und Diäthylketen, und Nitrilen, wie ζ»Β» Acetonitril, bestehenden Gruppe verwendet werdeno Diese Kondensationsmittel können in das Reaktionsgemisch gleichzeitig oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge eingeführt werden» Wenn das während der Reduktion verwendete Lösungsmittel als Ringschlußmittel zu dienen vermag, wie es bei den Pormamiden, Ameisensäure und den Ameisensäureestern der Pail ist, ist die besondere Zugabe von Kondensationsmitteln nach der Reduktion nicht immer erforderlich»in a mixture with one or more substances from the group consisting of ammonia, salts of organic acids, acid anhydrides, ketene homologues such as 2 »B» ketene and diethyl ketene, and nitriles such as ζ »Β» acetonitrile, o These condensing agents can be used in the reaction mixture be introduced simultaneously or one after the other in any order »If the solvent used during the reduction is able to serve as a ring-closing agent, as is the case with the pormamides, formic acid and the formic acid esters of the Pail, the special addition of condensing agents after the reduction is not always necessary»

Die Ι» Reaktion, die Pyrimidinringbildung, kann bei gewöhnlichen Temperaturen (15 - 300C) mit Hilfe von geeigneten Kondensationsmitteln durchgeführt werden» Arbeitet man ohne Kondensationsmittel, sind höhere Temperaturen zu bevorzugen»The Ι »reaction, the pyrimidine ring formation, can be carried out at normal temperatures (15 - 30 0 C) with the help of suitable condensation agents» If you work without condensation agents, higher temperatures are preferred »

Die 2» Reaktion, die Reduktion, kann bei gewöhnlichen Temperaturen durchgeführt werden, doch kommt man bei höheren Temperaturen bei einigen Katalysatoren mit geringeren Mengen aus, wie es z»B» beim Arbeiten mit Dithioniten und Rongalit in Formamid der Pail isto Bei der katalytischen Hydrierung unter Verwendung von Katalysatoren führt man die Hydrierung vorzugsweise bei höheren Temperaturen unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem geschlossenen System durch»The 2 »reaction, the reduction, can be carried out at ordinary temperatures, but at higher temperatures it is possible to use smaller quantities with some catalysts, as is the case with the work with dithionites and rongalite in formamide of the Pail or with the catalytic Hydrogenation using catalysts, the hydrogenation is preferably carried out at higher temperatures under a hydrogen atmosphere in a closed system »

Die 3ο Reaktion, der Imidazolringschluß, sollte vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb von 1000C durchgeführt werden»The 3ο reaction, the imidazole ring closure, should preferably be carried out at temperatures above 100 0 C »

Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen Purinderivate sind bekannt und stellen wichtige Ausgangsmaterialien für die Herstellung von V/ürzmitteln sowie Arzneimitteln dar ο . 209833/1161 The purine derivatives obtainable with the aid of the process according to the invention are known and represent important starting materials for the production of flavorings and medicaments ο. 209833/1161

BADBATH

Die folgenden Beispiele erläutern zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens, sind jedoch in keiner Weise als Begrenzung des Erfindungsbereichs aufzufassen., In den Beispielen stehen Gewichtsteile zu Volumenteilen in der gleichen Beziehung wie g zu ecmo The following examples illustrate currently preferred embodiments of the method according to the invention, but are in no way to be taken as a limitation of the scope of the invention. In the examples, parts by weight have the same relationship to parts by volume as g to ecm o

Beispiel 1example 1

Ein Gemisch aus 5,7 Gewichtsteilen 2-Phenylazocyanacetamid und 7*0 Gewichtsteilen Formamidinacetat in 50 Volumenteilen Äthylenglykolmonoäthyläther (Äthylcellosolve) wird 3 Stunden auf Eückflußtemperatur erhitzt« Sodann werden 20 Volumenteile Formamid und 2-4 Gewichtsteile Fatriumdithionit anteilweise unter Rühren innerhalb von 20 Minuten bei 1ΙΟΙ 30 C zu dem Gemisch gegebene Nach dieser Zugabe wird das Gemisch 30 Minuten auf dem angegebenen !Temperaturbereich gehalten, sodann etwa 3 Stunden weiter bei 170 - 1900C gerührt, abgekühlt, mit 200 - 300 Volumenteilen Wasser behandelt und heiß filtrierte Das FiItrat wird mit Aktivkohle behandelt, eingeengt und über Macht in einem Kühlschrank stehengelassene Der erhaltene niederschlag wird abfiltriert und aus Wasser umkri-A mixture of 5.7 parts by weight of 2-phenylazocyanacetamide and 7 * 0 parts by weight of formamidine acetate in 50 parts by volume of ethylene glycol monoethyl ether (ethyl cellosolve) is heated to reflux temperature for 3 hours ! 30 C to the mixture given Following this addition, the mixture is maintained for 30 minutes in the temperature range indicated, then about a further 3 hours at 170-190 0 C stirred, cooled, diluted with 200 - treated 300 parts by volume water and hot filtered the FiItrat is with Treated activated charcoal, concentrated and left to stand in a refrigerator. The precipitate obtained is filtered off and recirculated from water.

