DE1545717A1

DE1545717A1 - Process for the preparation of theophylline derivatives

Info

Publication number: DE1545717A1
Application number: DE19651545717
Authority: DE
Inventors: Toshiyuki Furue; Yoshiaki Ikeda; Yoshihiro Nitta; Takeshi Shimizu
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1965-12-06
Filing date: 1965-12-06
Publication date: 1969-07-24

Description

Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Heretelluug von Theophyllinderivaten der folgenden allgemeinen Form6l in der Y eine niedere Alkylenkette mit 2 oder mehz Kohlenatoff- atomen, wobei im Falle einer niederen Alhylenkette mit mehr als 3 Kohlenstoffatomen an dem Kohlemstoffatom, das nicht direkt mit einem Stickstoffatom verbunden ist, eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe sitzen kann, und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Aralkyl- oder niedere Aralkylgruppe, die am aromatischen Ring durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein kann, sowie eine niedere Alkenyl-, niedere Naphthylalkyl-, niedere 2-Pyridylalkylgruppe, eine -COX- oder -S02Z-Gruppe bedeuten, wobei X für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Aryl- und Aralkoxygruppe und Z für eine niedere Alkyl-, Aryl- und niedere Aralkylgruppe stehen, sowie ihrer Salze. Process for the preparation of theophylline derivatives The present invention relates to a process for the preparation of theophylline derivatives of the following general formula in which Y is a lower alkylene chain with 2 or more carbon atoms, in the case of a lower alhylene chain with more than 3 carbon atoms at the Kohlemstoffatom that is not directly linked to a nitrogen atom, a hydroxyl or acyloxy group sitting, and R is a hydrogen atom, a lower alkyl, lower hydroxyalkyl, lower aralkyl, or lower aralkyl group, on the aromatic ring by one Halogen atom, a lower alkyl or lower alkoxy group can be substituted , as well as a lower alkenyl, lower naphthylalkyl, lower 2-pyridylalkyl group, a -COX- or -S02Z group, where X is a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkoxy, aryl and aralkoxy groups and Z stand for lower alkyl, aryl and lower aralkyl groups , as well as their salts.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist in de:: Herstellung hervorragender Arzneimittel zu sehen, die eine Koronardilatationswirkung besitzen. Als bisher bekannten Theophyllinderivat der gleichen Wirkungsrichtung sei 7-(ß-Denzoyloxy-y-diinobutylaminopropyl)-theophyllin erwähnt.One aim of the present invention is to be seen in the production of excellent medicaments which have a coronary dilatation effect . 7- (ß-Denzoyloxy-y-diinobutylaminopropyl) -theophylline may be mentioned as a previously known theophylline derivative with the same direction of action.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine Koronardilatationewirkung, die besser ist, als die des vorstehend erwähnten Theophyllinderivates. Insbesondere besitzen erfindungsgemäß hergestellte acylierte Verbindungen eine er- höhte pharmazeutische Aktivität, beispielsweise weist eine Ver- bindung, in der R eine Aralkylgruppe und Y eine Acyloxygruppe bedeuten, die 2- bis 5-fache Aktivität im Vergleich zu dem vorstehend erwähnten Theophyllinderivat auf. The compounds prepared according to the invention have a coronary dilatation effect which is better than that of the above-mentioned theophylline derivative. In particular, acylated compounds produced by this invention have pharmaceutical activity, an increased, for example, has a binding comparison, in which R is an aralkyl group and Y is an acyloxy group, the 2- to 5-fold activity as compared to the above-mentioned theophylline on.

Ein anderes Ziel det vorliegenden Erfindung ist in der Schaffung von Verfahren zu sehen, durch die die erfindungsgemäßen Theophyllinderivate sowie ihre Salze in vorteilhafter Weise hergestellt werden können.Another object of the present invention is to provide To see the method by which the theophylline derivatives of the invention and their Salts can be prepared in an advantageous manner.

Erfindungsgemäß können die vorstehend erwähnten Arzneimittel nach folgenden Verfahren hergestellt werden: A) Ganz allgemein durch Umsetzung einer Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel worin eine der Gruppen A und B entweder Wasserstoff oder die Gruppe bedeutet, die mit dem Wasserstoffatom unter Bildung der Alkylengruppe Y, beispielsweise Halogenalkyl (die eine H 1 ydroxyl- oder Acyloxygruppe tragen kann) oder Epoxyalkylgruppe, reagiert und R und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. B) Ein Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach einem der folgenden Verfahren erhalten werden: a) Eine Verbindung der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel 1119 in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, das heißt, eine Verbindung der Formel: in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, kann durch Hydrolyse, Reduktion oder Spaltung einer Verbindung hergestellt werden, in der R eine -COX- oder -S02Z-Gruppe bedeutet, das heißt, durch Spaltung einer Verbindung der Formel: in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R1 für eine -COX- oder -SO 2Z-Gruppe (in der X und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) steht.According to the invention, the above-mentioned medicaments can be produced by the following processes: A) Quite generally by reacting a compound of the formula with a compound of the formula wherein one of the groups A and B is either hydrogen or the group which reacts with the hydrogen atom to form the alkylene group Y, for example haloalkyl (which can carry an H 1 hydroxyl or acyloxy group) or epoxyalkyl group, and R and Y have the meaning given above own. B) Some of the compounds according to the invention can be obtained by one of the following processes: a) A compound of the above-mentioned general formula 1119 in which R is a hydrogen atom, that is, a compound of the formula: in which Y has the meaning given above, can be prepared by hydrolysis, reduction or cleavage of a compound in which R is a -COX- or -SO2Z group, that is, by cleavage of a compound of the formula: in which Y has the meaning given above and R1 is a —COX or —SO 2Z group (in which X and Z have the meaning given above).

b) Eine Verbindung der vorstehend erwähnten Formel III, in der R eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Aralkyl-oder niedere Aralkylgruppe, die am aromatischen Kern durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkozygruppe substituiert ist, sowie eine niedere Älkenyl-, niedere Naphthylalkyl- oder 2-Pyridylalkylgruppe bedeutet, das heißt also eine Verbindung der Formel in der R2 eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Aralkyl- oder niedere Aralkylgruppe, die an dem aromatischen Ring durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder niäere Alkoxygruppe substituiert ist, sowie eine niedere Alkenyl-, niedere a-Naphthylalkyl- oder 2-Pyridylalkylgruppe darstellt, kann durch Umsetzung einer Verbindung, in der R ein-Wasserstoffatom ist, das heißt, einer Verbindung der Formel in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung IV umgesetzt werden, die mit der erwähnten Verbindung unter Bildung von R2 reagiert, das heißt, durch Umsetzung mit einem Halogenid, einer Epozy- oder Vinylverbindung, die R2 als Grundskelett aufweist.b) A compound of the above-mentioned formula III in which R is a lower alkyl, lower hydroxyalkyl, lower aralkyl or lower aralkyl group which is substituted on the aromatic nucleus by a halogen atom, a lower alkyl or lower alkoxy group, and a lower one Alkenyl, lower naphthylalkyl or 2-pyridylalkyl groups, that is to say a compound of the formula in which R2 is a lower alkyl, lower hydroxyalkyl, lower aralkyl or lower aralkyl group which is substituted on the aromatic ring by a halogen atom, a lower alkyl or niäere alkoxy group, and a lower alkenyl, lower α-naphthylalkyl or 2-pyridylalkyl group can be obtained by reacting a compound in which R is a hydrogen atom, that is, a compound of the formula in which Y has the meaning given above , can be reacted with a compound IV which reacts with the compound mentioned to form R2, that is, by reaction with a halide, an epocyte or vinyl compound which has R2 as the basic skeleton.

C) Eine Verbindung der Formel III, in der Y eine Acyloxygruppe aufweist, kann durch guliöhnliche Acylierung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxylg#appe trägt, hergestellt werden.C) A compound of the formula III in which Y has an acyloxy group can be prepared by conventional acylation of a compound in which Y has a hydroxyl cap.

D) Salze c'er Verbindung der Formel III können nach jedem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. D) Salts of the compound of formula III can be prepared by any conventional method.

Die vorstehend erwähnten Verfahren werden im folgenden näher erläutert.The above-mentioned methods are explained in more detail below.

