DE1568145C - Tricyclically substituted amino alcohols and their nontoxic salts and processes for their preparation - Google Patents
Tricyclically substituted amino alcohols and their nontoxic salts and processes for their preparationInfo
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Description
H7N — CH, — CH — CH, — O — ZH 7 N - CH, - CH - CH, - O - Z
OHOH
(IV)(IV)
in welcher Z die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V .in which Z has the meaning given in formula I, with compounds of the general Formula V.
R3 Ch2-NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-ZR 3 Ch 2 -NH-CH 2 -CH (OH) -CH 2 -OZ
in der X einen Valenzstrich, eine Äthylen- oder eine Vinylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Oxa- oder Thiamethylengruppe bedeutet, wobei im Falle, daß:in which X is a valence stroke, an ethylene or a vinylene group, an oxygen or sulfur atom, denotes an oxa or thiamethylene group, in the case that:
a) X einen Valenzstrich, eine Äthylen- oder eine Vinylengruppe bedeutet, die Substituenten R1 bis R4 Wasserstoffatome sind und Z den Naphthylrest bedeutet,a) X denotes a valence stroke, an ethylene or a vinylene group, the substituents R 1 to R 4 are hydrogen atoms and Z denotes the naphthyl radical,
b) X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R1 bis R4 Wasserstoffatome sind und Z ein gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituierter Phenylrest oder ein Naphthylrest ist,b) X is an oxygen or sulfur atom, R 1 to R 4 are hydrogen atoms and Z is a phenyl radical or a naphthyl radical optionally substituted by a chlorine atom or a methyl group,
c) X eine Oxamethylengruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyloder Methoxygruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome oder zusammen eine C—C-Doppelbindung, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Äthylgruppe und Z ein gegebenenfalls durch Chloratome, Methyl-, Trifiuormethyl- oder Nitrogruppen substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierter Benzylrest oder ein Cyclo-hexyl- oder Naphthylrest ist,c) X is an oxamethylene group, R 1 is a hydrogen or chlorine atom, a methyl or methoxy group, R 2 and R 3 are hydrogen atoms or together a C — C double bond, R 4 is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group and Z is methyl, if appropriate with chlorine atoms -, trifluoromethyl or nitro groups or a benzyl radical optionally substituted by a methyl group or a cyclohexyl or naphthyl radical,
d) X eine Thiamethylengruppe bedeutet, R1 bis R4 Wasserstoffatome sind und Z der Naphthylrest ist,d) X is a thiamethylene group, R 1 to R 4 are hydrogen atoms and Z is the naphthyl radical,
und ihre nichttoxischen Salze.and their non-toxic salts.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I des Anspruchs 1 und ihren Salzen,, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder : 2. Process for the preparation of the compounds of formula I of claim 1 and their salts ,, characterized in that, in a manner known per se, either:
a) Amine def allgemeinen Formel IIa) Amines of the general formula II
R3-C-R4 R 3 -CR 4
"U."U.
in welcher R1, R2, R3, R4 und X die in Formel I angegebene Bedeutung haben, während U eine Aldehyd- oder eine Carbonylhalogenidgruppe . vorstellt,in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the meaning given in formula I, while U is an aldehyde or a carbonyl halide group. introduces
kondensiert, die erhaltenen Zwischenprodukte in an sich bekannter Weise reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre nichttoxischen Salze überführt. condensed, the intermediate products obtained are reduced in a manner known per se and, if appropriate the compounds of the formula I obtained are converted into their nontoxic salts in a manner known per se.
35 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue tricyclisch substituierte Amino-alkohole der allgemeinen Formel I 35 The present invention relates to new tricyclic substituted amino alcohols of the general formula I
(I)(I)
R3 CH2-NH-CH2-CH(OH)-Ch2-O-ZR 3 CH 2 -NH-CH 2 -CH (OH) -Ch 2 -OZ
'5°'5 °
(H)(H)
in welcher R1, R2, R3, R4 und X die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Epoxiden der allgemeinen Formel IIIin which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the meaning given in formula I, with epoxides of the general formula III
CH2 CH CH2 —— O ZCH 2 CH CH 2 - OZ
in welcher Z die in Formel I angegebene in der X einen.Valenzstrich, eine Äthylen- oder eine Vinylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Oxa- oder Thiamethylengruppe bedeutet, wobei im Falle, daß:in which Z the given in formula I in the X ein.Valenzstrich, an ethylene or a Vinylene group, an oxygen or sulfur atom, an oxa or thiamethylene group, where in case that:
a) X einen Valenzstrich, eine Äthylen- oder eine Vinylengruppe bedeutet, die Substituenten R1 bis R4 Wasserstoffatome sind und Z den Naphthylrest bedeutet,a) X denotes a valence stroke, an ethylene or a vinylene group, the substituents R 1 to R 4 are hydrogen atoms and Z denotes the naphthyl radical,
b) X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R1 bis. R4 Wasserstoffatome sind und Z ein gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe substituierter Phenylrest oder ein Naphthylrest ist,b) X is an oxygen or sulfur atom, R 1 to. R 4 are hydrogen atoms and Z is a phenyl radical, optionally substituted by a chlorine atom or a methyl group, or a naphthyl radical,
c) X eine Oxamethylengruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome oder zusammen eine C — C-Doppelbindung, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und Z ein gegebenenfalls durch Chloratome, Methyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogrup-c) X is an oxamethylene group, R 1 is a hydrogen or chlorine atom, a methyl or methoxy group, R 2 and R 3 are hydrogen atoms or together a C - C double bond, R 4 is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group and Z is optionally by chlorine atoms, methyl, trifluoromethyl or nitro groups
pen substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierter Benzylrest oder ein Cyclo-hexyl- oder Naphthylrest ist,pen-substituted phenyl radical or a benzyl radical optionally substituted by a methyl group or is a cyclohexyl or naphthyl radical,
d) X eine Thiamethylengruppe bedeutet, R1 bis R4 Wasserstoffatome sind und Z der Naphthylrest ist,d) X is a thiamethylene group, R 1 to R 4 are hydrogen atoms and Z is the naphthyl radical,
und ihre nichttoxischen Salze.and their non-toxic salts.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen I wertvolle Herz- und Kreislaufwirkungen aufweisen.It has been found that the new compounds I have valuable cardiovascular effects.