st
stalliniert, wobei 2,4 Gewichteile freies Hypoxanthin erhaltenst
Installed, with 2.4 parts by weight of free hypoxanthine obtained

ve 7"Wuve 7 "Wu

Kl em ο η taran alys e: Kl em ο η taran alys e:

Berechnet für ^5H4N4O: C 44,12; H 2,96; H 41,17?For ^ 5 H 4 N 4 O: C, 44.12; H 2.96; H 41.17?

Gefunden : C 44,36; H 3,03j N 41,35.Found: C, 44.36; H 3.03j N 41.35.

Beispiel example 22

iiin Gemisch, das durch Zugabe von 4,2 Gewicht st eilen Äthyl-2-(p-hydroxyphejiylazo)-cyanacetat und 2,7 Gewicht st eilen Natriumäthylat zu 630 Volumenteilen wasserfreiem Amylalkohol, ge-iiin a mixture made by adding 4.2 parts by weight of ethyl 2- (p-hydroxyphejiylazo) cyanoacetate and 2.7 parts by weight Sodium ethylate to 630 parts by volume of anhydrous amyl alcohol, ge

2 0 98 3 3/11612 0 98 3 3/1161

folgt von 1,6 Gewichtsteilen Thioharnstoff, hergestellt worden ist, wird 2 Stunden zum Sieden erhitzte Danach werden 8-12 .Gewichtsteile Natriumdithionit in kleinen Anteilen innerhalb von 20 Minuten bei 110 - 1200C unter Rühren hinzugegebene Nach dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten auf dem angegebenen Temperaturbereich gehaltene Sodann werden 2,0 - 4,0 Gewichtsteile Formamidinacetat zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt, mit 50 Volumenteilen Wasser verdünnt, auf pH = 7 - 8 eingestellt und über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassene Der abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, in wäßrigem Ammoniak gelöst und die Lösung mit Essigsäure neutralisierte Die ausgeschiedene Substanz wird aus Wasser umkristallisiert, wobei 2,7 Gewichtsteile 2-Mercaptohypoxanthin erhalten werden«,
Elementaranalyse:followed by 1.6 parts by weight thiourea, is prepared, heated to boiling for 2 hours Thereafter, 8-12 .Gewichtsteile sodium dithionite in small portions over 20 minutes at 110-120 0 C with stirring added is After this addition, the reaction mixture an additional 30 Maintained minutes at the specified temperature range then 2.0-4.0 parts by weight of formamidine acetate are added, and the resulting mixture is heated to reflux temperature for about 2 hours, cooled, diluted with 50 parts by volume of water, adjusted to pH = 7-8 and overnight in The deposited precipitate is filtered off, dissolved in aqueous ammonia and the solution is neutralized with acetic acid. The precipitated substance is recrystallized from water, giving 2.7 parts by weight of 2-mercaptohypoxanthine «,
Elemental analysis:

Berechnet für C5H4ON4S : C 35,72; H 2,40; N 33,33; Gefunden : C 36,15; H 2,09; N 33,23»Calculated for C 5 H 4 ON 4 S: C, 35.72; H 2.40; N 33.33; Found: C, 36.15; H 2.09; N 33.23 »

Beispiel 3Example 3

Ein durch Zugabe von 4,4 Gewichtsteilen Äthyl-2-(p-methylphenylazo)-cyanacetat und 2,2-jc Gewichtsteilen Guanidincarbonat zu einer Lösung von 0,9 - 0,95 Gewichtsteilen Natrium in 30 Volumenteilen Äthanol erhaltenes Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt« Danach wird das Reaktionagemisch abgekühlt und mit 50 Volumenteilen Formamid und 1-2 Volumenteilen Ameisensäure, gefolgt von 1 - 3 Gewichtsteilen Raneynickelkatalysator, versetzt und unter Rühren und unter einem Wasser-One by adding 4.4 parts by weight of ethyl 2- (p-methylphenylazo) cyanoacetate and 2.2 parts by weight of guanidine carbonate to a solution of 0.9-0.95 parts by weight of sodium The mixture obtained in 30 parts by volume of ethanol is stirred for 30 minutes at room temperature and then for about 2 hours at reflux temperature heated «The reaction mixture is then cooled and mixed with 50 parts by volume of formamide and 1-2 parts by volume Formic acid, followed by 1 - 3 parts by weight of Raney nickel catalyst, added and with stirring and under a water