Die Kondensationsreaktion zwischen den Verbindungen der Formel I und II gemäß dem Verfahren A wird gelegentlich bei Abwesen- heit eines Lösungsmittels durchgeführt. Jedoch ist es vorzuziehen, die Umsetzung unter Erhitzen in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Benzol, Toluol, %ylol, Dioxan, Chloroform, Tetraohlorkohlenatoff, Äthylendichlorid oder dergleichen, durchzuführen. Die Verbindungen der Formel I und II werden in vorteilhafter Weise in gleichen molaren Mengen verwendet, wobei jedoch im Falle A, wo die Verbindung der Formel I eine Halogenalkylgruppe besitzt, die Ausbeute durch Verwendung der Verbindung der Formel II in einer doppelten äquivalenten Menge gesteigert wird. Für den Fall, daß entweder A oder B eine Halogenalkylgruppe darstellt, ist es ratsam, als Halogenwasserstoff-abspaltendes Mittel ein anorganisches Alkali, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, ein anorganisches Alkalisalz, wie beispielsweise wasserfreies Natriumcarbonat, oder organische tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin, zu verwenden. Da Triäthylamin zusätzlich als Lösungsmittel dient, wird es bevorzugt verwendet. Ist in der Verbindung der Formel II B eine Halogenalkylgruppe, dann kann A in der Verbindung der Formel I ein Alkalimetallatom darstellen.The condensation reaction between the compounds of the formulas I and II according to process A is occasionally carried out in the absence of a solvent. However, it is preferable to carry out the reaction with heating in the presence of a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, benzene, toluene, ylol, dioxane, chloroform, carbon tetra, ethylene dichloride or the like. The compounds of the formula I and II are advantageously used in equal molar amounts, but in case A, where the compound of the formula I has a haloalkyl group, the yield is increased by using the compound of the formula II in a double equivalent amount. In the event that either A or B represents a haloalkyl group, it is advisable to use an inorganic alkali, such as sodium or potassium hydroxide, an inorganic alkali salt, such as anhydrous sodium carbonate, or organic tertiary amines, such as triethylamine, as the hydrogen halide-releasing agent , to use. Since triethylamine also serves as a solvent, it is preferred. If B is a haloalkyl group in the compound of the formula II, then A in the compound of the formula I can represent an alkali metal atom.

Zur Durchführung des Verfahrens B-a) können die folgenden drei (1, 2, 3) Verfahren angewendet werden: 1. Hydrolyse unter Verwendung von Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, oder von anorganischen Alkalien, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder dergleichen, oder von anorganischen Alkalisalzen, wie beispielsweise wasserfreiem Natriumcarbonat; 2. Eliminierung von R bei Zimmertemperatur unter Erhitzung in Bromwasseratoff-£ ssigsäure; 3. Katalyti- sehe Reduktion durch Verwendung eines Katalysators, wie bei- spielsweise Palladium-Harnstoff, Raney-Nickel oder dergleichen. Zur Durchführung des Verfahrens B-b) kann. als Verbindung IV beispielsweise Äthylchlorid, Äthylenozyd, 2-Vinylpyridin, Isopropylbenzylohlorid, Butylbromid, Allylbromid, p-Methoxybenzylchlorid, p-Chlorbenzylchlorid oder dergleichen zur Her- stellung der entsprechenden Verbindungen verwendet werden. Obwohl es Fälle gibt, in denen die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels abläuft, wird die Reaktion doch vorzugs- weise in Gegenwart einen Lösungsmittels durchgeführt. Von den geeigneten Lösungsmitteln seien Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Benzol, Toluol, Diozan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen erwähnt. Die Umsetzung wird in vorteil- hafter Weise unter Erhitzen durchgeführt. Im allgemeinen wer- den die Verbindung, in R ein Wasserstoffatom bedeutet, und die Verbindung IV in äquimolaren Mengen umgesetzt. Ist die Ver- bindung IV ein Halogenid, dann können anorganische Alkali- salze, wie beispielsweise wasserfreies Natriumcarbonat, oder tertiäre Amine, wie beispielsweise Triäthylamin, in vorteil- hafter Weise als Ohlorwasserstoff-abspaltende Mittel verwendet werden. Da Triäthylamin zusätzlich als Lösungsmittel wirkt, wird es vorzugsweise verwendet. Ist die Verbindung IV eine Vinylverbindung, so wird dann eine höhere Ausbeute erzielt, wenn Eisessig als Lösungsmittel eingesetzt wird. Von den für das Verfahren C verwendeten Aoylierungsmitteln seien die Halogenide aliphatischer Carbonsäuren, beispielsweise Acetylchlorid, Propionylehlorid oder Phenylessigeäurechlorid, die Anhydride aliphatischer Carbonsäuren, beispielaweisre Essig- säureanhydrid, aromatische Carbonsäurechloride, beispielaweise Benzoylohlorid, oder die Anhydride aromatischer Garbonsäuren, wie beispieleweise Benzoesäureanhydrid, erwähnt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das nicht an der Reaktion teilnimmt, beispielsweise wird als Lösungsmitte. Benzol, Äther, Pyridin, Toluol, Xylol, Ligroin, Petroleumbenzin, Petroläther, Chloroform, Tetraohlorkohlenstoff, Äthylendichlorid oder dergleichen verwendet. Wird als Aeylierungsmittel ein flüssiges Säureanhydrid verwendet, so ist kein weiteres Lösungsmittel erforderlich. Obwohl die Umsetzung sowohl bei Zimmertemperatur als auch unter Erhitzen durchgeführt werden kann, ist es ratsam, die Reaktion unter Erhitzen ablaufen zu lassen, da sie dann in kürzerer Zeit vonstatten geht. Zur Erleichterung der Umsetzung und zur Erzielung höherer Ausbeuten können erforderlichenfalls Zinkchlorid, wasserfreies Natriumaeetat, Schwefelsäure und dergleichen als Katalysatoren verwendet werden. Die gemäß dem Verfahren D erhaltenen Salze können nach irgend- einer herkömmlichen Methode hergestellt werden. Diese Salze sind Salze von Mineralsäuren, beispielsweise Chloride, Bromide, Phosphate oder Nitrate, sowie von organischen Säuren, wie bei- spielsweise Maleate, Fumarate, Zitrate, Tartrate, Succinate, Methansulfonate, Äthandisulfonate, p-Toluolsulfonate und der- gleichen. Ferner können unter Verwendung von Methyljodid quaternäre Ammoniumsalze hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu b`ochränken. Beispiel 1: Einer Miechung von 8,6 g 7-(B-Bromäthyl)-theophyllin und 9,0 g Butylpiperazin wurden 80 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde unter Erhitzen und Rühren 6 Stunden lang am Rückfluß ge- halten. Nach Beendigung der Reaktion wurde Äthanol abdestilliert und der Rückstand in '@@aroßorm gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach derntt'ernung des ;Chloroforms durch Destilla- tion fielen 10p5 `-[ßm#'!wA-Butylpiperazino)-äthyl,-theophyllin an. Nach der ULristallisation aus ligroin wurde der Schmelz- punkt zu 77 - 79o C ermittelt. Elementaranalyse: 017828N602 Berechnet: 0 58,60 H 8,10 N 24,12 96 Gefunden: 58,79 7,89 24,34 Beispiele 2 - 5: Die folgenden Produkte wurden nach dem in. Beispiel 1 beschrie- benen Verfahren erhalten: Beispiel 6: Zu einer Mischung von 7,2 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin und 9,5 g Phenyläthylpiperazin wurden 70 ml Äthanol gegeben. Die Mischung wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt; dabei wurden 10,5 g rohen 7-[ß-(N4-Phenyläthylpiperazino)-äthyl]-theophyllin erhalten. Dieses Rohprodukt wurde in 50 ml absolutem Methanol gelöst, worauf dieser Lösung absolutes Äthanol zugesetzt wurde, das eine berechnete Menge Chlorwasserstoff enthielt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, es wurden dabei 10 g 7-(ß-(N4-Phenyläthylpiperazino)-äthylJ-theophyllinhydroehlorid erhalten. Die nach der Umkristallisation aus 80 %igem Äthanol erhaltene Substanz zersetzte sich bei 264 - 2660 C.The following three (1, 2, 3) processes can be used to carry out process Ba): 1. Hydrolysis using mineral acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or the like, or inorganic alkalis, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like, or of inorganic alkali salts, such as, for example, anhydrous sodium carbonate; 2. Elimination of R at room temperature with heating in hydrobromic acid; 3. catalytic see reduction by using a catalyst such as palladium-play examples urea, Raney nickel or the like. To carry out the method Bb) can. as compound IV, for example ethyl chloride, ethylenozide, 2-vinylpyridine, isopropylbenzylochloride, butyl bromide, allyl bromide, p-methoxybenzyl chloride, p-chlorobenzyl chloride or the like can be used to prepare the corresponding compounds . Although there are cases where the reaction proceeds in the absence of a solvent , the reaction is preferably carried out in the presence of a solvent. Among the suitable solvents, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, benzene, toluene, Diozan, chloroform, carbon tetrachloride and the like can be mentioned. The reaction is advantageously carried out with heating. In general, the compound in which R denotes a hydrogen atom and the compound IV are reacted in equimolar amounts. If the compound IV is a halide, inorganic alkali salts, such as anhydrous sodium carbonate, or tertiary amines, such as triethylamine, can advantageously be used as hydrogen chloride-releasing agents . Since triethylamine also acts as a solvent , it is preferably used. If the compound IV is a vinyl compound, then a higher yield is achieved if glacial acetic acid is used as the solvent . Of the aoylating agents used for process C, the halides of aliphatic carboxylic acids, for example acetyl chloride, propionyl chloride or phenylacetic acid chloride, the anhydrides of aliphatic carboxylic acids, for example acetic acid anhydride, aromatic carboxylic acid chlorides, for example, for example benzoylochloride, or the anhydrides, for example benzoylochloride, or the anhydrides, such as aromatic anhydride acids, are mentioned. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent which does not take part in the reaction, for example is used as a solvent. Benzene, ether, pyridine, toluene, xylene, ligroin, petroleum benzine, petroleum ether, chloroform, carbon tetra, ethylene dichloride or the like are used. If a liquid acid anhydride is used as the aylating agent, no further solvent is required. Although the reaction can be carried out both at room temperature and with heating , it is advisable to allow the reaction to proceed with heating , since it takes place in a shorter time. To facilitate the reaction and to achieve higher yields , zinc chloride, anhydrous sodium acetate, sulfuric acid and the like can be used as catalysts if necessary. The salts obtained according to Process D can be prepared by any conventional method. These salts are salts of mineral acids, for example chlorides, bromides, phosphates or nitrates, and of organic acids, such as for example maleates, fumarates, citrates, tartrates, succinates, Methanesulfonate, Äthandisulfonate, p-Toluenesulfonate and der- same. Furthermore, using methyl iodide quaternary ammonium salts are produced. The following examples illustrate the invention without representing it b`top. Example 1: A mixture of 8.6 g of 7- (B-bromoethyl) -theophylline and 9.0 g Butylpiperazine was added to 80 ml of ethanol. The mixture was refluxed for 6 hours with heating and stirring keep. After completion of the reaction, ethanol was distilled off and the residue dissolved in '@@ aroßorm, washed with water and dried. After the chloroform has been removed by distillation tion fell 10p5 `- [ßm # '! wA-Butylpiperazino) -äthyl, -theophylline at. After UL crystallization from ligroin, the enamel was point at 77 - 79o C. Elemental analysis: 017828N602 Calculated: 0 58.60 H 8.10 N 24.12 96 Found: 58.79 7.89 24.34 Examples 2 - 5: The following products were described in accordance with the in. Example 1 procedure: Example 6: 70 ml of ethanol were added to a mixture of 7.2 g of 7- (β-bromoethyl) theophylline and 9.5 g of phenylethylpiperazine. The mixture was treated in the same manner as described in Example 1; 10.5 g of crude 7- [β- (N4-phenylethylpiperazino) ethyl] -theophylline were obtained. This crude product was dissolved in 50 ml of absolute methanol, whereupon absolute ethanol containing a calculated amount of hydrogen chloride was added to this solution. . The precipitate formed was collected by filtration, there was obtained, 10 g of 7- (.beta. (N4-Phenyläthylpiperazino) -äthylJ-theophyllinhydroehlorid The strength after recrystallization from 80% ethanol obtained substance decomposed at 264 to 2660 C.