Erfindungsgegenstand ist auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen tricyclisch substituierten Aminoalkohole, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entwederThe subject of the invention is also a process for the preparation of the new tricyclically substituted amino alcohols, which is characterized in that either in a known manner
a) Amine der allgemeinen Formel IIa) Amines of the general formula II
CH,CH,
C/ JHU O L· C / JHU O L
(III)(III)
b) Amine der allgemeinen Formel IVb) amines of the general formula IV
H2N — CH2 — CH — CH2 — O
OHH 2 N - CH 2 - CH - CH 2 - O
OH
(IV)(IV)
wünschtenfalls in Anwesenheit eines inerten, höhersiedenden Lösungsmittels arbeitet. Für den Fall, daß an Stelle der Epoxide III die entsprechenden Halogenhydrine verwendet werden, fügt man in an sich bekannter Weise zur Bindung des abgespaltenen Halogenwasserstoffs zweckmäßig Basen (z. B. einen Überschuß des Amins II) zu.if desired, works in the presence of an inert, higher-boiling solvent. In case that the corresponding halohydrins are used in place of the epoxides III, one adds in per se known Appropriate bases for binding the split off hydrogen halide (e.g. an excess of the amine II).
Bei den Verbindungen V handelt es sich entweder um Aldehyde der Formel VaThe compounds V are either aldehydes of the formula Va
IOIO
1515th
in welcher R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Epoxiden der allgemeinen Formel IIIin which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the meaning given above, with epoxides of the general formula III
3535
in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat bzw. mit den entsprechenden Halogenhydrinen umsetzt oderin which Z has the meaning given above or with the corresponding halohydrins implements or
4040
4545
in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel Vin which Z has the meaning given above, with compounds of the general formula V
(V)(V)
5555
(Va)(Va)
R3-C-R4 R 3 -CR 4
CHO
oder um Halogenide von Carbonsäuren der Formel V bCHO
or to halides of carboxylic acids of the formula V b
(Vb)(Vb)
in welcher R1, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, während U eine Carbonylhalogenid- oder eine Aldehydgruppe bedeutet, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the meaning given above, while U is a carbonyl halide or an aldehyde group,
umsetzt und die erhaltenen Zwischenprodukte in an sich bekannter Weise reduziert, worauf man die Verbindungen I gewünschtenfalls in ihre nichttoxischen Salze überführt.converts and the intermediate products obtained are reduced in a manner known per se, whereupon the compounds I converted into their nontoxic salts if desired.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III kann in an sich bekannter Weise durch einfaches Erhitzen der Komponenten bewirkt werden, wobei man ge-TJ The reaction of the compounds II and III can be brought about in a manner known per se by simply heating the components, whereby one ge TJ
JK4 JK 4
COOHCOOH
Die Umsetzung der Verbindungen IV und V wird unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei zweckmäßig geeignete Kondensationsmittel zugesetzt werden; d.h., man sorgt dafür, daß das bei der Reaktion abgespaltene Wasser bzw. der abgespaltene Halogenwasserstoff in üblicher Weise entfernt oder gebunden wird.The reaction of the compounds IV and V is carried out with heating in an inert solvent, appropriate condensing agents being added; i.e., one ensures that the water or hydrogen halide split off in the reaction in a customary manner removed or bound.
Die in der ersten Stufe des Verfahrens b) erhaltenen Azomethine bzw. Säureamide werden anschließend in üblicher Weise zu den Verbindungen I reduziert, wobei insbesondere komplexe Metallhydride (z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid) oder aber die katalytische Hydrierung zur Anwendung kommen. Eine vorteilhafte Verfahrensvariante besteht darin, daß man die Kondensation der Verbindungen IV und Va mit der anschließenden Reduktion kombiniert, d. h. die Carbonylverbindungen in Gegenwart der Amine reduziert.The azomethines or acid amides obtained in the first stage of process b) are then used reduced in the usual way to the compounds I, in particular complex metal hydrides (e.g. Lithium aluminum hydride, sodium borohydride) or catalytic hydrogenation are used come. An advantageous variant of the process consists in that the condensation of the compounds IV and Va combined with the subsequent reduction, d. H. the carbonyl compounds in the presence of Amines reduced.
Die basischen Verfahrensprodukte lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen z. B. in Frage Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure.The basic process products can be with the help of inorganic or organic acids in itself converted into the corresponding salts in a known manner. As inorganic acids come z. Am Question hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid and as organic acids e.g. B. acetic acid, Lactic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid.
VergleichsversucheComparative experiments
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen spezielle Herz- und Kreislaufwirkungen, insbesondere durchblutungsfördernde und ß-rezeptorenblockierende Eigenschaften. Da es keine chemisch ähnlichen Verbindungen dieser Wirkungsrichtung gibt, wurde als Vergleichssubstanz das bekannte Präparat COM-PLAMIN [= Xantinolnicotinat = 7-[2-Hydroxy-3 - (N - methyl - β - hydroxyäthylamino) - propyl] - theophyllin] einerseits und andererseits das als ß-Rezeptorenblocker bekannte 1 - ρ - Nitrophenyl - 2 - iso-The compounds according to the invention have special cardiovascular effects, in particular properties which promote blood circulation and block β-receptors. Since there are no chemically similar compounds of this type of action, the well-known preparation COM-PLAMIN [= xantinol nicotinate = 7- [2-hydroxy-3 - (N - methyl - β - hydroxyäthylamino) - propyl] - theophylline] on the one hand and on the other hand was used as a comparison substance the zeptorenblocker as ß-Re-known 1 - ρ - nitrophenyl - 2 - iso-
I 568I 568
propylaminoäthanol (= INPEA vgl. Med. Pharmacol, exp. 15/1966, S. 73, BoIl. Chim. Farm. 105/1966]) herangezogen.propylaminoethanol (= INPEA cf. Med. Pharmacol, exp. 15/1966, p. 73, BoIl. Chim. Farm. 105/1966]) used.