209833/1161209833/1161

stoffdruck von etwa 60 Atmosphären auf etwa 100 - 120 C erhitzte Wenn die Wasserstoffaufnahme nahezu beendet ist, wird das Reaktionsgemisch auf etwa 1700C erhitzt und auf dieser Temperatur etwa 2 Stunden gehaltene Nach dem Abkühlen wird der abgeschiedene Niederschlag abfiltriert, in wäßrigem Alkali gelöst und die Lösung zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird mit Säure neutralisiert, und die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennte Beim Umkristallisieren aus heißem Wasser werden 2,4 G-ewichtsteile Guanin erhaltene iilem entaranaly.se:material pressure of about 60 atmospheres to about 100-120 ° C. When the hydrogen uptake is almost complete, the reaction mixture is heated to about 170 ° C. and kept at this temperature for about 2 hours the solution is filtered to remove the catalyst. The filtrate is neutralized with acid and the deposited crystals are separated. When recrystallizing from hot water, 2.4 parts by weight of guanine are obtained.

Berechnet für C5H5N5U : G 39,73? H 3,33; N 46,34; Gefunden : C 39,84; H 3,51; N 46,67*Calculated for C 5 H 5 N 5 U: G 39.73? H 3.33; N 46.34; Found: C, 39.84; H 3.51; N 46.67 *

Beispiel 4Example 4

Ein durch Zugeben von 5,0 Gewichtsteilen Äthyl-2-(mnitrophenylazo)-cyanacetat und 1,2 Gewichtsteilen Harnstoff und sodann von 1,1 Gewichtsteilen Natriummethylat zu 50 Volumenteilen j-thylenglykoldiäthyläther erhaltenes Gemisch wird auf einem Wasserbad 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt« Danach werden 30 Volumenteile N,N1-Dimethylformamid zugegeben, und es wird bei 110 - 1300C gehalten, wobei die niedriger siedenden Fraktionen durch Destillation entfernt werden0 Das Reaktionsgemisch wird weiter bei 110 - 13O0C gerührt und mit 5 - 10 Gewichtsteilen Natriumthiosulfat behandelt, die in kleinen Anteilen innerhalb von etwa 10-15 Minuten zugegeben werden« Each dieser Zugabe wird das Gemisch etwa 30 Minuten auf der angegebenen Temperatur gehalten, abgekühlt, mit 15 Volumenteilen üthyiorthoformiatj, 40 Volumenteilen 15 ^igem äthano-A mixture obtained by adding 5.0 parts by weight of ethyl 2- (mnitrophenylazo) cyanoacetate and 1.2 parts by weight of urea and then 1.1 parts by weight of sodium methylate to 50 parts by volume of i-ethylene glycol diethyl ether is refluxed on a water bath for 2 hours 30 parts by volume of N, N 1 -dimethylformamide was added, and at 110 - retained 130 0 C, with the lower boiling fractions by distillation will be removed 0 the reaction mixture is continued at 110 - stirred 13O 0 C and with 5 - 10 parts by weight of sodium thiosulfate treated, which are added in small portions within about 10-15 minutes. Each of this addition, the mixture is kept for about 30 minutes at the specified temperature, cooled, with 15 parts by volume of üthyiorthoformiatj, 40 parts by volume of 15 ^ igem ethano-

2 0 9 8 3 3/11612 0 9 8 3 3/1161

lischem Ammoniak und 5 Gewichtsteilen Ammoniumformiat versetzt und erneut unter Rühren etwa 2 Stunden auf 150 - 1800C erhitzt« Sodann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit 300 - 400 Tolumenteilen Wasser verdünnt und schließlich, heiß filtriert« Das Filtrat wird in heißem Zustand mit Aktivkohle "behandelte Sodann wird das Piltrat eingeengt und über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen* Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisierts wobei 2,0 Gewichtsteile Xanthin erhalten werden*, Elementaranalysenwerte:lischem ammonia and 5 parts by weight of ammonium formate was added and again stirring for about 2 hours at 150 - 180 0C heated "is then concentrated the reaction mixture, and 300 - diluted 400 Tolumenteilen water and finally filtered hot" The filtrate is still hot with activated carbon " Then the piltrate is concentrated and left to stand overnight in a refrigerator * The deposited crystals are filtered off and recrystallized from water s whereby 2.0 parts by weight of xanthine are obtained *, elemental analysis values:

Berechnet für C5H4N4O2 : C 39,48; H 2,65; N 36,84; Gefunden : C 39,70; H 2,60; N 36,83«, : Calculated for C 5 H 4 N 4 O 2 : C 39.48; H 2.65; N 36.84; Found: C, 39.70; H 2.60; N 36.83 ", :