Elementaranalyse: C21H28N602*2HC1 Berechnet: 0 53,73 H 6,44 N 17,90 Gefunden: 53,71 6,38 17,98 Beispiel 7: 6,5 g 7-(y-Chlorpropyl)-theophyllin und 6,4 g Propylpiperazin wurden in 70 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde in dergleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt; dabei wurden 8,4 g 7-Ii-(N4-Propylpiperazino)-propylj-theophyllin erhalten. Der Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Isopropyläther betrug 72 --73 o C. Elementaranalyse: C17H28N602 Berechnet:. C 58,59 H 8,10 N 24,12 9L Gefunden: 58p21 7998 23996 gG.Elemental analysis: C21H28N602 * 2HC1 Calculated: 0 53.73 H 6.44 N 17.90 Found: 53.71 6.38 17.98 Example 7: 6.5 g of 7- (γ-chloropropyl) -theophylline and 6.4 g of propylpiperazine were dissolved in 70 ml of ethanol. The solution was treated in the same manner as described in Example 1; 8.4 g of 7-Ii- (N4-propylpiperazino) -propylj-theophylline were obtained. The melting point after recrystallization from isopropyl ether was 72 --73 o C. Elemental Analysis: C17H28N602 Calc :. C 58.59 H 8.10 N 24.12 9L Found: 58p21 7998 23996 gG.

1,0 g des auf diese Weise erhaltenen 7-[Y-(N4-Propylpiperazino)-propyl]-theophyllins wurden in 5 ml absolutem Äthanol gelöst.1.0 g of the 7- [Y- (N4-propylpiperazino) propyl] theophylline thus obtained were dissolved in 5 ml of absolute ethanol.

Zu dieser Lösung wurde absolutes Äthanol zugefügt, dat eine berechnete Menge an Chlorwasserstoff enthielt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, es fielen 1,0 g des entsprechenden Hydrochloride an. Nach der Umkristallisation aus 90 %igem Äthanol wurde festgestellt, daß sich die Substanz bei 302 - 3030 C zersetzte.Absolute ethanol, which contained a calculated amount of hydrogen chloride , was added to this solution. The precipitate was collected by filtration, 1.0 g of the corresponding hydrochloride was obtained. After recrystallization from 90% ethanol, it was found that the substance at 302 - 3030 C decomposed.

Elementaranalyse: C17H28N502'2HC1 Berechnet: 0 48,45 H -4,18 N 19,94 Gefunden: 48,30 4,36 20,31 96. Beispiel 8: 10g 7-(Y-Brompropyl)-theophyllin und 5,3 g Benzylpiperazin wurden in 30 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 beschrieben behandelt, dabei fielen 12,6 g 7-(1-(N4-Berizylpiperazino)-propylJ-theophyllinhydroehlorid an. Nach der Umkristallisation aua Äthanol wurde fest- gestellt, daß sich die Substanz bei 284 - 285 o 0 zersetzte. Elementaranalyse: C21H28N602"2HC1 Berechnet: 0 53,73 H 6,44 N 17,90 9G Gefunden: 53,52 6,72 17,61 9i. Beispiel 9: Eine Lösung aus 6,1 g 7-(9-Chloräthyl)-theophyllin, 6,3 g o-Chlorbenzylpiperazin und 3,0g wasserfreiem Natriuacarbonat in 72 ml Äthanol wurde unter Erhitzen und Rühren 6 Stunden lang am Rückflug gehalten. Nach der Entfernung der unlöslichen Be- standteile durch Filtration wurde die Mutterlauge unter ver- mindertem Druck eingetrocknet. Der getrocknete Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, es wurden dabei 7,2 g 7-(gfN4-(o-Chlorbenzyl)-piperazinoi -äthyl)-theophyllin erhalten. Elemental Analysis: C17H28N502'2HC1 Calculated: 0 48.45 H -4.18 N 19.94 Found: 48.30 4.36 20.31 96. Example 8: 10g of 7- (Y-bromopropyl) -theophylline and 5.3 g of benzylpiperazine were dissolved in 30 ml of ethanol. The solution was treated in the same manner as in Example 6, there were 12.6 g of 7- (1- (N4-Berizylpiperazino) -propylJ-theophyllinhydroehlorid in. After recrystallization aua ethanol was placed fixed in that the substance at 284-285 o 0 decomposed Elemental analysis: C21H28N602 '2HC1 Calculated: 53.73 H 6.44 N 17.90 0 9G Found: 53.52 6.72 17.61 example 9 9 i: A solution of 6.1.. g 7- (9-chloroethyl) -theophylline, 6.3 g o-Chlorbenzylpiperazin and 3.0 g of anhydrous Natriuacarbonat in 72 ml of ethanol was kept under heating and stirring for 6 hours return. After removal of the insoluble constituents by filtration loading the mother liquor was dried under reduced pressure, the dried residue was recrystallized from methanol , 7.2 g of 7- (gfN4- (o-chlorobenzyl) -piperazinoi-ethyl) -theophylline were obtained.