Die folgenden Laborbezeichnungen werden im Versuchsteil verwendet:The following laboratory names are used in the experimental part:
WW 187 = N-[6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(2-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan WW 187 = N- [6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-1 l-yl) ethyl] -1- (2-chlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 188 = N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-WW 188 = N- [2- (thiaxanthyl-9) ethyl] -
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-aminopropan 1- (naphthoxy-1) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 189 = N-[2-(Fluorenyl-9)-äthyl]-WW 189 = N- [2- (fluorenyl-9) ethyl] -
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-aminopropan 1- (naphthoxy-1) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 241 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propan WW 241 = N- [2- (6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-1 l-yl) -ethyl] -l-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane
WW 243 = N-[2-(Xanthyl-9)-äthyl]-WW 243 = N- [2- (xanthyl-9) ethyl] -
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-aminopropan 1- (naphthoxy-1) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 244 = N-[2-(10,ll-Dihydro-5H-di-WW 244 = N- [2- (10, ll-dihydro-5H-di-
benzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-äthyl]-benzo [a, d] cyclohepten-5-yl) ethyl] -
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino-l- (naphthoxy-l) -2-hydroxy-3-amino-
propanpropane
WW 245 = N-[2-(10,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-thiopin-1 l-yl)-äthyl]-l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino- propanWW 245 = N- [2- (10, II-dihydro-dibenzo [b, e] -thiopine-1 l-yl) -ethyl] -l- (naphthoxy-l) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 329 = N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-WW 329 = N- [2- (thiaxanthyl-9) ethyl] -
l-phenoxy^-hydroxy-S-aminopropan 1-phenoxy ^ -hydroxy-S-aminopropane
WW 365 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan WW 365 = N- [2- (6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-1 l-yl) ethyl] -1- (3-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 366 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(3-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan WW 366 = N - [(6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-1 l-yl) ethyl] -1- (3-chlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 402 = N-[2-(Xanthyl-9)-äthyl]-l-(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan WW 402 = N- [2- (xanthyl-9) ethyl] -1- (3-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 403 = N-[2-pCanthyl-9)-äthyl]-l-(2-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan WW 403 = N- [2-pCanthyl-9) ethyl] -1- (2-chlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 404 = N-[2-pCanthyl-9)-äthyl]-l-(3-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan WW 404 = N- [2-pCanthyl-9) ethyl] -1- (3-chlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 405 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-WW 405 = N - [(6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -
oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino-propan oxepin-1 (l-yl) ethyl] -l- (naphthoxy-1) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 417 = N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-WW 417 = N- [2- (thiaxanthyl-9) ethyl] -
l-(2-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan 1- (2-chloro-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 418 = N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-WW 418 = N- [2- (thiaxanthyl-9) ethyl] -
l-(3-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan 1- (3-chloro-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 419 = N-[2-(Thiaxanthyl-9)-äthyl]-WW 419 = N- [2- (thiaxanthyl-9) ethyl] -
1 -(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan 1 - (3-methyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 438 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e3-oxepin-ll-yliden)-äthyl]-l-(naphthox; ^-2-hydroxy-3-aminopropan WW 438 = N- [2- (6, ll-dihydro-dibenzo [b, e3-oxepin-ll-ylidene) ethyl] -1- (naphthox; ^ -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 439 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-ll-yliden)-äthyl]-l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propan WW 439 = N- [2- (6, II-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-II-ylidene) -ethyl] -l-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane
WW 455 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-ll-yl^äthylj-l-cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-amino-propan WW 455 = N - [(6, II-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-II-yl-ethylj-1-cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-aminopropane
WW 497 = N-[2-(2-Methyl-6,ll-dihydro-WW 497 = N- [2- (2-methyl-6, ll-dihydro-
dibenzo[b, e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-l-(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan dibenzo [b, e] oxepin-l (l-yl) ethyl] -l- (3-methyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 498 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-(3-methyl- benzyloxy)-2-hydroxy-3-aminopropan WW 498 = N - [(6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-ll-yl) -ethyl] -l- (3-methyl- benzyloxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 509 = N-CfolWW 509 = N-Cfol
oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(4-nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan oxepin-1 (l-yl) ethyl] -1- (4-nitrophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 516 = N-[2-(2-Methoxy-6,ll-dihydrodibenzo[b, e]oxepin-l l-yl)-äthyl]-l-(4-nitro-phenoxy)-2-hydroxy- 3-amino-propanWW 516 = N- [2- (2-methoxy-6, ll-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-l l-yl) ethyl] -1- (4-nitro-phenoxy) -2-hydroxy- 3-aminopropane
WW 522 = N-[l-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-butyl-2]-l-phenoxy-WW 522 = N- [l- (6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-1 l-yl) -butyl-2] -l-phenoxy-
2-hydroxy-3-amino-propan2-hydroxy-3-aminopropane
WW 527 = N-[2-(2-Methoxy-6,ll-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -yl)-äthyl]-l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino- WW 527 = N- [2- (2-methoxy-6, ll-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11-yl) ethyl] -1-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-
propanpropane
WW 528 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-WW 528 = N - [(6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -
oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-(2,3-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan oxepin-ll-yl) ethyl] -1- (2,3-dichlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 529 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-WW 529 = N - [(6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -
oxepin-11 -yl)-äthyl]- l-(2,4-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan oxepin-11-yl) ethyl] - 1- (2,4-dichlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 530 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-WW 530 = N - [(6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -
oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(3,4-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan oxepin-1 l-yl) ethyl] -1- (3,4-dichlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 531 = N-[(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-WW 531 = N - [(6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -
oxepin-11 -yl)-äthyl]- l-(2,5-dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan oxepin-11-yl) ethyl] - 1- (2,5-dichlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 550 = N-[2-(2-Chlor-6,ll-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-phenoxy^-hydroxy-S-aminopropan WW 550 = N- [2- (2-chloro-6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-II-yl) -ethyl] -l-phenoxy-1-hydroxy-S-aminopropane
WW 575 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan WW 575 = N- [2- (6, II-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-1 l-yl) ethyl] -1- (4-chlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 598 = N-[2-(6,H-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-ll-yl)-äthyl]-l-(2-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan WW 598 = N- [2- (6, H-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-II-yl) -ethyl] -1- (2-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 599 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-äthyl]-l-(4-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan WW 599 = N- [2- (6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-1 l-yl) ethyl] -1- (4-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 602 =WW 602 =
CyCy
oxepin-1 l-yliden)-äthyl]-l-(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan oxepin-1 (l-ylidene) ethyl] -1- (3-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
WW 604 = N-CZ-^H-DibenzoCMlcyclohepton-5-yl)-äthyl]-1 -naphthoxy-2-hydroxy-3-amino-propan WW 604 = N-CZ- ^ H-dibenzoCMlcyclohepton-5-yl) ethyl] -1 -naphthoxy-2-hydroxy-3-aminopropane
WW 751 = N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-yl)-propyl-l)-1 -(3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propan WW 751 = N- [2- (6, II-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-11-yl) -propyl-1) -1 - (3-methylphenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Die Wirkungen der Verfahrensprodukte können allgemein folgendermaßen definiert werden:The effects of the process products can generally be defined as follows:
In niedriger Dosierung (0,1 bis 0,5 mg/kg oral) bewirken sie an wachen Hunden durch eine Entleerung venöser Blutspeicher (über eine Erhöhung des Herzminutenvolumens) eine Steigerung der peripheren Organdurchblutung.In low doses (0.1 to 0.5 mg / kg orally), they cause emptying in conscious dogs venous blood storage (via an increase in cardiac output) an increase in the peripheral Organ blood flow.
In höherer Dosierung (1 bis 20 mg/kg i. p.) führen sie bei der Ratte zu einer Blockade der kardialen /S-Rezeptoren.In higher doses (1 to 20 mg / kg i.p.) They lead to cardiac blockage in rats / S receptors.
Als Kriterium für die Verbesserung der Organdurchblutung dient die Zunahme des Blutzeitvolumens in der Aorta wacher Hunde nach oraler Applikation.The increase in blood volume is used as the criterion for improving blood flow to organs in the aorta of awake dogs after oral administration.
Als Maß für die kardiale /S-Rezeptoren-Blockade gilt die Hemmung der anaeroben Glykose im Myokard wacher Ratten, die eine typische Eigenschaft /S-rezeptorenblockierender Wirkstoffe ist.The measure of the cardiac / S-receptor blockade is the inhibition of anaerobic glycosis in the myocardium awake rats that have a typical / S-receptor-blocking property Active ingredients is.
Untersuchungsmethoden
1. Steigerung des HerzminutenvolumensInvestigation methods
1. Increase in cardiac output
Untersuchungen an wachen Hunden mit chronisch an die Aorta ascendens implantierten elektromagnetischen Flowmetern. Bestimmung der mechanischen Null-Linie durch gleichzeitig chronisch implantierte Verschlußmanschetten oder durch exakte Justierung der Torschaltung des Elektro-Flowmeters. Substanzapplikation mit dem Magenschlauch. Alle Verbindungen gelöst in 10 ml Aqua dest. mit 5%igem Zusatz von »Lutrol 9« (Polyäthylenoxid, Mg etwa 400).Investigations in conscious dogs with chronically implanted electromagnetic waves in the ascending aorta Flow meters. Determination of the mechanical zero line by simultaneously chronically implanted Closing cuffs or by exact adjustment of the gate switch of the electric flow meter. Substance application with the stomach tube. All compounds dissolved in 10 ml distilled water. with 5% addition from »Lutrol 9« (polyethylene oxide, Mg approx. 400).
Die Dosierungen sind nicht einheitlich, weil zum Teil mit niederen Dosierungen begonnen und geprüft wurde, ob höhere Dosierungen eventuell zu einer Wirkung führen.The dosages are not uniform because some started and checked with lower dosages whether higher dosages might have an effect.
2. ^-Rezeptoren-Blockade2. ^ -receptor blockade
Untersuchungen an Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht zwischen 180 und 220 g. Den 14 Stunden nüchternen, wachen Tieren wurde die Substanz intraperitoneal appliziert. 15 Minuten später wurden die Tiere einem Mangelgemisch mit 5% Sauerstoff und 95% Stickstoff ausgesetzt, anschließend sofort durch Genickschlag getötet. Das Herz wurde entnommen, das Myokard homogenisiert. Nach Umwandlung des myokardialen Glykogens in Glukose wurde diese kolorimetrisch bestimmt und in Glykogen zurückgerechnet. Investigations on Sprague-Dawley rats weighing between 180 and 220 g. The 14 hours The substance was administered intraperitoneally to fasting, awake animals. 15 minutes later the Animals exposed to a deficiency mixture with 5% oxygen and 95% nitrogen, then immediately through Slap in the neck killed. The heart was removed and the myocardium homogenized. After converting the myocardial glycogen in glucose, this was determined colorimetrically and converted back into glycogen.
Die Substanzen waren für diese Untersuchung l%ig in 5,5%iger Glukoselösung unter Zusatz von 10% DMF (Dimethylformamid) und 1% Glukonsäure gelöst. Die auf diese Weise erhaltenen Lösungen wurden mit 5,5%iger Glukoselösung auf ein Volumen von 1 ml/100 g Tiergewicht verdünnt und intraperitoneal aplliziert. Die Dosierungen sind auch in diesem Falle nicht einheitlich (s. oben unter 1).For this study, the substances were 1% in 5.5% glucose solution with the addition of 10% DMF (dimethylformamide) and 1% gluconic acid dissolved. The solutions obtained in this way were diluted with 5.5% glucose solution to a volume of 1 ml / 100 g animal weight and intraperitoneally applied. In this case, too, the dosages are not uniform (see above under 1).