Beispiel 5Example 5

Ein durch Zugeben von 4»2 Gewichtsteilen N-(2-Phenylazocyanacetyl)-hydroxylamin und 3,5 Gewichtsteilen S^Methylthioharnstoffsulfat zu 50 Volumenteilen wasserfreiem Ithylcarbitol, die 0,9 - 1,0 Gewichtsteile Natrium gelöst enthalten, hergestelltes Gemisch wird etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und sodann - während noch auf Rückflußtemperatur gehalten wird - mit 5-10 Gewichtsteilen Natriumpolysulfid behandelt, die in kleinen Anteilen innerhalb eines Zeitraums von 10-15 Minuten zugegeben werden«. Sodann wird weitere etwa 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt und mit 4-6 Gewichtsteilen Äthylform-One by adding 4 »2 parts by weight of N- (2-phenylazocyanacetyl) -hydroxylamine and 3.5 parts by weight of S ^ methylthiourea sulfate 50 parts by volume of anhydrous ethyl carbitol containing 0.9-1.0 parts by weight of sodium in dissolved form Mixture is stirred for about 10 minutes at room temperature, heated to reflux temperature for about 2 hours and then - while still being held at the reflux temperature - with 5-10 parts by weight of sodium polysulfide treated in small Portions can be added over a period of 10-15 minutes «. Then reflux for about another 30 minutes heated and with 4-6 parts by weight of ethyl form

iminoätherhydrochlorid, die in einer kleinen Menge wasserfreiem Pentanol gelöst sind, und gleichzeitig mit trockenem gasförmigem Ammoniak behandelt, das innerhalb eines Zeitraums von etwa 30 Minuten rasch durch das Gemisch geleitet wirdo Sodann wird dasimino ether hydrochloride dissolved in a small amount of anhydrous pentanol and treated at the same time with dry gaseous ammonia, which is passed rapidly through the mixture over a period of about 30 minutes o Then the

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Reaktionsgefäß verschlossen und 2-3 Stunden auf etwa 160 - 1800C erhitzt« Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden 100 Volumenteile Wasser zugegeben« Der abgeschiedene niederschlag wird abfiltriert, in 100 - 200 Volumenteilen 1 - 2 η wäßrigem Alkali gelöst und die Lösung filtriert« Das üfiltrat wird mit 1 - 2 η Salzsäure neutralisiert und der erhaltene niederschlag abgetrennt und aus Wasser umkristallisiert, wobei 2,2 Gewichtsteile 2-Methylmercaptohypoxanthin erhalten werdeno
Elementaranalysenwerte:Reaction vessel sealed and 2-3 hours at about 160 - 180 0C heated "After cooling the reaction mixture 100 parts by volume of water are added" the deposited precipitate is filtered off, in 100 - dissolved 2 η aqueous alkali and the solution filtered "- 200 volume parts of 1 The filtrate is neutralized with 1-2 η hydrochloric acid and the precipitate obtained is separated off and recrystallized from water, 2.2 parts by weight of 2-methylmercaptohypoxanthine being obtained o
Elemental analysis values:

Berechnet für C6H6On4 : C 48,00; H 4,03; Ή 37,32; Gefunden s 0 48,12; H 1,21; η 37,40o Calculated for C 6 H 6 On 4 : C 48.00; H 4.03; Ή 37.32; Found s 0 48.12; H 1.21; η 37.40 o

Beispiel 6Example 6

Ein durch Zugeben von 398 Gewichtsteilen 2-Phenylazocyanacetamid und 3,0 Gewichtsteilen Acetamidinhydrochlorid zu 50 Volumenteilen Äthylcarbitol, gefolgt von 1,4 Gewichtsteilen Uatriumäthylat, hergestelltes Gemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und etwa 3 Stunden auf etwa 15O0C erhitzt» Sodann wird mit 5,0 - 8,0 Gewichtsteilen Rongalit behandelt, die allmählich bei 110 - 1300C zugegeben werden, worauf das Gemisch weitere etwa 30 - 60 Minuten auf diesem Temperaturbereich gehalten, mit 30 - 45 Volumenteilen Diäthoxymethylacetat behandelt und etwa 1 Stunde auf 150 1800C erhitzt wirdo Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne^ eingeengt, mit 150 - 200 Volumsnteilen Wasser behandelt und heiß filtriert. Das Piltrat wird mit Aktivkohle behandelt, über Facht in einem Kühlschrank stehengelassen 9 und die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, wobei manA by adding 3 9 8 weight parts of 2-Phenylazocyanacetamid and 3.0 parts by weight of acetamidine hydrochloride to 50 parts by volume Äthylcarbitol, followed by 1.4 parts by weight mixture Uatriumäthylat, produced is stirred for about 30 minutes at room temperature, and heated to about 15O 0 C for about 3 hours »Then it is treated with 5.0-8.0 parts by weight of Rongalit, which are gradually added at 110-130 0 C, whereupon the mixture is kept at this temperature range for a further 30-60 minutes, treated with 30-45 parts by volume of diethoxymethyl acetate and about 1 hour is heated to 150 o 180 0C Then the reaction mixture to dryness ^ is concentrated, with 150 - 200 Volumsnteilen treated water and filtered hot. The piltrate is treated with activated charcoal, left to stand over a shelf in a refrigerator 9 and the deposited crystals are filtered off, whereby one