F. 159,5 - 160,50 0. Blementaranalyse: 020 H25e1N602 Berechnet: 0 57,61 H 6,04 i 20,16 Gefunden: 57,59 6,17 20,28 Beispiel 10: Eine Lösung aus 7,2 g 7-(g-Bromäthyl)-theophyllin, 5,5 g m-Chlorbenzylpiperazin und 2,6 g Triäthylamin in 70 ml Äthanol wurde unter Erhitzen und Rühren 6 Stunden lang am RückfluB gehalten. Nach der Kühlung wurde die unter Rückflug gehaltene Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewagehen und aus Äthanol umkristallisiert; dabei fielen 8,4 g 7-(B-fH4-(m-Chlorbenzyl)-piperazino} -äthylJ-theophyllin an.F. 159.5-160.5 0 0 . Elemental analysis: 020 H25e1N602 Calculated: 0 57.61 H 6.04 i 20.16 Found: 57.59 6.17 20.28 Example 10: A solution of 7.2 g of 7- (g-bromoethyl) -theophylline, 5th grade , 5 g of m-chlorobenzylpiperazine and 2.6 g of triethylamine in 70 ml of ethanol were refluxed for 6 hours with heating and stirring. After cooling , the refluxed solution was concentrated under reduced pressure. The residue was ventilated with water and recrystallized from ethanol; there were 8.4 g of 7- (B-fH4- (m-chlorobenzyl) -piperazino} -äthylJ-theophylline on.

Elementaranalyse: C20 H2501N602 Berechnet: C 57,61 H 6,04 N 20,16 % Gefunden: 57,52 6,13 20,31 y6. Beispiel 11: 1,8 g Theophyllin wurden einer Lösung aus 0,4 g Natriumhydrozyd in 20 ml-Äthanol zugegeben. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung aus 2,5 g N4-Benzyl-H1-(Y-chlorpropyl)-piperazin in 5 ml Äthanol unter Kochen und Rühren während einer Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise zugesetzt, worauf die Mischung weitere 7 Stunden lang unter Erhitzen am Rüekfluß gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Bes-@#-_ndteile durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand in 10 ml absolutem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 beschrieben be- handelt; dabei wurden 3,0 g 7-(r-(N4-Benzylpiperazino)-propylltheophyllinhydrochlorid erhalten. Nach der Umkristallisation aus 80 %igem Methanol wurde festgestellt, daß sich die Substanz bei 283 - 284,5o C zersetzte. Elemental Analysis : C20 H2501N602 Calculated: C 57.61 H 6.04 N 20.16 % Found: 57.52 6.13 20.31 y6. Example 11: 1.8 g of theophylline were added to a solution of 0.4 g of sodium hydroxide in 20 ml of ethanol . To this mixture, a solution of 2.5 g of N4-benzyl-H1- (Y-chloropropyl) piperazine in 5 ml of ethanol was added dropwise with boiling and stirring over a period of 10 minutes , and the mixture was then added with heating for a further 7 hours was held on Rüekfluß. After cooling , the insoluble parts were removed by filtration. The filtrate was concentrated and the residue was dissolved in 10 ml of absolute ethanol . The solution was treated in the same way as described in Example 6 ; 3.0 g of 7- (r- (N4-Benzylpiperazino) -propylltheophylline hydrochloride were obtained. After recrystallization from 80 % methanol it was found that the substance decomposed at 283-284.5 ° C.

Elementaranalyse: 021 H2806N2#2HC1 Berechnet: C 53,73 H 6,44 N 17,90 % Gefunden: 53,49 6,53 17,71 %. Beispiel 12: 3,0 g Theophyllin wurden einer Lösung aus 0,6 g Natriumhydroxyd in 30 ml Äthanol zugegeben. Zu der Mischung wurde während der Erhitzung unter Rückfluß eine Lösung aus 3,6 g N1-Benzyl-N4-(ß-chloräthyl)-piperazin in 10 ml Äthanol während einer Zeitspanne von 15 Minuten tropfenweise zugegeben und das Gemisch unter Erhitzen 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach der Abkühlung und der Entfernung der unlöslichen Bestandteile wurde die Mutterlauge bis zur Trockne konzentriert. Das getrocknete Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert; dabei fielen 5 g 7-[ß-(N4-Benzylpiperazino)-äthyl]-theophyllin an. f. 120 - 1210 C Elementaranalyse: C20H26N602 Berechnet: C 62,81 H 6,85 N 21,97 % Gefunden: 62,87 6,82 22,32 1 g des auf diese Weise erhaltenen 7-[ß-(N4-Benzylpiperazino)-äthyl]-theophyllins wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt, wobei 1,1 g des entsprechenden Hydrochlorids erhalten wurden. Nach der Umkristallisation aus 90 %igem Methanol wurde festgestellt, daß sich die Substanz bei 275 - 2760 C zersetzte. Elementaranalyse: C20H26N602'2$C1-H20 Berechnet: 0 50,74 H 6,39 N 17,75 Gefunden: 50,81 6,57 17,67 Beispiel 13: Eine Lösung aus 6,0 g Theophyllin, 10 g N4-(p-Chlorbenzyl)-N1-(ß-hydroxy-9-chlorpropyl)-piperazin und 2,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ml Äthanol wurde unter Erhitzen und Rühren 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt und die Mutterlauge bis zur Trockne konzentriert. Das getrocknete Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, dabei wurden 12 g 7-(ß-Hydroxy-9-fN4-(p-chlorbenzyl)-piperazino}-propylj-theophyllin erhalten. F. 150 - 1510 C. Elementaranalyse: C21H27C1N603 Berechnet: 0 56,44 H 6,09 N 18,80 y6 Gefunden: 56,31 6,15 18,99 Beispiel 14: Eine Lösung aus 7,2 g Kaliumtheophyllin und 10 g N4-(p-Chlorbenzyl)-N1-(ß-hydroxy-7-chlorpropyl)-piperazin in 80 ml Äthanol wurde unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach der Entfernung der unlöslichen Bestandteile durch Filtration in warmem Zustande wurde die Mutterlauge bis zur Trockne konzentriert. Das getrocknete Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert; dabei wurden 11,0 g 7-[ß-Hydroxy-y- fN4-(p-chlorbenzyl)-piperazino) -propyl]-theophyllin erhalten. F. 150 - 1510 C. Elementaranalyse: C21 H27C1N603 Berechnet: C 56,44 H 6,09 N 18,80 % Gefunden: 56,52 6,05 19,00 96. Beispiel 15: 5,3 g Theophyllin und 6,5 g N1-B,y-epoxypropyl-Nf-butylpiperazin wurden 50 ml Isopropanol zugesetzt und durch 5-stündiges Er- hitzen auf einem Wasserbad zur Umsetzung gebracht. Nach dem Abkühlen wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert; dabei wurden 8,0 g 7-(B-Hydroxy-y-(N4-butylpiperazino)-propylj-theophyllin erhalten. F. 146 - 147o C. Elementaranalyse: C18H32N603 Berechnet: C 57,12 H 7,99 N 22,20 9L Gefunden: 57,09 8,04 22,17 Beispiel 16: 4,3 g 7-(B,y-Epoxypropyl)-theophyllin und 2,6 g Äthylpiperazin wurden in 43 ml Äthanol gegeben und durch 5-ständiges Erhitzen auf einem Wasserbad zur Umsetzung gebracht. Nach der Abkühlung wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Äthanol/Essigsäure (4:1) umkristallisiert; dabei wurden 5 g 7-[!3-Hydrogy-y-(N4-äthylpiperazino)-propyl]-theophyllin erhalten. F. 145 - 145,5o C. Elementaranalyse: C16 H26 N603 Berechnet: C 54,48 H 7t4$ N 23p98 Gefunden: 55,16 7,42 23,93 Beispiele 17 - 22: Die folgenden Produkte wurden nach der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise erhalten. Beispiel 23: 5,3 g Theophyllin und 7,7 g N1-ß,y-epoxypropyl-N4-benzylpiperazin wurden zu 50 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde in der in Beispiel 15 beschriebenen Weise behandelt; die abgeschiedenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Dabei wurden 9,3 g 7-[ß-Hydroxy-y-(N4-benzylpiperazino)-propylJ= theophyllin erhalten. F. 175,5 - 176o C. Elemental Analysis: 021 H2806N2 # 2HC1 Calculated: C 53.73 H 6.44 N 17.90% Found: 53.49 6.53 17.71%. Example 12: 3.0 g of theophylline were added to a solution of 0.6 g of sodium hydroxide in 30 ml of ethanol. A solution of 3.6 g of N1-benzyl-N4- (β-chloroethyl) piperazine in 10 ml of ethanol was added dropwise to the mixture over a period of 15 minutes while heating under reflux, and the mixture was kept under heating for 7 hours Held at reflux. After cooling and removing the insolubles, the mother liquor was concentrated to dryness. The dried product was recrystallized from ethanol; 5 g of 7- [β- (N4-benzylpiperazino) ethyl] theophylline were obtained. f.120-1210 C Elemental analysis: C20H26N602 Calculated: C 62.81 H 6.85 N 21.97% Found: 62.87 6.82 22.32 1 g of the 7- [ß- (N4- Benzylpiperazino) ethyl] theophylline were treated in the same manner as described in Example 7, 1.1 g of the corresponding hydrochloride being obtained. After recrystallization from 90% methanol has been found that the substance at 275 - 2760 C decomposed. Elemental analysis: C20H26N602'2 $ C1-H20 Calculated: 0 50.74 H 6.39 N 17.75 Found: 50.81 6.57 17.67 Example 13: A solution of 6.0 g of theophylline, 10 g of N4- (p-Chlorobenzyl) -N1- (ß-hydroxy-9-chloropropyl) -piperazine and 2.4 g of anhydrous potassium carbonate in 60 ml of ethanol were refluxed with heating and stirring for 8 hours. After the completion of the reaction, the insolubles were removed by filtration and the mother liquor was concentrated to dryness. The dried product was recrystallized from ethanol, there was added 12 g of 7- (ß-hydroxy-9-fN4- (p-chlorobenzyl) -piperazino} -propylj-theophylline obtained F. 150-1510 C. Elemental analysis:. C21H27C1N603 Calcd: 0 56.44 H 6.09 N 18.80 y6 Found: 56.31 6.15 18.99 Example 14: A solution of 7.2 g of potassium theophylline and 10 g of N4- (p-chlorobenzyl) -N1- (ß- Hydroxy-7-chloropropyl) piperazine in 80 ml of ethanol was refluxed with heating for 8 hours, after removing the insolubles by warm filtration, the mother liquor was concentrated to dryness and the dried product was recrystallized from ethanol 11.0 g of 7- [β-hydroxy-y-fN4- (p-chlorobenzyl) -piperazino) -propyl] -theophylline were obtained. F. 150 - 1510 C. Elemental analysis: C21 H27C1N603 Calculated: C 56.44 H 6.09 N 18.80% Found: 56.52 6.05 19.00 96. Example 15: 5.3 g theophylline and 6.5 g N1-B, γ-epoxypropyl-Nf-butylpiperazine 50 ml of isopropanol were added and heat on a water bath to implement. After this The deposited crystals were cooled by filtration collected and recrystallized from ethyl acetate; were there 8.0 g of 7- (B-Hydroxy-γ- (N4-butylpiperazino) -propylj-theophylline obtain. F. 146 - 147o C. Elemental analysis: C18H32N603 Calculated: C 57.12 H 7.99 N 22.20 9L Found: 57.09 8.04 22.17 Example 16: 4.3 g of 7- (B, γ-epoxypropyl) -theophylline and 2.6 g of ethylpiperazine were placed in 43 ml of ethanol and heated for 5 hours brought to implementation on a water bath. After cooling down the deposited crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol / acetic acid (4: 1); were there 5 g of 7 - [! 3-Hydrogy-y- (N4-ethylpiperazino) propyl] theophylline obtain. F. 145 - 145.5o C. Elemental Analysis: C16 H26 N603 Calculated: C 54.48 H 7t4 $ N 23p98 Found: 55.16 7.42 23.93 Examples 17-22 : The following products were obtained according to the procedure described in Example 16. Example 23: 5.3 g of theophylline and 7.7 g of N1-β, γ-epoxypropyl-N4-benzylpiperazine were added to 50 ml of ethanol. The mixture was treated in the manner described in Example 15; the deposited crystals were recrystallized from ethanol. 9.3 g of 7- [β-hydroxy-γ- (N4-benzylpiperazino) propylJ = theophylline were obtained. F. 175.5 - 176o C.

