DE1545795C3 - Cephalosporanic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals - Google Patents
Cephalosporanic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceuticalsInfo
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Description
Cl R,Cl R,
(D(D
•5• 5
2020th
2525th
3535
4040
COOMCOOM
worin R3 einen Acetoxyrest bedeutet und M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer substituierten Propionsäure der allgemeinen Formel wherein R 3 is an acetoxy radical and M has the meaning given in claim 1, with a substituted propionic acid of the general formula
Cl R2
R1-CH-CH-COOHCl R 2
R 1 -CH-CH-COOH
45 R1-CH-CH-CO-NH 45 R 1 -CH-CH-CO-NH
-CH-CH
CO-N-CH-CH
CO-N
CH2 CH 2
L. M2 K3L. M 2 K3
COOMCOOM
worin R1 für einen gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierten Phenylrest oder einen Thienylrest steht, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, R3 den Acetoxy- oder Pyridiniumrest und M ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation oder, wenn R3 den Pyridiniumrest bedeutet, eine anionische Ladung darstellt.wherein R 1 is a phenyl radical or a thienyl radical optionally substituted by a chlorine atom, R 2 is a hydrogen or chlorine atom, R 3 is the acetoxy or pyridinium radical and M is a hydrogen atom, a pharmaceutically acceptable, nontoxic cation or, if R 3, the pyridinium radical means represents an anionic charge.
Die Cephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel I haben wertvolle physiologische Eigenschaften, sie weisen eine starke Aktivität gegenüber den verschiedensten Mikroorganismen auf und sind gegen Abbau durch Penicillinase beständig.The cephalosporanic acid derivatives of the general formula I have valuable physiological properties, they have a strong activity against a wide variety of microorganisms and are against Resistant to degradation by penicillinase.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind die 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure, die 7-(2,3-Dichlor-3-thienylpropionamido)-cephalosporansäure, die 7-[2,3-Dichlor - 3 - (p - chlorphenyl) - propionamido] - cephalosporansäure, die 7-(3-Chlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure, das innere 7-[2,3-Dichlor-3 - (p - chlorphenyl) - propionamido] - 3 - pyridiniummethyl-decephalosporansäure-Salz und das Dicyclohexylamin-Salz der 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure sowie das Natriumsalz der 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure. Compounds particularly preferred according to the invention are 7- (2,3-dichloro-3-phenylpropionamido) -cephalosporanic acid, 7- (2,3-dichloro-3-thienylpropionamido) -cephalosporanic acid, 7- [2,3-dichloro - 3 - (p - chlorophenyl) - propionamido] - cephalosporanic acid, 7- (3-chloro-3-phenylpropionamido) -cephalosporanic acid, the inner 7- [2,3-dichloro-3 - (p - chlorophenyl) - propionamido] - 3 - pyridiniummethyl decephalosporanic acid salt and the dicyclohexylamine salt of 7- (2,3-dichloro-3-phenylpropionamido) -cephalosporanic acid and the sodium salt of 7- (2,3-dichloro-3-phenylpropionamido) -cephalosporanic acid.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Cephalosporansäurederivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat davon der allgemeinen FormelThe invention also relates to a process for the preparation of the new cephalosporanic acid derivatives of the general formula I given above, which is characterized in that a 7-aminocephalosporanic acid or a derivative thereof of the general formula
NH2-CH-CHNH 2 -CH-CH
CH,CH,
CO-NCO-N
C-CH2-R3 C-CH 2 -R 3
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt und das dabei erhaltene Produkt gegebenenfalls mit Pyridin weiter umgesetzt wird oder in ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Salz übergeführt wird.wherein R 1 and R 2 have the meaning given in claim 1, or are reacted with a reactive derivative thereof and the product obtained is optionally further reacted with pyridine or converted into a pharmaceutically acceptable, non-toxic salt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus3. Pharmaceutical preparation consisting of
mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und 60 worin R3 den Acetoxyrest bedeutet und M die oben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen. angegebene Bedeutung hat, mit einer substituiertenat least one compound according to Claims 1 and 60, in which R 3 is the acetoxy radical and M is the auxiliaries and carriers customary above. has given meaning, with a substituted
Propionsäure der allgemeinen FormelPropionic acid of the general formula
COOMCOOM
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporansäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel.The invention relates to new cephalosporanic acid derivatives, a process for their preparation and Drug.