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2,1 Gewichtsteile 2-Methylhypoxanthin erhält«, Elementaranalysenwerte:2.1 parts by weight of 2-methylhypoxanthin are given «, Elemental analysis values:

Berechnet für C6H5N4O : C 48,00; H 4,03; N 37,22; Gefunden : G 47,92; H 4,12; N 37,18»Calculated for C 6 H 5 N 4 O: C, 48.00; H 4.03; N 37.22; Found: G 47.92; H 4.12; N 37.18 »

Beispiel 7Example 7

Ein durch Zugeben von 4,6 Gewichtsteilen 2-(o-Nitrophenylazo)-cyanacetamid und 2,0 - 4,0 Gewichtsteilen Formamidinacetat zu einem Gemisch aus 5»0 Volumenteilen Xylol und 30 Volumenteilen Formamid hergestelltes Gemisch wird etwa 4-5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt» Sodann wird das Gemisch ■katalytisch bei 110 - 1300C hydriert, indem unter Wasserstoffdruck (Anfangsdruck 50 Atmosphären) mit 1-2 Gewichtsteilen eines 10 folgen Pd-auf-Kohle Katalysators gerührt wird«, Wenn die rasch verlaufende Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 3t5 Gewichtsteilen Äthylorthof ormiat und 70 Volumenteilen Aceton, das mit Keten gesättigt ist, versetzt, unter Rühren etwa 4 Stunden auf 150 - 1700C erhitzt, abgekühlt, mit 100 - 150 Volumenteilen 2 - 3 η wäßrigem Alkali behandelt und filtriert« Das Piltrat wird mit 2 - 3 η Schwefelsäure neutralisiert 9 in heißem Zustand mit Aktivkohle behandelt und über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen» Die abgeschiedenen Kristalle werden isoliert, wobei 2,4 Gewichtsteile Hypoxanthin erhalten werden«,A mixture prepared by adding 4.6 parts by weight of 2- (o-nitrophenylazo) cyanoacetamide and 2.0-4.0 parts by weight of formamidine acetate to a mixture of 5-0 parts by volume of xylene and 30 parts by volume of formamide is refluxed for about 4-5 hours heated »Then the mixture is ■ catalytically hydrogenated at 110 - 130 0 C by stirring under hydrogen pressure (initial pressure 50 atmospheres) with 1-2 parts by weight of a 10 following Pd-on-carbon catalyst«. When the rapid hydrogen uptake has ended, the reaction mixture is cooled, diluted with 3 t 5 parts by weight Äthylorthof ormiat and 70 parts by volume of acetone, which is saturated with ketene added, with stirring for about 4 hours at 150 - heated 170 0 C, cooled, with 100 - 150 volume parts of 2 - 3 η aqueous Treated with alkali and filtered «The piltrate is neutralized with 2 - 3 η sulfuric acid, 9 treated with activated charcoal while hot and left to stand in a refrigerator overnight» The deposited Crystals are isolated, with 2.4 parts by weight of hypoxanthine being obtained «,

Beispiel 8Example 8

Ein durch Zugeben von 3,5 Gewichtsteilen A'thyl-2-phenylazocyanacetat und 12,0 - 13,0 Gewichtsteilen'Harnstoff zu 50 Volumenteilen Butylcarbitol (Diäthylenglykolmonobutyläther),One by adding 3.5 parts by weight of ethyl 2-phenylazocyanacetate and 12.0-13.0 parts by weight of urea 50 parts by volume of butyl carbitol (diethylene glycol monobutyl ether),

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die 1,4 - 2,0 Gewichtsteile Eatriumäthylat enthalten, hergestelltes Gemisch wird etwa 3 Stunden auf 120 - 1300C erhitzt und sodann etwa 5-8 Stunden mit 50 Volumenteilen 98 $iger Ameisensäuren und 4-5 Gewichtsteilen Zinkpulver, die nach und nach zugegeben werden, auf Rückflußtemperatur erhitzte Bach Ablauf dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 300 - 500 Volumenteilen Wasser versetzt, neutralisiert und heiß filtriert« Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der abgeschiedene Niederschlag in 2 — 3 η wäßrigem Alkali gelöst, worauf mit 2 - 3 η Schwefelsäure neutralisiert wird« Es werden 2,2 Gewicht st eile Xanthin erhalten»1,4 - 2.0 parts by weight Eatriumäthylat contain, prepared mixture is about 3 hours at 120 - 130 0 C and then heated for about 5-8 hours with 50 volumes of 98 $ strength by weight formic acid and 4-5 parts by weight of zinc powder, according to the gradually are added, Bach heated to reflux temperature. After this time, the reaction mixture is cooled, mixed with 300-500 parts by volume of water, neutralized and filtered hot 2 - 3 η sulfuric acid is neutralized «2.2 parts by weight of xanthine are obtained»