Elementaranalyse: C21H28N603 Berechnet: C 61,14 H 6,85 N 26,37 Gefunden: 61,47 6,94 20,65 Beispiel 24: 4 g 7-(ß,1-Epoxypropyl)-theophyllin wurden mit 4,2 g o-Chlorbenzylpiperazin 5 Stunden laug unter Rühren bei einer Temperatur von 70 - 80o C zur Umsetzung gebracht. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsprodukt aus Methanol umkristallisiert; dabei fielen 6,5 g 7-[ß-Hydroiy-y-tN4-(o-ehlorbenzyl)-piperazino1 -propyl]-theophyllin an. F. 169 - 170' C.Elemental analysis: C21H28N603 Calculated: C 61.14 H 6.85 N 26.37 Found: 61.47 6.94 20.65 Example 24: 4 g of 7- (β, 1-epoxypropyl) -theophylline were added with 4.2 g O-chlorobenzylpiperazine was brought to reaction at a temperature of 70-80 ° C. for 5 hours with stirring. After cooling, the reaction product was recrystallized from methanol; 6.5 g of 7- [ß-Hydroiy-y-tN4- (o-chlorobenzyl) -piperazino1-propyl] -theophylline were obtained. F. 169-170 ' C.

Elementaranalyse: C21H27C1N603 Berechnet: 0 56,44 H 6,09 N 18,80 Gefunden: 56,48 6,09 19,17 9@. Beispiele 25 - 26: Die folgenden Produkte wurden nach der in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrensweise erhalten. Beispiel 27: Eine Lösung aus 7,6 g 7-(ß-Hydroay-Y-chlorpropyl)-theophyllin und 7,8 g Propylpiperazin in 70 ml Isopropanol wurde unter Erhitzen und Rühren 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde unter Zurücklassung einer öligen Substanz abdestilliert. Diese ölige Substanz wurde zur Abscheidung von Kristallen einer Äthanol/Äthylacetat-Lösung (4:1) zugegeben. Bei der Filtration der Mischung wurden 7,2g 7-[ß-Hydroxy-7-(N4-propylpiperazino)-propyl]-theophyllin erhalten. F. 153 - 154o C.Elemental Analysis: C21H27C1N603 Calculated: 0 56.44 H 6.09 N 18.80 Found: 56.48 6.09 19.17 9 @. Examples 25-26: The following products were obtained according to the procedure described in Example 24. Example 27: A solution of 7.6 g of 7- (β-Hydroay-Y-chloropropyl) -theophylline and 7.8 g of propylpiperazine in 70 ml of isopropanol was refluxed with heating and stirring for 7 hours. After the reaction had ended, the ethanol was distilled off. The residue was dissolved in chloroform, washed with water and dried. The chloroform was distilled off leaving an oily substance. This oily substance was added to an ethanol / ethyl acetate solution (4: 1) to separate crystals. When the mixture was filtered, 7.2 g of 7- [β-hydroxy-7- (N4-propylpiperazino) propyl] theophylline were obtained. F. 153 - 154o C.