65 (III) 65 (III)
Cl R2 Cl R 2
R1-CH-CH-COOH
worin R1 und R2 die oben angegebenen BedeutungenR 1 -CH-CH-COOH
wherein R 1 and R 2 have the meanings given above
haben, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon in an sich bekannter Weise (vgl. die britische Patentschrift 9 48 076) umgesetzt und das dabei erhaltene Produkt gegebenenfalls mit Pyridin weiter umgesetzt wird unter Bildung der entsprechenden Pyridiniumverbindung, in der R3 den Pyridiniumrest bedeutet, oder gewünschtenfalls auf übliche Weise in ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Salz übergeführt wird.have, or reacted with a reactive derivative thereof in a manner known per se (cf. British Patent 9 48 076) and the product obtained is optionally further reacted with pyridine to form the corresponding pyridinium compound in which R 3 is the pyridinium radical, or if desired, converted into a pharmaceutically acceptable, non-toxic salt in the usual manner.
Der hier verwendete Ausdruck »pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Salz« steht für ein Alkalimetallsalz, insbesondere ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Ammoniumsalz, ein organisches Oniumsalz, wie z. B. ein Triäthylammonium-, Dicyclohexylammonium-, Diphenylendiammonium- und Dibenzyläthylendiammoniumsalz. The term "pharmaceutically acceptable, non-toxic salt" as used herein means an alkali metal salt, in particular a sodium or potassium salt, an ammonium salt, an organic onium salt, such as B. a triethylammonium, dicyclohexylammonium, diphenylene diammonium and dibenzylethylene diammonium salt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zubereitung, die aus mindestens einem Cephalosporansäurederivat der oben angegebenen allgemeinen Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen besteht.The invention also relates to a pharmaceutical preparation which consists of at least one Cephalosporanic acid derivative of the general formula I given above and customary auxiliaries and carriers consists.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind hinsichtlich ihrer Hemmwirkung auf das Wachstum von Mikroorganismen der bekannten Verbindung Cephalotin (nachfolgend abgekürzt mit CET) überlegen (vgl. das weiter unten folgende Vergleichsbeispiel). The new compounds according to the invention are advantageous in terms of their inhibitory effect on growth of microorganisms superior to the known compound cephalotin (hereinafter abbreviated as CET) (See the comparative example below).
Die 7-Aminocephalosporansäure (7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure) ist eine bekannte Verbindung, die durch Hydrolyse von Cephalosporine erhalten werden kann (»Biochemical Journal«, 79,408 bis 416 [1961]).7-Aminocephalosporanic acid (7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid) is a well known compound produced by hydrolysis of cephalosporins can be obtained ("Biochemical Journal", 79, 408 to 416 [1961]).
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthyl-carbodiimid, Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, N-Äthylo-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat und Phosphor-trichlorid, durchgeführt. In diesem Fall verläuft die Umsetzung wahrscheinlich hauptsächlich über eine aktive Form des Carboxylradikals in der substituierten Propionsäure oder des Aminoradikals in der 7-Aminocephalosporansäure. The reaction is expediently carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N-morpholinoethyl-carbodiimide, Pentamethylene ketene-N-cyclohexylimine, N-ethylo-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonate and phosphorus trichloride. In this case, the implementation is likely to be mainly an active one Form of the carboxyl radical in substituted propionic acid or of the amino radical in 7-aminocephalosporanic acid.