Beispiel 9Example 9

Ein Gemisch aus 3,7 Gewichtsteilen 2-Phenylazocyanacetamid und 2,ο - 4,ο Gewichtsteilen Pormamidinacetat in 50 Volumenteilen Pyridin wird etwa 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt» Sodann wird das Reaktionsgemisch gerührt, mit 20 Volumenteilen Formamid und 30 Volumenteilen Ameisensäure verdünnt, mit 2,0 - 4,0 Gewichtsteilen Natriumdithionit anteilweise innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten versetzt, erneut etwa 8-10 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und sodann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitetfr wobei 2,0 Gewichtsteile Hypoxanthin erhalten werden0 A mixture of 3.7 parts by weight of 2-phenylazocyanacetamide and 2, ο - 4, ο parts by weight of pormamidine acetate in 50 parts by volume of pyridine is heated to reflux temperature for about 3 hours 0 - 4.0 parts by weight of sodium dithionite in portions over a period of 20 minutes, heated again to reflux temperature for about 8-10 hours and then worked up as described in example 1 wherein 2.0 parts by weight for hypoxanthine be obtained 0

- Patentansprüche -- patent claims -

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Claims (1)

E 580E 580 Patentansprüche;Claims; 1o Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Arylazocyanacetylverbindung der allgemeinen Formel1o process for the production of purine derivatives, characterized in that one uses an arylazocyanacetyl compound the general formula CNCN
ιι -N=N--N = N- II.
CHCH
ιι OO II.
G =G =
VV
in der X -NH2, -NHNH2, -NHOH, einen niederen Alkylaminorest, -OH oder einen niederen Alkoxyrest "bedeutet, die einzelnen Reste R1 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Nitrogruppen, -SO^H oder Carboxylreste bedeuten und η 1, 2 oder 3 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin which X denotes -NH 2 , -NHNH 2 , -NHOH, a lower alkylamino radical, -OH or a lower alkoxy radical ", the individual radicals R 1 independently of one another are hydrogen atoms, lower alkyl radicals, hydroxyl groups, lower alkoxy radicals, halogen atoms, nitro groups, -SO ^ Mean H or carboxyl radicals and η is 1, 2 or 3, with a compound of the general formula NH9 NH 9 ι C. ι C. 0 - R0 0 - R 0 Il 2 Il 2 NH .NH. oder deren Säureadditionssalzen, worin Rp ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen niederen Alkylmercaptorest, einen niederen Alkylrest, einen Arylrest, wie einen Phenyl-, niederen Alkoxyphenyl- oder mit niederen Alkylgruppen substituierten Phenylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen ß-Pyridylrest oder einen Aryl-(niedro)alkylrest bedeutet, oder mit Harnstoff oder einem Thioharnstoff kondensiert, wobei das entsprechende 4-Amino-5-arylazopyrimidinderivat erhalten wird«,or their acid addition salts, in which Rp is a hydrogen atom, an amino group, a lower alkyl mercapto group, a lower alkyl group, an aryl group such as a phenyl, lower alkoxyphenyl or phenyl group substituted by lower alkyl groups, a lower alkoxy group, a β-pyridyl group or an aryl (lower o ) alkyl radical, or condensed with urea or a thiourea, the corresponding 4-amino-5-arylazopyrimidine derivative being obtained «, 2ο Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten, wobei man ein 4-Amino-5-arylazopyrimidin herstellt, dieses Derivat2ο Process for the production of purine derivatives, whereby to prepare a 4-amino-5-arylazopyrimidine, this derivative 209833/1161209833/1161 der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft und das erhaltene Reduktionsprodukt einem thermischen Ringschluß zum gewünschten Purinderivat unterwirft, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Arylazocyanacetylverbindung der allgemeinen Formelsubjected to the action of a reducing agent and the obtained Subjecting the reduction product to a thermal ring closure to the desired purine derivative, characterized in that that one an arylazocyanacetyl compound of the general formula ch - ν = ν -Μ \ ch - ν = ν -Μ \ C=OC = O c ' c ' in der X -UH2, -NHNH2 , -NHOH, einen niederen Alkylaminorest, -OH oder einen niederen Alkoxyrest "bedeutet, die einzelnen Reste R1 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Nitrogruppen, Sulfonylgruppen oder Carboxylgruppen bedeuten und η 1, 2 oder 3 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen !Formelin which X -UH 2 , -NHNH 2 , -NHOH, a lower alkylamino radical, -OH or a lower alkoxy radical "means the individual radicals R 1 independently of one another hydrogen atoms, lower alkyl radicals, hydroxyl groups, lower alkoxy radicals, halogen atoms, nitro groups, sulfonyl groups or Mean carboxyl groups and η is 1, 2 or 3, with a compound of the general formula NH9
I 2
C-R9 NH 9
I 2