Elementaranalyse: C17H28N603 Berechnet: C 56,02 H 7,74 N 23,06 Gefunden: 56,35 7,68 22,96 96. Beispiel 28: 5,1 g 7-(ß-Hydroay-Y-brompropyl)-theophyllin, 2,7 g y-Hydroxypropylpiperazin und 2,2 g wasserfreies Natriumcarbonat wurden zu 40 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Erhitzen und Rühren am Rückfluß gehalten. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration ExttE2Wt in warmem Zustande entfernt und das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Bei der Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol fielen 4 g 7-(ß-Hydroxy-y- fN4-(y-hydroxypropyl)-piperazino)-propyll- theophyllin an. F. 164 - 165o C. Elementaranalyse: C17H28N604 Berechnet: C 53,67 H 7,42 N 22,09 % Gefunden: 53,56 7,43 22,27 gb. Beispiel 29: Einer Suspension aus 4,4 g Theophyllin und 3,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ml Äthanol wurden 5,4 g Df1-(ß-Hydroxy-y- chlorpropyl)-N4-butylpiperazin zugesetzt, wobei letzteres durch 3-stündige Umsetzung bei 30o C von 4,6 g Butylpiperazin mit. 3 g Epichlorhydrin in 80 ml Äthanol erhalten worden war. Die Mischung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 be- schrieben behandelt; dabei wurden 6,4 g 7-(ß-Hydroxy-y-(N4- butylpiperazino)-propylJ-theophyllin erhalten. F. 144,5 - 146,5o C. Elementaranalyse: C18H30N603 Berechnet: 0 5702 H 7,99 N 22,20 Gefunden: 58,01 7976 22,16 @. Beispiel 30: 16,3 g 7-(ß-Hydroxy-y-chlorpropyl)-theophyllin und 29,6 g p-Chlorbenzylpiperazin wurden 150 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde in der in Beispiel 27 beschriebenen Weise be- handelt; dabei wurden 21,2 g 7-(ß-Hydroxy-Y-£N4-(p-ehlorbenzyl)- piperazinoi -propylj-theophyllin erhalten. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 150 - 1510 C. Elementaranalyse: C21 H27C1N603 Berechnet: 0 56,44 H 6909 N 18,80 yb Gefunden: 56,23 6,05 18,91 Beispiel 31: 19 g,7-(ß-Hydroxy-y-brompropyl)-theophyllin, 14,8 g m-Chlor- benzylpiperazin und 7,1 g Triäthylamin wurden 153 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Erhitzen und Rühren am Rückfluß gehalten. Der Rückstand, der nach der Abdestillation des Lösungsmittels anfiel, wurde mit Wasser ge- waschen und aus Äthanol umkristallisiert; dabei wurden 22,5 g 7-Eß-Hydroxy-Y- fN4-(m-ohlorbenzyl)-piperazino) -propylj-theo- phyllin erhalten. F. 160,5 - 161° C. Elementaranalyse: 021H2701N603 Berechnet: 0 56,44 H 6,09 N 18,80 96 Gefunden: 56,31 6,00 18,65 yb. Beispiel 32: 2,7 g 7-(ß-Hydroxy-7-chlorpropyl)-theophyllin, 2,2 g p-Iso- propylbenzylpiperazin und 1,1 g Triäthylamin wurden 30 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde unter Erhitzen und Rühren 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Um- setzung und Abdestillation des Lösungsmittels wurde der Rück- stand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; dabei wurden 3,5 g 7-tB-Hydroxy-Y- [N4-(p-iaoDropylbenzyl)- piperazino} -propyl]-theophyllin erhalten. P. 177,5 - 1780 C. Elementaranalyse: 024 H34 N603 Berechnet: C 63,41 11 7,54 N 18,49 Gefunden: 63,35 7,71 18,26. Beispiel 33: 23 g 7-(B-Hydroxy-Y-chlorpropyl)-theophyllin und 34,1 g Phenyläthylpiperazin wurden 200 ml Äthanol zugegeben. Die Mi- schung wurde in der in Beispiel 27 beschriebenen Weise behan- delt; dabei wurden 25,3 g 7- tß-Hydroxy-i-(N4-phenyläthyl- piperazino)-propylj-theophyllin erhalten. F. 747 - 1490 C. Elementaranalyse: C22H3pN603 Berechnet: 0 61,95 H 7,09 N 19,70 Gefunden: 61,72 6,88 20903 Beispiel 34: 10,6 g 7-(B-Hydroxy-l-chlorpropyl)-theophyllin, 7,2 g o-Chlor- benzylpiperazin und 2,8 g wasserfreies galiumcarbonat wurden 100 ml Äthanol zugefügt. Die Mischung wurde in der in Beispiel 13 beschriebenen Weise behandlet. Dabei fielen 14,2 g 7-(B-Hydroxy-y-fN4-(o-chbrbenzyl)-piperazino}-propylj-theophyllin an. F. 169 - 170o C.Elemental Analysis: C17H28N603 Calculated: C 56.02 H 7.74 N 23.06 Found: 56.35 7.68 22.96 96. Example 28: 5.1 g of 7- (β-Hydroay-Y-bromopropyl) -theophylline , 2.7 g of γ-hydroxypropylpiperazine and 2.2 g of anhydrous sodium carbonate were added to 40 ml of ethanol. The mixture was refluxed with heating and stirring for 6 hours. The insolubles were removed by filtration ExttE2Wt in a warm state and the ethanol was distilled off under reduced pressure. On recrystallization of the residue from ethanol fell 4 g 7- (ß-Hydroxy-y- fN4- (y-hydroxypropyl) -piperazino) -propyll- theophylline. F. 164 - 165o C. Elemental analysis: C17H28N604 Calculated: C 53.67 H 7.42 N 22.09% Found: 53.56 7.43 22.27 gb. Example 29: A suspension of 4.4 g theophylline and 3.2 g anhydrous Potassium carbonate in 60 ml of ethanol was 5.4 g of Df1- (ß-hydroxy-y- chlorpropyl) -N4-butylpiperazine added, the latter through 3-hour reaction at 30o C of 4.6 g of butylpiperazine with. 3 g of epichlorohydrin in 80 ml of ethanol had been obtained. the Mixture was processed in the same manner as in Example 13 wrote treated; 6.4 g of 7- (ß-hydroxy-y- (N4- butylpiperazino) propylJ-theophylline. F. 144.5 - 146.5o C. Elemental analysis: C18H30N603 Calculated: 0 57 0 2 H 7.99 N 22.20 Found: 58.01 7 9 76 22.16 @. Example 30: 16.3 g of 7- (β-hydroxy-y-chloropropyl) -theophylline and 29.6 g p-Chlorobenzylpiperazine was added to 150 ml of ethanol. the Mixture was loaded in the manner described in Example 27 acts; 21.2 g of 7- (ß-hydroxy-Y- £ N4- (p-chlorobenzyl) - piperazinoi-propylj-theophylline obtained. The substance was recrystallized from ethanol. F. 150 - 1510 C. Elemental analysis: C21 H27C1N603 Calculated: 0 56.44 H 6909 N 18.80 yb Found: 56.23 6.05 18.91 Example 31: 19 g, 7- (ß-hydroxy-y-bromopropyl) -theophylline, 14.8 g m-chlorine- benzylpiperazine and 7.1 g of triethylamine were 153 ml of ethanol added. The mixture was heated for 6 hours and refluxed with stirring. The arrears after the Distillation of the solvent was obtained, it was treated with water wash and recrystallized from ethanol; 22.5 g 7-Eß-Hydroxy-Y- fN4- (m-chlorobenzyl) -piperazino) -propylj-theo- get phyllin. 160.5-161 ° C. Elemental analysis: 021H2701N603 Calculated: 0 56.44 H 6.09 N 18.80 96 Found: 56.31 6.00 18.65 yb. Example 32: 2.7 g 7- (ß-hydroxy-7-chloropropyl) -theophylline, 2.2 g p-iso- propylbenzylpiperazine and 1.1 g of triethylamine were 30 ml Ethanol added. The mixture was heated and stirred Refluxed for 6 hours. After the end of the settlement and distillation of the solvent was the return stood washed with water and recrystallized from ethanol; 3.5 g of 7-tB-hydroxy-Y- [N4- (p-iaoDropylbenzyl) - piperazino} -propyl] -theophylline. P. 177.5 - 1780 C. Elemental analysis: 024 H34 N603 Calculated: C 63.41 11 7.54 N 18.49 Found: 63.35 7.71 18.26 . Example 33: 23 g of 7- (B-hydroxy-Y-chloropropyl) -theophylline and 34.1 g Phenyläthylpiperazin were added to 200 ml of ethanol. The Mi Research was treated in the manner described in Example 27 delt; 25.3 g of 7-tß-hydroxy-i- (N4-phenylethyl- piperazino) -propylj-theophylline. F. 747 - 1490 C. Elemental analysis: C22H3pN603 Calculated: 0 61.95 H 7.09 N 19.70 Found: 61.72 6.88 20 9 03 Example 34: 10.6 g 7- (B-hydroxy-l-chloropropyl) -theophylline, 7.2 g o-chlorine- benzylpiperazine and 2.8 g of anhydrous galium carbonate were 100 ml of ethanol added. The mixture was treated in the manner described in Example 13. 14.2 g of 7- (B-hydroxy-y-fN4- (o-chlorobenzyl) -piperazino} -propylj-theophylline were obtained. F. 169-170 ° C.

Elementaranalyse: C21H27CIN603 Berechnet: C 56,44 H 6,09 N 18,80 yb Gefunden: 56,34 6,14 18,85 g6. Beispiel 35: 5 g 7-(ß,y-Epoxypropyl)-theophyllin und 5 g a-Naphthylmethylpiperazin wurden 50 ml Äthanol zugefügt und durch 5-stündiges Erwärmen auf dem Wasserbad zur Umsetzung gebracht. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Abdestillation fielen 9 g 7-[ß-hydroxy-y- fN4-(a-naphthylmethyl)-piperazinoi -propylltheophyllin an, die in einer kleinen Menge absolutem Äthanol gelöst wurden. Zu der Lösung wurde absolutes Äthanol zugesetzt, das eine berechnete Menge Chlorwasserstoff enthielt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt; es wurden 9,5g 7-[ß-Hydroxy-y- fN4-(a-naphthylmethyl)-piperazino) -propyl]-theophyllin erhalten. Die Substanz wurde aus 80 %igem Äthanol umkristallisiert und zersetzte sich bei 272 - 274o 0. Elementaranalyse: C25 H30N603'2H01 Berechnet: 0 56,07 H 6l02 N 15,69 Gefunden: 55,91 6928 15,34 Beispiel 36: 6,3 g 7-(ß-Hydroxy-y-chlorpropyl)-theophyllin und 8,9 g a-Naphthylmethylpiperazin wurden 6 Stunden lang unter Erhitzen in 70 ml Äthanol am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung und Abdestillation des Äthanols wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Abdestillation des Chloroforms fielen 7,4 g rohes 7-[ß-Hydroxyy-fN4-(a-naphthylmethyl)-piperazinoi -propyl]-theophyllin an.Elemental Analysis: C21H27CIN603 Calculated: C 56.44 H 6.09 N 18.80 yb Found: 56.34 6.14 18.85 g6. Example 35: 5 g of 7- (β, γ-epoxypropyl) -theophylline and 5 g of α-naphthylmethylpiperazine were added to 50 ml of ethanol and reacted by heating for 5 hours on a water bath. After the solvent had been removed by distillation, 9 g of 7- [ß-hydroxy-y-fN4- (a-naphthylmethyl) -piperazinoi-propylltheophylline were obtained, which were dissolved in a small amount of absolute ethanol. Absolute ethanol containing a calculated amount of hydrogen chloride was added to the solution. The precipitate formed was collected by filtration; 9.5 g of 7- [β-hydroxy-y-fN4- (a-naphthylmethyl) piperazino) propyl] theophylline were obtained. The substance was recrystallized from 80% ethanol and decomposed at 272-2740 0. Elemental analysis: C25 H30N603'2H01 Calculated: 0 56.07 H 6l02 N 15.69 Found: 55.91 6 9 28 15.34 Example 36: 6.3 g of 7- (β-hydroxy-γ-chloropropyl) -theophylline and 8.9 g of α-naphthylmethylpiperazine were refluxed for 6 hours with heating in 70 ml of ethanol. After the reaction had ended and the ethanol had been distilled off, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and dried. After the chloroform had been distilled off, 7.4 g of crude 7- [β-hydroxyy-fN4- (α-naphthylmethyl) -piperazinoi-propyl] -theophylline were obtained.