Als reaktionsfähige Derivate der substituierten Propionsäuren können beispeilsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureamide und Säureester verwendet werden. Beispiele für geeignete Derivate sind die Säurechloride, Säureazide, gemischten Säureanhydride mit Alkylphosphorsäuren oder Alkylcarbonsäuren, die Säureamide mit einem Imidazol- oder 4-substituierten Imidazol-Rest, die Säurecyanomethylester und Säure-p-nitrophenylester. Diese reaktionsfähigen Derivate müssen je nach der Art der verwendeten substituierten Propionsäure ausgewählt werden.As reactive derivatives of the substituted propionic acids, acid halides, Acid anhydrides, acid amides and acid esters can be used. Examples of suitable derivatives are Acid chlorides, acid azides, mixed acid anhydrides with alkyl phosphoric acids or alkyl carboxylic acids, the amides with an imidazole or 4-substituted imidazole radical, the cyanomethyl esters and acid p-nitrophenyl ester. These reactive derivatives must vary depending on the type of used substituted propionic acid can be selected.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran oder andere organische Lösungsmittel, die bezüglich der Umsetzung inert sind. Soweit die verwendeten Lösungsmittel hydrophil sind, können sie im Gemisch mit Wasser verwendet werden.The reaction is expediently carried out in the presence of a solvent. As a solvent For example, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, ethylene chloride, tetrahydrofuran can be used or other organic solvents that are inert to the reaction. As far as the used Solvents are hydrophilic, they can be used in a mixture with water.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrogencarbonats, Trialkylamins oder von Pyridin, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in beinahe allen Fällen unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchgeführt, obwohl die Temperatur für die Umsetzung nicht entscheidend ist.The reaction can be carried out in the presence of a basic agent such as an alkali metal hydrogen carbonate, trialkylamine or of pyridine. Implementation becomes expedient in almost all of them Cases carried out under cooling or at room temperature, although the temperature for the reaction is not critical.
Nach der Beendigung der Umsetzung wird dasAfter completing the implementation, the
Endprodukt nach an sich bekannten Verfahren isoliert.End product isolated by methods known per se.
Wenn als Ausgangsprodukt eine Verbindung derIf a compound of the
allgemeinen Formel II verwendet wird, in der M ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Kation ist, wird das Endprodukt meist in Form der freien Säure erhalten, weil während der Abtrennung des Endprodukts oft eine Dissoziation des Kations eintritt. Wenn es gewünscht wird, das Endprodukt in Formgeneral formula II is used, in which M is a pharmaceutically acceptable, non-toxic cation is, the end product is mostly obtained in the form of the free acid, because during the separation of the Dissociation of the cation often occurs in the end product. If desired, the final product in shape
ίο eines Salzes zu erhalten, ist es in vielen Fällen zweckmäßig, zunächst die freie Säure herzustellen und diese mit einer geeigneten basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kalium-hydroxid, Natrium-u-äthylhexanoat, Triäthylamin, Dicyclohexylamin oder Diphenylendiamin, umzusetzen.ίο a salt, it is useful in many cases, first prepare the free acid and this with a suitable basic compound, such as sodium hydroxide, Potassium hydroxide, sodium u-ethylhexanoate, triethylamine, dicyclohexylamine or diphenylenediamine, to implement.
Endprodukte, in denen R3 für den Pyridiniumrest steht, können erhalten werden, indem man ein Produkt der allgemeinen Formel I, worin R3 für die Acetoxy-Gruppe steht, mit Pyridin umsetzt.End products in which R 3 stands for the pyridinium radical can be obtained by reacting a product of the general formula I in which R 3 stands for the acetoxy group with pyridine.