CR 9 oder deren Säureadditionssalzen,worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen niederen Alky!mercaptorest, einen niederen Alkylrest, einen Arylrest, wie einen Phenyl-, niederen Alkoxyphenyl- oder mit niederen Alkylgruppen substituierten Phenylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen ß-Pyridylrest oder einen Aryl-(niedre)alkylrest bedeutet, oder mit Harnstoff oder einem Thioharnstoff kondensiert, um das entsprechende 4-Amino-5-arylazopyrimidin zu erhalten, wobei sämtliche Reaktionsstufen ohne Isolierung der gebildeten Zwischenprodukte durchgeführt werden. 209033/1161 BADor their acid addition salts, in which R 2 is a hydrogen atom, an amino group, a lower alkyl radical, a lower alkyl radical, an aryl radical, such as a phenyl, lower alkoxyphenyl or phenyl radical substituted by lower alkyl groups, a lower alkoxy radical, a β-pyridyl radical or an aryl (LOW e) alkyl, or condensed with urea or a thiourea, to give the corresponding 4-amino-5-arylazopyrimidin to obtain, with all reaction stages without isolating the intermediate products formed are carried out. 209033/1161 BAD 3o Verfahren zur Herstellung von Hypoxanthin, dadurch, 'gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus 2-Phenylazocyanacetamid mit Formamidinacetat in einem Lösungsmittel erhitzt, das erhaltene Kon^ensationsprodukt mit Natriumdithionit reduziert und sodann das erhaltene Reduktionsprodukt zur Herbeiführung des Ringschlusses auf 170 - 1800C erhitzt, wobei sämtliche Reaktionsstufen ohne Isolierung der gebildeten Zwischenprodukte durchgeführt werdeno 3o A process for preparing hypoxanthine, characterized, in 'that heating a mixture of 2-Phenylazocyanacetamid with formamidine acetate in a solvent, the obtained Kon ^ ensationsprodukt with sodium dithionite reduced and then the reduction product obtained to effect the ring closure to 170-180 0 C. heated, all reaction stages being carried out without isolating the intermediates formed o 4ο Verfahren zur Herstellung von 2-Mercaptohypoxanthin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus Äthyl-2-(phydroxyphenylazo)-cyanacetat und Thioharnstoff in einem Lösungsmittel erhitzt, das erhaltene Kondensationsprodukt mit Natriumdithionit reduziert und sodann das erhaltene Reduktionsprodukt zur Herbeiführung des Ringschlusses auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei sämtliche Reaktionsstufen ohne Isolierung der gebildeten Zwischenprodukte durchgeführt werden,,4ο Process for the production of 2-mercaptohypoxanthin, characterized in that a mixture of ethyl 2- (phydroxyphenylazo) cyanoacetate is used and thiourea heated in a solvent, the condensation product obtained with sodium dithionite reduced and then the reduction product obtained to bring about the ring closure to reflux temperature heated, all reaction stages being carried out without isolating the intermediates formed, 5ο Verfahren zur Herstellung von Guanin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus Äthyl-2-(p-methylphenylazo)-cyanacetat und Guanidincarbonat in einem Lösungsmittel erhitzt, das erhaltene Kondensationeprqdukt katalytisch mit Wasserstoff reduziert und sodann das erhaltene Reduktionsprodukt zur Herbeiführung des Ringschlusses auf etwa 17O0C erhitzt, wobei sämtliche Reaktionsstufen ohne Isolierung der gebildeten Zwischenprodukte durchgeführt werden0 5ο Process for the production of guanine, characterized in that a mixture of ethyl 2- (p-methylphenylazo) cyanoacetate and guanidine carbonate is heated in a solvent, the condensation product obtained is catalytically reduced with hydrogen and then the reduction product obtained is used to bring about the ring closure about 17O 0 C heated, wherein all reaction steps are performed without isolation of the intermediates formed 0 6» Verfahren zur Herstellung von Xanthin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus Äthyl-2-(m-nitroph.enylazo)-cyanacetat und Harnstoff in einem Lösungsmittel erhitzt, das erhaltene Kondensationsprodukt mit Natriumthiosulfat reduziert6 »Process for the production of xanthine, characterized in that that one is a mixture of ethyl 2- (m-nitroph.enylazo) cyanoacetate and heated urea in a solvent, reducing the obtained condensation product with sodium thiosulfate 209833/1 181 bad original209833/1 181 bad original und sodann das erhaltene Reduktionsprodukt zur Herbeiführung des Ringschlusses auf etv/a 150 - 18O0C erhitzt, wobei sämtliche Reaktionsstufen ohne Isolierung der gebildeten Zwischenprodukte durchgeführt werden«and then the reduction product obtained is heated to about 150-18O 0 C to bring about ring closure, all reaction stages being carried out without isolating the intermediate products formed « 7« Verfahren zur Herstellung von . 