Ergebnisseresults
1. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß 25,0 mg/kg Xantinolnicotinat oral zu einer Steigerung des Herzminutenvolumens von 100 auf 110% führen. Diese Steigerung ist in allen Untersuchungen gut reproduzierbar, so daß sie als Vergleichswert gelten kann. Die eigenen Verbindungen wurden1. From the table it can be seen that 25.0 mg / kg of xantinol nicotinate orally leads to an increase in the Increase cardiac output from 100 to 110%. This increase is good in all studies reproducible, so that it can be used as a comparison value. The own connections were made
in einem Dosisbereich zwischen 0,25 und 1,0 mg/ kg per os, also mit zwei Zehnerpotenzen niedriger
Dosis geprüft. Mithin ergibt sich auch dann eine Überlegenheit gegenüber Xantinol-Nikotinat,
wenn die Wirksamkeit, gemessen an der Zunahme des Blutzeitvolumens, gleich oder nur wenig
größer ist als nach Xantinol-Nikotinat. Unter diesen Gesichtspunkten sind alle, auf Durchblutungssteigerung
geprüften Verbindungen wirksamer als die Vergleichsverbindung.
2. Bei der Prüfung auf /S-Rezeptoren-Blockade, gemessen am Glykogen-Schwund des Myokards
nach Hypoxiebelastung, ist zu berücksichtigen, daß der normale Glykogengehalt normaler unbehandelter
Ratten im Mittel bei 225 mg % liegt. Bei hypoxiebelasteten, unbehandelten Ratten fällt
er auf 15mg% ab. Die Vergleichsverbindung INPEA hat eine hemmende Wirkung, so daß
nach 20 mg/kg i. p. der Glykogengehalt nur auf 38 mg % abfällt. Alle neuen Verbindungen, nach
denen diese Hemmung des Glykogenabbaus geringer ist, d. h. also der Endgehalt des Glykogens
im Myokard größer ist als 38 mg %, sind bei gleicher oder geringerer Dosierung der Vergleichsverbindung
überlegen, überlegen sind auch diejenigen neuen Verbindungen, die mit erheblich
geringerer Dosierung noch eine Hemmwirkung aufweisen, so daß bei entsprechend höherer
Dosierung eine stärkere Hemmwirkung als nach der Vergleichssubstanz zu erwarten ist.tested in a dose range between 0.25 and 1.0 mg / kg per os, i.e. with two powers of ten low dose. Consequently, there is also superiority over xantinol nicotinate if the effectiveness, measured by the increase in blood volume, is the same or only slightly greater than that after xantinol nicotinate. From these points of view, all compounds tested for increased blood flow are more effective than the comparison compound.
2. When testing for / S-receptor blockade, measured by the glycogen depletion of the myocardium after hypoxia stress, it must be taken into account that the normal glycogen content of normal untreated rats is on average 225 mg%. In hypoxia-stressed, untreated rats, it falls to 15 mg%. The comparison compound INPEA has an inhibiting effect, so that after 20 mg / kg ip the glycogen content only drops to 38 mg%. All new compounds, according to which this inhibition of glycogen breakdown is lower, that is, the final glycogen content in the myocardium is greater than 38 mg%, are superior to the comparison compound with the same or lower dosage; those new compounds are also superior with significantly lower dosage still have an inhibitory effect, so that with a correspondingly higher dosage, a stronger inhibitory effect than according to the comparison substance can be expected.
Steigerung des Blutzeitvolumens in der AortaIncrease in the volume of blood in the aorta
wacher Hunde (1) und Hemmung
des Glykogenabbaues nach Hypoxie wacher Ratten (2)alert dogs (1) and inhibition
glycogen breakdown after hypoxia in awake rats (2)
der Durchblutung
(wacher Hunde)1. Increase
the blood circulation
(awake dogs)
blockade (Ratten)2. /? - receptors-
blockade (rats)
Myokards
nachcontent of
Myocards
after
volumens
in%Blood time
volume
in%
mg/kgdose
mg / kg
mg/kgdose
mg / kg
209 534/598209 534/598
Fortsetzungcontinuation
der Durchblutung
(wacher Hunde)1. Increase
the blood circulation
(awake dogs)
blockade (Ratten)2. / i receptors
blockade (rats)
Myokards
nachcontent of
Myocards
after
volumens
in %Blood time
volume
in %
mg/kgdose
mg / kg
mg/kgdose
mg / kg
Die als Ausgangsprodukte benötigten Amine der Formel II werden nach dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 1 568 089 hergestellt.The amines of the formula II required as starting materials are prepared according to the German Offenlegungsschrift 1 568 089 produced.
Die Epoxide der Formel III erhält man z. B. in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Alkalimetall-Derivaten der Formel VIThe epoxides of the formula III are obtained, for. B. in a manner known per se by reacting alkali metal derivatives of formula VI
Me-Ο —Ζ
mit Halogenverbindungen der Formel VIIMe-Ο —Ζ
with halogen compounds of the formula VII
CH2 CH-CH2-HaICH 2 CH-CH 2 -HaI
(VI)(VI)
(VII)(VII)
(VIII)(VIII)
und anschließende Meyer-Schuster-Reaktion der erhaltenen Carbinole DCand subsequent Meyer-Schuster reaction of the carbinols obtained TLC
(IX)(IX)
hergestellt werden; bei den auf diese Weise gewonnenen Aldehyden Va bilden R2 und R3 zusammen eine Doppelbindung. Aldehyde der Formel Va, bei denen R2 und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten, können unter alkalischen Reaktionsbedingungen durch Umsetzung von cyclischen Diphenylmethanderivaten der Formel X mit einem Acetal des Chloracetaldehyds unter Bildung von Zwischenprodukten der Formel XI erhalten werden.getting produced; in the aldehydes Va obtained in this way, R 2 and R 3 together form a double bond. Aldehydes of the formula Va, in which R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom, can be obtained under alkaline reaction conditions by reacting cyclic diphenylmethane derivatives of the formula X with an acetal of chloroacetaldehyde to form intermediates of the formula XI.