Die 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivate sowie die durch die Umsetzung erhaltenen Endprodukte sind verhältnismäßig wenig stabile Verbindungen und haben die Neigung, sich während der Umsetzung zu zersetzen. Es ist deshalb zweckmäßig, die Umsetzung und die Abtrennung unter möglichst milden Bedingungen durchzuführen.The 7-aminocephalosporanic acid and its derivatives and the end products obtained by the reaction are relatively unstable connections and have a tendency to shift during implementation to decompose. It is therefore advisable to carry out the reaction and the separation as possible to carry out mild conditions.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel I sind beständig gegen den Abbau durch Penicillinase; sie besitzen wertvolle physiologische Eigenschaften und eine erhebliche Aktivität gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen.The end products of general formula I are resistant to degradation by penicillinase; she possess valuable physiological properties and considerable activity against a variety of Microorganisms.
In den nachfolgend angegebenen Beispielen, welche die Erfindung erläutern, bedeuten die Abkürzung »MIC« die Mindestkonzentration mit inhibierender Wirkung, wobei diese nach Methoden bestimmt werden kann, wie sie bei der Untersuchung von antimikrobiellen Verbindungen üblich sind. Die Abkürzungen »E. coli« und »St. aureus« bedeuten »Escherichia coli« bzw. »Staphylococcus aureus«.In the examples given below, which illustrate the invention, the abbreviations mean »MIC« the minimum concentration with an inhibiting effect, whereby these are determined according to methods as is common when examining antimicrobial compounds. Abbreviations "E. coli "and" St. aureus "mean" Escherichia coli "or" Staphylococcus aureus ".
■ .■.
B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1
7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure 7- (2,3-dichloro-3-phenylpropionamido) -cephalosporanic acid
Zu einer Lösung von 540 mg 7-Aminocephalosporansäure und 200 mg Natriumbicarbonat in 30 ml
wäßrigem Aceton (60%) wurden 500 mg 2,3-Dichlor-2-phenylpropionylchlorid
in 5 ml Aceton unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die so erhaltene Lösung
wurde mit Schwefelsäure auf pH = 3,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die isolierten
Kristalle wurden mit Äther extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit Benzol digeriert. Die gesättigte Lösung wurde unter vermindertem Druck
eingeengt. Dann wurde Chloroform zugegeben und das Gemisch in einem Kühlschrank stehengelassen.
Es wurden 265 mg 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure in Form von Kristallen
mit F. 157 bis 159° C erhalten.
UV: A 8 ra°;iCjH'0H. 263 πΐμ, Ε 162.500 mg of 2,3-dichloro-2-phenylpropionyl chloride in 5 ml of acetone were added to a solution of 540 mg of 7-aminocephalosporanic acid and 200 mg of sodium bicarbonate in 30 ml of aqueous acetone (60%) while cooling with ice. The mixture was stirred with ice-cooling for 3 hours and then allowed to stand overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The solution obtained in this way was adjusted to pH = 3.0 with sulfuric acid. The precipitated crystals were filtered off. The isolated crystals were extracted with ether and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was digested with benzene. The saturated solution was concentrated under reduced pressure. Then chloroform was added and the mixture was allowed to stand in a refrigerator. 265 mg of 7- (2,3-dichloro-3-phenylpropionamido) -cephalosporanic acid were obtained in the form of crystals with a mp of 157 to 159 ° C.
UV: A 8 ra °; i CjH ' 0H . 263 πΐμ, Ε 162.
Papierchromatographie:Paper chromatography:
Rf 0,86 (Butanol zu Äthanol zu Wasser = 4:1:5 ascendierende Methode, obere Schicht),Rf 0.86 (butanol to ethanol to water = 4: 1: 5 ascending method, upper layer),
Rf 0,85 (Butanol zu Pyridin zu Wasser =1:1:1 ascendierende Methode).Rf 0.85 (butanol to pyridine to water = 1: 1: 1 ascending method).
MIC: E. coli > 40 -/ml, St. aureus 0,4 v/ml.MIC: E. coli> 40 - / ml, St. aureus 0.4 v / ml.