2-Methy !mercaptohypoxanthin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus N-(2-phenylazocyanacetyl)-hydroxylamin und S-Methylthioharnstoffsulfat in einem Lösungsmittel erhitzt, das erhaltene Kondensationsprodukt mit. Natriumpolysulfid reduziert und sodann das erhaltene Reduktionsprodukt zur Herbeiführung des Ringschlusses auf etwa 160 - 1800C erhitzt, wobei sämtliche Reaktionsstufen ohne Isolierung der gebildeten Zwischenprodukte durchgeführt werdeno 7 «Process for the production of. 2-Methy! Mercaptohypoxanthine, characterized in that a mixture of N- (2-phenylazocyanacetyl) -hydroxylamine and S-methylthiourea sulfate is heated in a solvent and the condensation product obtained is heated with it. Sodium polysulfide, and then reduced, the reduction product obtained to effect the ring closure to about 160 - heated 180 0 C, wherein all reaction steps are performed without isolation of the intermediates formed o 8ο Verfahren zur Herstellung von 2-Methylhypoxanthin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus 2-Phenylazocyanacetamid und Acetamidinhydrochlorid in einem lösungsmittel erhitzt, das erhaltene Kondensationsprodukt mit Rongalit reduziert und sodann das erhaltene Reduktionsprodukt zur Herbeiführung des Ringschlusses erhitzt, wobei sämtliche Reaktionsstufen ohne Isolierung der gebildeten Zwischenprodukte durchgeführt werden„8ο process for the production of 2-methylhypoxanthin, characterized in that a mixture of 2-phenylazocyanacetamide is used and acetamidine hydrochloride is heated in a solvent, the condensation product obtained is reduced with rongalite and then the obtained reduction product for induction of the ring closure heated, all reaction steps being carried out without isolating the intermediates formed will" 9«. Verfahren zur Herstellung von Hypoxanthin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(o-Nitrophenylazo)-cyanacetamid und Pormamidinacetat in einem Lösungsmittel erhitzt, das erhaltene Kondensationsprodukt katalytisch mit Wasserstoff reduziert und sodann das erhaltene Reduktionsprodukt zur Herbeiführung des Ringschlusses auf etwa 150 - 17O0C erhitzt, wobei9 «. A process for preparing hypoxanthine, characterized in that 2- (o-nitrophenylazo) -cyanacetamid and Pormamidinacetat heated in a solvent, the condensation product obtained is catalytically reduced with hydrogen and then the reduction product obtained to effect the ring closure to about 150 - 17O 0 C heated, whereby 209833/1161209833/1161 sämtliche Reaktionsstufen ohne Isolierung der gebildeten
Zwischenprodukte durchgeführt werden«all reaction stages without isolation of those formed
Intermediate products are carried out « 10o Verfahren zur Herstellung von Xanthin, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus Äthyl-2-phenylazocyanacetat und Harnstoff in einem Lösungsmittel erhitzt,
das erhaltene Kondensationsprodukt mit Wasserstoff reduziert und das erhaltene Reduktionsprodukt einem thermischen Ringschluß unterwirft, wobei sämtliche Reaktionsstufen ohne Isolierung der gebildeten Zwischenprodukte durchgeführt werden«,10o method of making xanthine, thereby
characterized in that a mixture of ethyl 2-phenylazocyanacetat and urea is heated in a solvent,
the condensation product obtained is reduced with hydrogen and the reduction product obtained is subjected to a thermal ring closure, all reaction stages being carried out without isolating the intermediate products formed «, 11 ο Verfahren zur Herstellung von Hypoxanthin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus 2-Phenylazocyanacetamid und Pormamidin in einem lösungsmittel erhitzt, das erhaltene Kondensationsprodukt mit Natriumdithionit reduziert und das erhaltene Reduktionsprodukt einem thermischen Ringschluß unterwirft, wobei sämtliche Reaktionsstufen ohne Isolierung
der gebildeten Zwischenprodukte durchgeführt werden0 11 ο Process for the production of hypoxanthine, characterized in that a mixture of 2-phenylazocyanacetamide and pormamidine is heated in a solvent, the condensation product obtained is reduced with sodium dithionite and the reduction product obtained is subjected to a thermal ring closure, all reaction stages without isolation
of the intermediate products formed are carried out 0 K 580
Dr.U/WrK 580
Dr.U / Wr 209833/1161209833/1161
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0118602A1 (en) * 1983-02-11 1984-09-19 Salus-Haus Dr. Med. Otto Greither Device for dyeing easter eggs

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0118602A1 (en) * 1983-02-11 1984-09-19 Salus-Haus Dr. Med. Otto Greither Device for dyeing easter eggs

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