(X)(X)
H CH2 H CH 2
CHCH
; (XI); (XI)
O —AlkylO -alkyl
Ο —AlkylΟ -alkyl
Die als Ausgangsprodukte benötigten Carbonsäuren der Formel Vb erhält man z. B. durch Umsetzung von Ketonen der Formel VIII mit einem Fettsäureester (besonders tert.-Butyl-acetat) in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels. Die hierbei als Zwischenprodukte gebildeten Hydroxyester der Formel XIIThe carboxylic acids of the formula Vb required as starting materials are obtained, for. B. through implementation of ketones of the formula VIII with a fatty acid ester (especially tert-butyl acetate) in the presence an alkaline condensing agent. The hydroxy esters formed as intermediates in this process of formula XII
An Stelle der Alkalimetall-Derivate VI kann man auch die freien Verbindungen H —O — Z verwenden und diese in an sich bekannter Weise in Gegenwart katalytischer Mengen einer Lewis-Säure (vorzugsweise Bortrifluorid) mit den Halogenverbindungen VII umsetzen; die hierbei erhaltenen Halogenhydrine müssen dann anschließend in an sich bekannter Weise mit halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, vorzugsweise starken anorganischen Basen, behandelt werden.The free compounds H —O — Z can also be used in place of the alkali metal derivatives VI and this in a manner known per se in the presence of catalytic amounts of a Lewis acid (preferably boron trifluoride) with the halogen compounds VII implement; the halohydrins obtained in this way must then then be used in a manner known per se be treated with agents that split off hydrogen halide, preferably strong inorganic bases.
Die oben als Ausgangsprodukte erwähnten Aldehyde der Formel Va können z. B. durch an sich bekannte Äthinylierung von Ketonen der Formel VIIIThe aldehydes of the formula Va mentioned above as starting materials can, for. B. by known per se Ethynylation of ketones of formula VIII
HO C-R4 HO CR 4
R3 COO—AlkylR 3 COO-alkyl
(XII)(XII)
lassen sich durch vorsichtige saure Hydrolyse in die gewünschten Carbonsäuren der Formel Vb, in dercan be by careful acidic hydrolysis into the desired carboxylic acids of the formula Vb, in the
R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, umwandeln. Unter kräftigen Hydrolysebedingungen (z. B. Eisessig, 6 η-Salzsäure) erreicht man eine Wasserabspaltung und Verseifung unter Bildung von Carbonsäuren der Formel Vb, in der R2 und R3 zusammen eine C — C-Doppelbindung bilden. Schließlich kann man auch zunächst in an sich bekannter Weise unter wasserfreien Bedingungen (z. B. alkoholische Salzsäure) eine Wasserabspaltung bewirken, dann die C — C-Doppelbindung in an sich bekannter Weise (z. B. mit amalgamiertem Aluminium) reduzieren und anschließend unter wäßrig-sauren Reaktionsbedingungen durch an sich bekannte Verseifung die Carbonsäuren der Formel Vb, in der R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, herstellen.R 2 represents a hydroxyl group. Under vigorous hydrolysis conditions (e.g. glacial acetic acid, 6η-hydrochloric acid), water is split off and saponified with the formation of carboxylic acids of the formula Vb, in which R 2 and R 3 together form a C - C double bond. Finally, water can be split off first in a manner known per se under anhydrous conditions (e.g. alcoholic hydrochloric acid), then the C - C double bond can be reduced in a manner known per se (e.g. with amalgamated aluminum) and then under The carboxylic acids of the formula Vb, in which R 2 and R 3 are hydrogen, are used to prepare the carboxylic acids of the formula Vb, in which R 2 and R 3 are hydrogen, under aqueous-acidic reaction conditions.
In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.The process according to the invention is explained in more detail in the examples below.
12
Beispiel 1 12th
example 1
N-[2-(6,11 -Dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11 -yl)-äthyl]-l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propan N- [2- (6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11-yl) ethyl] -1-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane
12 g 6,11 - Dihydro - dibenzo[b,e]oxepin - 11 - yläthylamin (0,05 Mol) und 7,82 g l-Phenoxy-2,3-epoxy-propan (0,0525 Mol) werden zusammen 4 Stunden auf 14O0C erwärmt. Anschließend nimmt man in Äther auf und fällt mit einer Lösung von Maleinsäure in Tetrahydrofuran das Maleinat des N- [2-(6,11 -Dihydro - dibenzo [b,e] oxepin -11 - yl) - äthyl] -1 - phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propans, das aus Isopropanol umkristallisiert werden kann. Die Ausbeute der analysenreinen Verbindung (Fp. 136 bis 138° C) beträgt 64% der Theorie (15,6 g).12 g of 6.11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11-ylethylamine (0.05 mol) and 7.82 g of l-phenoxy-2,3-epoxy-propane (0.0525 mol) are combined 4 Heated to 14O 0 C hours. Then it is taken up in ether and the maleate of N- [2- (6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin -11-yl) -ethyl] -1-phenoxy- is precipitated with a solution of maleic acid in tetrahydrofuran 2-hydroxy-3-aminopropane, which can be recrystallized from isopropanol. The yield of the analytically pure compound (melting point 136 ° to 138 ° C.) is 64% of theory (15.6 g).
In analoger Weise erhält man die in der folgenden Tabelle I zusammengefaßten Verbindungen:The compounds summarized in Table I below are obtained in an analogous manner:
0CBase (m.p.)
0 C
0CSalt (m.p.)