5 B e i s ρ i e 1 25 B e i s ρ i e 1 2
7-(2,3-Dichlor-3-thienylpropionamido)-cephalosporansäure 7- (2,3-dichloro-3-thienylpropionamido) -cephalosporanic acid
Zu einer Lösung von 600 mg 7-Aminocephalosporansäure in 0,7 ml Triäthylamin, 0,2 ml Pyridin und 25 ml Chloroform wurden 600 mg 2,3-Dichlor-3-thienylpropionylchlorid unter Eiskühlung zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von verdünnter Schwefelsäure zu dem Reaktionsgemisch bildete sich eine Chloroformschicht, die abgetrennt und unter vermindertem Druck destilliert wurde. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und mit Aceton extrahiert. Zu der Extraktlösung wurde Äthanol zugefügt und das Gemisch über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Es wurde die 7-(2,3-Dichlor-3-thienylpropionamido)-cephalosporansäure in Form eines Pulvers mit F. 121 bis 124° C (Zersetzung) erhalten. "To a solution of 600 mg of 7-aminocephalosporanic acid in 0.7 ml of triethylamine, 0.2 ml of pyridine and 25 ml of chloroform were 600 mg of 2,3-dichloro-3-thienylpropionyl chloride added while cooling with ice. The mixture was stirred with ice-cooling for 2 hours and left to stand overnight at room temperature. After adding dilute sulfuric acid a chloroform layer formed on the reaction mixture, which separated and reduced under reduced pressure Pressure was distilled. The residue was washed with ether and extracted with acetone. To the Extract solution was added to ethanol and the mixture was allowed to stand in a refrigerator overnight. It was the 7- (2,3-dichloro-3-thienylpropionamido) -cephalosporanäure in the form of a powder with M.p. 121 to 124 ° C (decomposition). "
MIC: E. coli > 40 v/ml, St. aureus > 5,0 v/ml.MIC: E. coli> 40 v / ml, St. aureus> 5.0 v / ml.
7-[2,3-Dichlor-3-(p-chIorphenyl)-propionamido]-cephalosporansäure 7- [2,3-dichloro-3- (p-chlorophenyl) propionamido] cephalosporanic acid
Zu einer Lösung von 820 mg 7-Aminocephalosporansäure in 1,2 ml Triäthylamin und 45 ml Chloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 900 mg 2,3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionylchlorid in 5 ml Chloroform unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser geschüttelt und auf pH = 1,0 eingestellt. Die Chloroformschicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und das Benzol aus der erhaltenen Lösung abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch von Aceton und Äther umgefällt. Es wurden 640 mg 7-[2,3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionamido]-cephalosporansäure in Form eines Pulvers mit F. 109 bis 112°C (Zersetzung) erhalten.To a solution of 820 mg of 7-aminocephalosporanic acid in 1.2 ml of triethylamine and 45 ml of chloroform a solution of 900 mg of 2,3-dichloro-3- (p-chlorophenyl) propionyl chloride in 5 ml of chloroform were added while cooling with ice. The mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was shaken with water and adjusted to pH = 1.0. The chloroform layer was reduced under reduced pressure Pressure restricted. The residue was extracted with benzene and the benzene from the obtained Solution distilled off. The residue obtained was washed with ether and then from a mixture precipitated from acetone and ether. There were 640 mg of 7- [2,3-dichloro-3- (p-chlorophenyl) propionamido] -cephalosporanic acid obtained in the form of a powder with mp 109 to 112 ° C (decomposition).
UV: / «>a % C2H5OH 282 ΐημ, Ε 382.UV: / «> a % C 2 H 5 OH 282 ημ, Ε 382.
MIC: E. coli > 40 -/ml, St. aureus 1,25 v/ml.MIC: E. coli> 40 - / ml, St. aureus 1.25 v / ml.