Das Rohprodukt wurde in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und in der gleichen Weise wie in Beispiel 35 beschrieben behandelt; dabei wurden 7,8 g 7-[ß-Hydroxy-y- fN4-(a-naphthylmethyl)-piperazino) -propylj-theophyllinhydrochlorid erhalten. Nach der Umkristallisation aus 80 %igem Äthanol wurde festgestellt, daß sich die Substanz bei 273 - 274o C zersetzte.The crude product was dissolved in a small amount of ethanol and dissolved in treated in the same manner as described in Example 35; 7.8 g 7- [β-Hydroxy-y-fN4- (α-naphthylmethyl) -piperazino) -propylj-theophylline hydrochloride obtain. After recrystallization from 80% ethanol it was found that the substance decomposed at 273 - 274o C.

Elementaranalyse:. C25 H30N603.2HC1 Berechnet: C 56,07 H 6,02 N 15,69 Gefunden: 55,98 6,01 15,82 Beispiel 37: 2,2 g Kaliumtheophyllin und 3,2 g N1-(ß-Hydroxy-Y-chlorpropyl)-N4-(a-naphthylmethyl)-piperazin wurden 8 Stunden lang unter Erhitzen in 30 ml Äthanol am Rückfluß gehalten. Nach der Entfernung der unlöslichen Bestandteile wurde die Mutterlauge bis zur Trockne konzentriert; dabei fielen 4,2 g rohes 7-(ß-Hydroxy-Y-tN4-(a-naphthylm.ethyl)-piperazinoi -propyll-theophyllin an. Dieses Rohprodukt wurde in einer kleinen Menge absolutem Alkohol gelöst und in der in Beispiel 35 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 3,3 g 7-(ß-Hydroxy-y-@N4-(oc-naphthylmethyl)-piperazino) -propylj-theophyllinhydrochlorid erhalten. Nach der Umkristallisation aus 80 %igem Äthanol wurde festgestellt, daß sich die Substanz bei 271 - 273o C zersetzte. Elementaranalyse: C25 H30 N603°2HC1 Berechnet: C 56,07 H 6,02 N 15,69 Gefunden: 56,03 5,97 15,54 Beispiel 38: 6,8 g 7-(ß-Hydroxy-l-chlorpropyl)-theophyllin, 6,3 g a-Naphthylmethylpiperazin und 2,7 g Triäthylamin wurden 8 Stunden unter Erhitzen in 70 ml Äthanol am Rückfluß gehalten. Nach der Entfernung des lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und bis zur Trockne konzentriert dabei fielen 11,2 g rohes 7-[B-Hydroxy-y- iN4-(ac-naphthylmethyl)-piperazino)-propyl]-theophyllin an. Dieses Rohprodukt wurde in einer kleinen Menge absolutem Äthanol gelöst und in der in Beispiel 35 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 11,6 g 7-(B-Hydroxy-y- {N4-(a-naphthylmethyl)-piperazino3 -propylJ-theophyllinhydrochlorid erhalten. Nach der Umkristallisation aus 80 %igem Äthanol wurde festgestellt, dabi sich die Substanz bei 272 - 274,5c 0 zersetzte. Elementaranalyse: C25 H30N603-2HC1 Berechnet: C 56,07 H 6,02 N 15,67 % Gefunden: 56,15 5,79 15,82 Beispiel 39: 10 g 7-(B-Hydroxy-y-chlorpropyl)-theophyllin, 9 g ac-Naphthyl- methylpiperazin und 3 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Äthanol unter Erhitzen und Rühren am Rückfluß gehalten. Nach der Entfernung der unlöslichen Bestandteile wurde die Mutterlauge bis zur Trockne konzentriert; dabei fielen 15,8 g rohes 7-[B-Hydroxy-y-@N4-(a-naphthylmethyl)-piperazinoi -propyll- theophyllin an. Dieses Rohprodukt wurde in einer kleinen Menge absolutem Äthanol gelöst und in der in Beispiel 35 beschrie- benen Weise behandelt. Dabei wurden 16,4 g 7-[B-Hydroxy-y- {N4-(a-naphthylmethyl)-piperazino) -propyl]-theophyllinhydro- chlorid erhalten. Die Substanz zersetzte sich nach der Umkri- stallisation aus 80 %igem Äthanol bei 272 - 274o C. Elementaranalyse: 025 H30 N603-2HG1 Berechnet: 0 56,07 H 6,02 N 15,69 96 Gefunden: 56,15 5,99 15,82 gb. Beispiel 40: 4 g 7-(B,1-Epoxypropyl)-theophyllin wurden mit 3,9 g a-Naphthyl- methylpiperazin 5 Stunden lang unter Rühren bei einer Tempera- tur von 70 - 800C zur Umsetzung gebracht. Nach der Abkühlung wurde die schlammartige Reaktionsmischung in einer kleinen Menge absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurde absolutes Äthanol, das eine berechnete Menge Chlorwasserstoff enthielt, zugesetzt und der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt. Es wurden dabei 4,6 g 7-[ß-Hydroxy-y-{N4-(a-naphthylmethyl)-piperazino3 -propyl]-theophyllinhydrochlorid erhalten. Die Substanz zersetzte sich nach der Umkristallisation aus 80 %oigem Äthanol bei 272,5 - 273,50 C. Elementaranalyse: C25 H30N603'2HC1 Berechnet: 0 56,07 H 6,02 N 15,69 Gefunden: 55,97 6,13 15,49 Beispiel 41: 5,7 g Theophyllin und 8,5 g N1-(ß,y-Epoxypropyl)-N4-(a-naphthylmethyl)-piperazin wurden in 60 ml Äthanol unter Erhitzen 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in der in Beispiel 40 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 7,7 g 7-[ß-Hydrogyy-fN4-(a-naphthylmethyl)-piperazino} -propyll-theophyllinhydrochlorid erhalten. Diese Substanz zersetzte sich nach der Umkristallisation aus 80 %igem Äthanol bei 271 - 273o C. Elementaranalyse: 025 H30N603'2HC1 Berechnet: 0 56,07 H 6,02 N 15,69 Gefunden: 55,87 6,24 15,50 Beispiel 42: 15 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin, 8,3 g Äthoxycarbonylpiperazin und 5,6 g Triäthylamin wurden in 150 ml Äthanol gelöst, worauf die Lösung 8 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluß gehalten wurde. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Abdestillation wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen, wobei 16 g 7-[ß-(N4-Äthoxycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin erhalten wurden. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 135,5 - 137,5o C.Elemental analysis: C25 H30N603.2HC1 Calculated: C 56.07 H 6.02 N 15.69 Found: 55.98 6.01 15.82 Example 37: 2.2 g potassium theophylline and 3.2 g N1- (β-hydroxy-Y -chlorpropyl) -N4- (a-naphthylmethyl) -piperazine were refluxed for 8 hours with heating in 30 ml of ethanol. After removing the insolubles, the mother liquor was concentrated to dryness; 4.2 g of crude 7- (β-hydroxy-Y-tN4- (a-naphthylmethyl) -piperazinoi-propyl-theophylline were obtained As a result, 3.3 g of 7- (β-hydroxy-y- @ N4- (oc-naphthylmethyl) -piperazino) -propylj-theophylline hydrochloride were obtained, which was found to be after recrystallization from 80% ethanol decomposed at 271-273 ° C. Elemental analysis: C25 H30 N603 ° 2HC1 Calculated: C 56.07 H 6.02 N 15.69 Found: 56.03 5.97 15.54 Example 38: 6.8 g 7- (β Hydroxy-l-chloropropyl) theophylline, 6.3 g of a-naphthylmethylpiperazine and 2.7 g of triethylamine were refluxed for 8 hours with heating in 70 ml of ethanol After removal of the solvent, the residue was dissolved in chloroform with water washed and concentrated to dryness, 11.2 g of crude 7- [B-hydroxy-y-iN4- (ac-naphthylmethyl) piperazino) propyl] theophylline were obtained. This crude product was dissolved in a small amount of absolute ethanol and treated as described in Example 35. This gave 11.6 g of 7- (B-hydroxy-y- {N4- (a-naphthylmethyl) -piperazino3-propylJ-theophylline hydrochloride. After recrystallization from 80% ethanol it was found that the substance was 272-274 , 5c 0 decomposed. Elemental analysis: C25 H30N603-2HC1 Calculated: C 56.07 H 6.02 N 15.67% Found: 56.15 5.79 15.82 Example 39: 10 g 7- (B-hydroxy-y-chloropropyl) -theophylline, 9 g ac-naphthyl- methylpiperazine and 3 g of anhydrous potassium carbonate were in 100 ml of ethanol kept under reflux with heating and stirring. After removing the insoluble constituents, the Mother liquor concentrated to dryness; 15.8 g fell crude 7- [B-hydroxy-y- @ N4- (a-naphthylmethyl) -piperazinoi -propyll- theophylline. This crude product was made in a small amount dissolved in absolute ethanol and in the process described in Example 35 treated in a benign manner. 16.4 g of 7- [B-hydroxy-y- {N4- (a-naphthylmethyl) -piperazino) -propyl] -theophyllinehydro- obtained chloride. The substance decomposed after the installation from 80% ethanol at 272 - 274o C. Elemental analysis: 025 H30 N603-2HG1 Calculated: 0 56.07 H 6.02 N 15.69 96 Found: 56.15 5.99 15.82 gb. Example 40: 4 g of 7- (B, 1-epoxypropyl) -theophylline were mixed with 3.9 g of a-naphthyl- methylpiperazine for 5 hours with stirring at a temperature temperature of 70 - 800C brought to implementation. After cooling, the sludge-like reaction mixture was dissolved in a small amount of absolute ethanol. Absolute ethanol containing a calculated amount of hydrogen chloride was added to the solution and the precipitate formed was collected by filtration. 4.6 g of 7- [β-hydroxy-γ- {N4- (α-naphthylmethyl) -piperazino3-propyl] -theophylline hydrochloride were obtained. The substance decomposed after recrystallization from 80% strength ethanol at 272.5-273.50 C. Elemental analysis: C25 H30N603'2HC1 Calculated: 0 56.07 H 6.02 N 15.69 Found: 55.97 6.13 15.49 Example 41: 5.7 g of theophylline and 8.5 g of N1- (β, γ-epoxypropyl) -N4- (α-naphthylmethyl) piperazine were refluxed in 60 ml of ethanol with heating for 5 hours. After removal of the solvent, the residue was treated in the manner described in Example 40. 7.7 g of 7- [ß-Hydrogyy-fN4- (a-naphthylmethyl) -piperazino} -propyl-theophylline hydrochloride were obtained. This substance decomposed after recrystallization from 80% ethanol at 271-273 ° C. Elemental analysis: 025 H30N603'2HC1 Calculated: 0 56.07 H 6.02 N 15.69 Found: 55.87 6.24 15.50 Example 42: 15 g of 7- (β-bromoethyl) -theophylline, 8.3 g of ethoxycarbonylpiperazine and 5.6 g of triethylamine were dissolved in 150 ml of ethanol, whereupon the solution was refluxed for 8 hours with heating. After the solvent had been removed by distillation, the residue was washed with water, 16 g of 7- [β- (N4-ethoxycarbonylpiperazino) ethyl] theophylline being obtained. The substance was recrystallized from ethanol. F. 135.5-137.5o C.