0 C
beute
%Out
prey
%
propanN- [2- (Thiaxanthyl-9) ethyl] -l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-
propane
Hydrochlorid217 (decomposition)
Hydrochloride
3-amino-propanN- [2- (Thiaxanthyl-9) -ethyl] -l- (2-chlorophenoxy) -2-hydroxy-
3-aminopropane
3-amino-propanN- [2- (Thiaxanthyl-9) -ethyl] -l- (3-chlorophenoxy) -2-hydroxy-
3-aminopropane
3-amino-propanN- [2- (Thiaxanthyl-9) ethyl] -1- (3-methylphenoxy) -2-hydroxy-
3-aminopropane
Maleinat160 to 162
Maleat
3-amino-propanN- [2- (Thiaxanthyl-9) -ethyl] -l- (naphthoxy-1) -2-hydroxy-
3-aminopropane
Hydrochlorid165 to 167
Hydrochloride
3-amino-propanN- [2- (Xanthyl-9) -ethyl] -l- (3-methyl-phenoxy) -2-hydroxy-
3-aminopropane
Maleinat117 to 119
Maleat
3-amino-propanN- [2- (xanthyl-9) ethyl] -l- (2-chlorophenoxy) -2-hydroxy-
3-aminopropane
(amorph)
Maleinat105 to 110
(amorphous)
Maleat
3-amino-propanN- [2- (xanthyl-9) ethyl] -l- (3-chlorophenoxy) -2-hydroxy-
3-aminopropane
Maleinat126 to 127
Maleat
3-amino-propanN- [2- (Fluorenyl-9) -ethyl] -l- (naphthoxy-1) -2-hydroxy-
3-aminopropane
3-amino-propanN- [2- (xanthyl-9) ethyl] -1 - (naphthoxy-1) -2-hydroxy-
3-aminopropane
Maleinat145 to 146
Maleat
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino-propanNP-ilO ^ l-Dihydro-S-dibenzoCa.dJcyclohepten-Sy ^ -äthyl] -
1- (naphthoxy-1) -2-hydroxy-3-aminopropane
Hydrochlorid201 to 203
Hydrochloride
l-(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-ll-yl) ethyl] -
1- (3-methyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat131 to 133
Maleat
phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN-ßojll-Dihydro-dibenzo ^ ejoxepin-ll-ylJ-äthy ^ -l - ^ - chlorine-
phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat136 to 138
Maleat
phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN - [(6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-ll-yl) ethyl] -l- (2-chloro-
phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat118 to 120
Maleat
(naphthoxy-1 )-2-hydroxy-3-amino-propanN - [(6, l-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-l l-yl) -ethyl] -
(naphthoxy-1) -2-hydroxy-3-aminopropane
Hydrochlorid172 to 173
Hydrochloride
l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-ll-ylidene) ethyl] -
l-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane
Oxalat186 to 187
Oxalate
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11-y lidene) -ethyl] -
1- (naphthoxy-1) -2-hydroxy-3-aminopropane
Succinat189 to 190 ■
Succinate
Fortsetzungcontinuation
0CBase (m.p.)
0 C
0CSalt (m.p.)
0 C
beute
. %Out
prey
. %
hexyloxy-2-hydroxy-3-amino-propanN- [(6,11 -Dihydr o-dibenzo [b, ejoxepin-11 -yl) -ethy I] -1 -cyclo-
hexyloxy-2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat106 to 108
Maleat
äthyl]-l-(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (2-methyl-6, l l-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-l 1-yl) -
ethyl] -1- (3-methyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat121 to 122
Maleat
l-(3-methyl-benzyloxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN - [(6, l-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-l l-yl) -ethyl] -
1- (3-methyl-benzyloxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
(amorph)
Maleinatabout 103
(amorphous)
Maleat
phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN - [(6, l l-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-l l-yl) ethyl] -l- (4-nitro-
phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat132
Maleat
äthyl]-l-(4-nitro-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (2-methoxy-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-11 -yl) -
ethyl] -1- (4-nitro-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Oxalat153
Oxalate
l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propanN- [l- (6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-ll-yl) butyl-2] -
l-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane
(amorph)
Oxalatabout 98 to 100
(amorphous)
Oxalate
äthyl]-l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (2-methoxy-6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-ll-yl) -
ethyl] -l-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat107
Maleat
chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN - [(641-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-II-yl) -ethyl] -l- (2,3-di-
chlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat135 to 136
Maleat
chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN - [(6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-ll-yl) ethyl] -l- (2,4-di-
chlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat151
Maleat
chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN - [(6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-ll-yl) ethyl] -1- (3,4-di-
chlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat132
Maleat
chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN - [(641-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-II-yl) ethyl] -l- (2,5-di-
chlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat140 to 141
Maleat
l-phenoxy-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (2-chloro-6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-ll-yl) ethyl] -
l-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane
Oxalat213 to 214
Oxalate
l-(naphthoxy-l)-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (10,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiepin-11-yl) -ethy 1] -
1- (naphthoxy-1) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat169 to 171
Maleat
oxy-2-hydroxy-3-amino-propanN - [(6, H-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-II-yl) -ethyl] -l-benzyl-
oxy-2-hydroxy-3-aminopropane
Oxalat130 to 133
Oxalate
chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN - [(6, l l-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-l l-yl) ethyl] -l- (2,6-di-
chlorophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
(amorph)
Maleinatabout 98
(amorphous)
Maleat
fluormethyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN - [(6, l l-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-l l-yl) ethyl] -l- (3-tri-
fluoromethyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleinat124 to 126
Maleat
l-(4-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11-yl) ethyl] -
1- (4-chloro-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
■ Maleat144 to 145
■ Maleate
l-(2-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (6, l-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-l l-yl) -ethyl] -
1- (2-methyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Maleat120 to 121
Maleate
l-(4-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-ll-yl) ethyl] -
1- (4-methyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
l-(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11-y lidene) -ethyl] -
1- (3-methyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Succinat150 to 151
Succinate
l-naphthoxy-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) ethyl] -
l-naphthoxy-2-hydroxy-3-aminopropane
Hydrochlorid182 to 184
Hydrochloride
l-phenoxy^-hydroxy-S-amino-propanN- [2- (6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11-y lidene) -propyl-1) -
1-phenoxy ^ -hydroxy-S-aminopropane
amorphOxalate
amorphous
l-(3-methyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propanN- [2- (6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-ll-yl) propyl-1) -
1- (3-methyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropane
Oxalat167
Oxalate
Die als Ausgangsprodukte benötigten Epoxide werden auf folgende Weise hergestellt:The epoxies required as starting materials are produced in the following way:
Methode AMethod a
1 Mol der H-aciden Verbindung (H-O — Z) werden mit 1 Mol Natrium-isopropylat in Isopropanol kurz erwärmt und die auf diese Weise erhaltene Natriumverbindung mit mindestens 1 Mol Epichlorhydrin 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Vom ausgeschiedenen Natriumchlorid wird abfiltriert und der Eindampfrückstand destilliert.1 mole of the H-acidic compound (H-O-Z) briefly heated with 1 mol of sodium isopropylate in isopropanol and the obtained in this way Sodium compound heated to boiling with at least 1 mole of epichlorohydrin for 1 hour. From the retired Sodium chloride is filtered off and the residue from evaporation is distilled.