7-(3-Chlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure 7- (3-chloro-3-phenylpropionamido) -cephalosporanic acid
Zu einer Lösung von 816 mg 7-Aminocephalosporansäure in 1 ml Triäthylamin und 30 ml Chloroform wurde eine Lösung von 609 mg 3-Chlor-3-phenylpropionylchlorid in Chloroform unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht an einem kühlen Ort stehengelassen. Danach wurde das Gemisch mit Salzsäure auf pH = 2,0 eingestellt. Die ausgeschiedene Chloroformschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck abdestillicrt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Es wurden 535 mg 7-(3-Chlor-3-phcnylpropionamido)-ccphalosporansäurc in Form eines Pulvers mit F. 119 bis 122'C (Zersetzung) erhalten. To a solution of 816 mg of 7-aminocephalosporanic acid in 1 ml of triethylamine and 30 ml of chloroform became a solution of 609 mg of 3-chloro-3-phenylpropionyl chloride in chloroform with ice-cooling admitted. The mixture was stirred with ice-cooling for 4 hours and then left to cool overnight Left place. The mixture was then adjusted to pH = 2.0 with hydrochloric acid. The eliminated The chloroform layer was separated and distilled off under reduced pressure. The residue was washed with ether. There were 535 mg of 7- (3-chloro-3-phcnylpropionamido) -ccphalosporanic acid obtained in the form of a powder with a melting point of 119 to 122 ° C. (decomposition).
UV:;-SCiHs°" 272 m^ E 328. MIC: E. coli > 40 v/ml, St. aureus 2,5 v/ml. UV :; -S CiHs ° "272 m ^ E 328. MIC: E. coli> 40 v / ml, St. aureus 2.5 v / ml.
B e i s ρ i e 1 5B e i s ρ i e 1 5
Inneres 7-(2,3-Dichlor-3-phenyIpropionamido)-3-pyridiummethyl-decephalosporansäure-Salz Internal 7- (2,3-dichloro-3-phenyIpropionamido) -3-pyridiummethyl-decephalosporanic acid salt
Eine Aceton-Lösung des inneren Salzes der 7-Amino - 3 - pyridiniummethyl - decephalosporansäure und 2,3-Dichlor-3-phenylpropionylchlorid wurden in Anwesenheit von Natriumbicarbonat miteinander umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH = 5,5 bis 6,5 eingestellt und mit Äther behandelt. Die wäßrige Schicht wurde mit einer mit einem Anionenaustauscherharz beschickten Säule gereinigt. Das Eluat, welches das gewünschte Endprodukt enthielt, wurde einer Gefriertrocknung unterworfen. Es wurde das innere Salz der 7-(2,3-DichIor-3-phenylpropionamido)-3-pyridiniummethyl-decephalosporansäure in Form eines Feststoffes mit F. 165 bis 17O0C erhalten. UV: /»<>·/·C2H5OH·NaOH 274 mu, E 191.An acetone solution of the inner salt of 7-amino-3-pyridiniummethyl-decephalosporanic acid and 2,3-dichloro-3-phenylpropionyl chloride were reacted with one another in the presence of sodium bicarbonate. The reaction mixture was adjusted to pH 5.5 to 6.5 and treated with ether. The aqueous layer was purified with a column loaded with an anion exchange resin. The eluate, which contained the desired end product, was subjected to freeze-drying. It was the inner salt of 7- (2,3-Dichloro-3-phenylpropionamido) of a solid with F. 165 to 17O 0 C -3-pyridiniummethyl-decephalosporansäure obtained in the form. UV: / »<> • / • C 2 H 5 OH • NaOH 274 mu, E 191.
MIC: E.'coli > 40 v/ml, St. aureus 0,25 v'ml.MIC: E.'coli> 40 v / ml, St. aureus 0.25 v'ml.
Inneres 7-[2,3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionamido]-3-pyridiniummethyl-decephalosporansäure- Inner 7- [2,3-dichloro-3- (p-chlorophenyl) propionamido] -3-pyridiniummethyl-decephalosporanic acid
SaIzSaIz
Das innere Salz der 7-Amino-3-pyridiniummethyldecephalosporansäure und 2,3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionsäure in 50%igem Aceton wurden auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise umgesetzt. Das erhaltene innere Salz der 7-[2,3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl) - propionamido] - 3 - pyridiniummethyl - decephalosporansäure wurde in Form eines Feststoffes mit F. 165 bis 170° C (Zersetzung) erhalten. UV: /80% QH5Oh ■ NaOH 274-"mμ, E 191. MIC: eTcoü 40 v/ml, St. aureus 0,25 v/ml.The inner salt of 7-amino-3-pyridiniummethyldecephalosporanic acid and 2,3-dichloro-3- (p-chlorophenyl) propionic acid in 50% acetone were reacted in the manner described in Example 5. The resulting inner salt of 7- [2,3-dichloro-3- (p-chlorophenyl) propionamido] -3-pyridiniummethyl-decephalosporanic acid was obtained in the form of a solid with a melting point of 165 to 170 ° C. (decomposition). UV: / 80% QH 5 Oh ■ NaOH 274- "mμ, E 191. MIC: eTcoü 40 v / ml, St. aureus 0.25 v / ml.
3°3 °
Dicyclohexylamin-Salz der 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure Dicyclohexylamine salt of 7- (2,3-dichloro-3-phenylpropionamido) -cephalosporanic acid
Zu 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cephalosporansäure wurde tropfenweise Dicyclohexylamin in Aceton zugegeben. Das Gemisch blieb über Nacht an einem kühlen Platz stehen. Es wurde das Dicyclohexylaminsalzder7-(2,3-Dichlor-3-phenyIpropionami- do-cephalosporansäure erhalten mit F. 153 bis 1550C (Zersetzung).To 7- (2,3-dichloro-3-phenylpropionamido) -cephalosporanic acid was added dicyclohexylamine in acetone dropwise. The mixture was left in a cool place overnight. It was the Dicyclohexylaminsalzder7- (2,3-dichloro-3-phenyIpropionami- do-cephalosporanic acid obtained with F. 153-155 0 C (decomposition).
η 265 πΐμ, Ε 145.η 265 πΐμ, Ε 145.
Natriumsalz der 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropionamido)-cepha!osporansäurc Sodium salt of 7- (2,3-dichloro-3-phenylpropionamido) -cepha / osporanic acid
Die im Beispiel 1 hergestellte Substanz und Natriumcarbonat wurden auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. Es wurde das Natriumsalz der 7-(2,3-Dichlor-3-phcnylpropionamido)-cephalosporansäure erhalten. UV: /.WoQH5OH 265,5 ma. E 206.The substance prepared in Example 1 and sodium carbonate were reacted with one another in the manner described in Example 7. The sodium salt of 7- (2,3-dichloro-3-phcnylpropionamido) -cephalosporanic acid was obtained. UV: /.WoQH 5 OH 265.5 ma. E 206.
max v max v
VcrgleichsbeispiclComparative example
Zum Nachweis des crfindungsgemäß erzielten lechschcn Fortschrittes wurden Versuche zur BestimmungTo prove the lechschcn achieved according to the invention Progress became attempts to determine it
der minimalen Hemmwirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Cephalotin (CET) durchgeführt. Das Ergebnis dieser Versuche ist in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt. Dieser Tabelle ist zu entnehmen, daß die darin genannten erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere Aktivität aufweisen als das als Vergleichssubstanz verwendete Cephalotin.the minimal inhibitory effect of compounds according to the invention compared to cephalotin (CET) accomplished. The results of these tests are summarized in Table 1 below. This table it can be seen that the compounds according to the invention mentioned therein have better activity than the cephalotin used as a comparison substance.