Methode BMethod B.
1 Mol der H-aciden Verbindung (H — O — Z) wird mit 1,1 Mol Epichlorhydrin nach Zugabe von 1 ml Bortrifluorid-ätherat 2 bis 4 Stunden bei 600C gerührt und anschließend destilliert. Danach versetzt man mit etwa zwei Drittel der Gewichtsmenge gepulvertem Natriumhydroxid, erhitzt in ätherischer Lösung 1 Stunde zum Sieden, saugt ab, dampft ein ίο und destilliert.1 mole of the H-acidic compound (H - O - Z) is reacted with 1.1 moles epichlorohydrin after addition of 1 ml of boron trifluoride etherate 2 to 4 hours at 60 0 C. and then distilled. Then about two thirds of the weight of powdered sodium hydroxide is added, heated to boiling in an ethereal solution for 1 hour, filtered off with suction, evaporated and distilled.
Die folgende Tabelle II gibt einen Überblick über die auf diese Weise hergestellten 1-substituierten 2,3-Epoxypropane.The following Table II gives an overview of the 1-substituted compounds prepared in this way 2,3-epoxypropane.
Tabelle II
Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten !-substituierten 2,3-Epoxy-propaneTable II
Production of the! -Substituted 2,3-epoxy-propane used as starting materials
N-[2-(6,l l-Dihydro-dibenzo[b, e]oxepin-l 1-yliden)-äthyl] -1 -phenoxy^-hydroxy-S-amino-pr opanN- [2- (6, l-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-l 1-ylidene) -ethyl] -1-phenoxy ^ -hydroxy-S-amino-propane
11,8g 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin- 11-yliden-acetaldehyd (0,05MoI) werden mit 7,6 g 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropan (0,05 Mol) in 75 ml Benzol 1 Stunde im Wasserabscheider erhitzt. Anschließend dampft man ein, nimmt in 75 ml Methanol auf und versetzt portionsweise mit 3,8 g Natriumborhydrid (0,1 Mol). Nach 1 stündigem Rückflußkochen wird dann eingedampft und mit Äther extrahiert. Aus der getrockneten ätherischen Lösung fällt man durch Zugabe einer Lösung von Oxalsäure in Tetrahydrofuran das Oxalat des N-[2-(6,ll-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin -11 - yliden) - äthyl] -1 - phenoxy-2 - hydroxy - 3 - amino - propans aus, das aus Isopropanol umkristallisiert werden kann. Die Ausbeute des analysenreinen Produkts (Fp. 185 bis 1870C) beträgt 72% der Theorie (13,9 g).11.8 g of 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11-ylidene-acetaldehyde (0.05 mol) are mixed with 7.6 g of 1-phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane (0.05 mol) heated in 75 ml of benzene for 1 hour in a water separator. It is then evaporated, taken up in 75 ml of methanol, and 3.8 g of sodium borohydride (0.1 mol) are added in portions. After refluxing for 1 hour, the mixture is then evaporated and extracted with ether. The oxalate of N- [2- (6, ll-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11-ylidene) -ethyl] -1-phenoxy- is precipitated from the dried ethereal solution by adding a solution of oxalic acid in tetrahydrofuran 2 - hydroxy - 3 - aminopropane, which can be recrystallized from isopropanol. The yield of the analytically pure product (melting point 185 to 187 ° C.) is 72% of theory (13.9 g).
Der als Ausgangsverbindung verwendete 6,11-Dihydro - dibenzo [b,e]oxepin -11 - yliden - acetaldehyd wird durch Umlagerung von 11-Hydroxy-Il-äthinyl - 6,11 - dihydro - dibenzo[b,e]oxepin (Fp. 93 bis 940C, erhalten durch Umsetzung von 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-ll mit Acetylen und Natrium in flüssigem Ammoniak) in schwefelsaurer, wäßrigalkoholischer Lösung (30 Minuten Reaktionszeit) in 82%iger Ausbeute dargestellt: Kp.0,6: 177 bis 1790C. In analoger Weise erhält man in 75%iger Ausbeute das N-[2-(6,l 1 -Dihydr.o-dibenzo[b,e]oxepin-11 -yliden) - äthyl] -1 - (naphthoxy -1) - 2 - hydroxy - 3 - aminop'ropan (Succinat: Fp. 190 bis 191°C).The 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-11-ylidene-acetaldehyde used as the starting compound is obtained by rearrangement of 11-hydroxy-II-ethinyl-6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin (mp . illustrated 93-94 0 C, obtained by reacting 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] oxepin-ll with acetylene and sodium in liquid ammonia) in sulfuric acid, aqueous-alcoholic solution (30 minutes reaction time) in 82% yield: Kp .0 , 6 : 177 to 179 ° C. In an analogous manner, the N- [2- (6, l 1 -dihydr.o-dibenzo [b, e] oxepin-11-ylidene) - is obtained in a 75% yield ethyl] -1 - (naphthoxy -1) -2-hydroxy-3-aminopropane (succinate: m.p. 190 to 191 ° C).
209 534/598209 534/598
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB0088108 | 1966-07-21 | ||
| DEB0088108 | 1966-07-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1568145A1 DE1568145A1 (en) | 1970-02-05 |
| DE1568145C true DE1568145C (en) | 1973-03-15 |
Family
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