IOIO
MICMIC
D. pheumoniaeD. pheumoniae
St. hemolytisSt. hemolytis
5
CET5
CET
0,080.08
0,20.2
0,40.4
0,080.08
0,10.1
Verhältnis der Wirksamkeit zwischen der
geprüften Verbindung
und MPl-PC gegenüber einer Infektion
durch Streptokokken
bei der Maus (peroral)Ratio of effectiveness between the
tested connection
and MPl-PC against infection
from streptococci
with the mouse (perorally)
CETCET
1
0,51
0.5
Bei einigen Verbindungen wurde der Serumspiegel nach peroraler Verabreichung an Ratten in einer Menge von 100 mg/kg bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt. Darin sind auch die minimalen Hemmwerte der dort genannten Verbindungen gegenüber Staphylococcus aureus 209 P angegeben. Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Serumspiegel bei den erfindungsgemäßen Verbindungen beträchtlich höher waren als bei der Vergleichsverbindung Cephalotin (CET). Wenn auch in einigen Fällen die minimalen Hemmwerte von CET etwas besser waren als bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, so wird der Nachteil der etwas geringeren Hemmwirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen durch den Vorteil wesentlich höherer Serumspiegel mehr als ausgeglichen.For some compounds, the serum levels after oral administration to rats in a Amount of 100 mg / kg determined. The results obtained are summarized in Table 3 below. This also includes the minimum inhibitory values of the compounds mentioned there against Staphylococcus aureus 209 P. From this table it can be seen that the serum levels in the inventive Compounds were considerably higher than the comparative compound cephalotin (CET). When also in some cases the minimum inhibitory values of CET were somewhat better than those according to the invention Compounds, the disadvantage is the somewhat lower inhibitory effect of some compounds according to the invention more than compensated for by the advantage of significantly higher serum levels.
Bei einigen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde des Verhältnis der Wirksamkeit zwischen der jeweils geprüften Verbindung und Methylphenylisoxazolylpenicillin (MPI-PC) gegenüber einer Infektion durch Streptokokken bei der Maus (peroral) bestimmt. Dabei gilt, daß die Hemmwirkung gegenüber einer Infektion durch Streptokokken um so besser ist, je höher der erhaltene Wert ist. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt. Daraus geht hervor, daß die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere Wirksamkeit aufweisen als das CET.In the case of some compounds according to the invention, the ratio of effectiveness between the respective tested compound and methylphenylisoxazolylpenicillin (MPI-PC) against infection Streptococci in the mouse (perorally) determined. It applies here that the inhibitory effect against infection due to streptococci, the higher the value obtained, the better. The results obtained are compiled in the following table 2. It follows that the examined according to the invention Compounds have a better effectiveness than the CET.
3535
4040
von 100 mg/kg p.o. (Ratte)
in |ig/ml nach
(1,5 Std.) (3 Std.)Serum level upon administration
of 100 mg / kg po (rat)
in | ig / ml after
(1.5 hours) (3 hours)
St. aureus
209 Pagainst
St. aureus
209 P
Schließlich sei noch darauf hingewiesen, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen außerordentlich gering ist, wie bei praktisch allen Cephalosporinen und deshalb in der Praxis unbeachtlich ist.Finally, it should be pointed out that the toxicity of the compounds according to the invention is extraordinary is low, as is the case with practically all cephalosporins, and is therefore irrelevant in practice.
509 529/406509 529/406
Claims (2)
1. Verbindungen der allgemeinen FormelPatent claims:
1. Compounds of the general formula
R1-CH-CH-CO —NH-Cl R 2
R 1 -CH-CH-CO -NH-
COOMC.
COOM
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1427564 | 1964-03-14 | ||
| JP1427564 | 1964-03-14 | ||
| JP4212764 | 1964-07-23 | ||
| JP4212764 | 1964-07-23 | ||
| DEF0045462 | 1965-03-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1545795A1 DE1545795A1 (en) | 1969-12-11 |
| DE1545795B2 DE1545795B2 (en) | 1975-07-17 |
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