Elementaranalyse: C16H24N604 Berechnet: 0 52,73 H 6,64 N 23,06 % Gefunden: 52,43 6,34 23,18 Beispiel 43: 15 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin, 8,3 g Äthoxycarbonylpiperazin und 7,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 50 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach der Entfernung der unlöslichen Bestandteile durch Filtration in warmem Zustande wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 16,5 g 7-[ß-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin anfielen. Die Umkristallisation dieser Substanz erfolgte aus Äthanol. F. 136 - 1370 C. Elemental analysis: C16H24N604 Calculated: 0 52.73 H 6.64 N 23.06% Found: 52.43 6.34 23.18 Example 43: 15 g of 7- (β-bromoethyl) -theophylline, 8.3 g of ethoxycarbonylpiperazine and 7.2 g of anhydrous potassium carbonate was refluxed in 50 ml of ethanol with heating for 8 hours. After the insoluble constituents had been removed by filtration in a warm state, the solvent was distilled off, 16.5 g of 7- [β- (N4-ethoxycarbonylpiperazino) ethyl] theophylline being obtained. This substance was recrystallized from ethanol. F. 136 - 1370 C.

Elementaranalyse: C16H24N604 Berechnet: 0 52,73 H 6,64 N 23,06 Gefunden: 52,55 6,59 22,98 Beispiel 44: 6 g Theophyllin wurden zu einer Lösung aus 1,2 g Natriumhydroxyd in 60 ml Äthanol gegeben, worauf zu der Mischung eine Lösung aus 7 g N1-Äthoxycarbonyl-N4-(ß-chloräthyl)-piperazin in 10 ml s#.thanol unter Erhitzen und Rühren während einer Zeitspanne von 15 Minuten zugetropft wurden; darauf wurde das Gemisch weitere 7 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluß gehalten. Nach der Abkühlung wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt. Die Mutterlauge wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Dabei wurden 4,8 g 7-[ß-(N4-Äthoxycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin erhalten. F. 136,5 - 137o C.Elemental analysis: C16H24N604 Calculated: 0 52.73 H 6.64 N 23.06 Found: 52.55 6.59 22.98 Example 44: 6 g of theophylline were added to a solution of 1.2 g of sodium hydroxide in 60 ml of ethanol, whereupon a solution of 7 g of N1-ethoxycarbonyl-N4- (ß-chloroethyl) piperazine in 10 ml of s # .thanol was added dropwise to the mixture with heating and stirring over a period of 15 minutes; then the mixture was refluxed with heating for an additional 7 hours. After cooling, the insolubles were removed by filtration. The mother liquor was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from ethanol. 4.8 g of 7- [β- (N4-ethoxycarbonylpiperazino) ethyl] -theophylline were obtained. F. 136.5 - 137o C.

Elementaranalyse: C16H24N604 Berechnet: C 52,73 H 6,64 N 23,06 Gefunden: 52,68 6,72 23,10 Beispiel 45: 3,5 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin und 3,4 g Acetylpiperazin wurden in 5 ml Äthanol 8 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung und Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform aufgelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Abdestillation des Chloroforms fielen 3 g 7-[ß-(N4-acetylpiperazino)-äthyljtheophyllin an. Die Umsetzung der Substanz erfolgte aus Äthylacetat. F. 140 - 1410 C. Elementaranalyse: C15H22N603 Berechnet: 0 53,88 H 6,63 N 25,14 Gefunden: 53,91 6,52 25,10 g@. Beispiel 46: 5,5 g 7-(B-Bromäthyl)-theophyllin, 3,6 g Benzoylpiperazin und 1,9 g Triäthylamin wurden in 55 ml Äthanol in der in Beispiel 42 beschriebenen Weise behandelt. Dabei fiel 1 g 7-[B-(N4-Benzoylpiperazino)-äthyl]-theophyllin an. Die Substanz wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. F. 184 - 185o G. Elementaranalyse: 020 H241'6)3 Berechnet: 0 60,59 H 6,10 N 21,20 Gefunden: 60,58 6,02 20,99 96. Beispiel 47: 3,6 g Kaliumtheophyllin und 4,2 g N4-Benzoyl-Nl-B-chloräthylpiperazin wurden in 40 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die unlösbchen Bestandteile durch Filtration entfernt und die Mutterlauge bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand Wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, Wobei 6,1 g 7-[B-(N4-Benzoylpiperazino)-äthyl]-theophyllin erhalten wurden. F. 184 - 1850 C. Elementaranalyse: C20H24N603 Berechnet: 0 60,59 H 6,10 N 21,20 9 Gefunden: 60,33 6,21 21,53 Beispiel 48: 6 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin, 1,9 g wasserfreies Piperazin und 2,3 g Triäthylamin wurden in 60 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung und der Entfernung des Lösungsmittels durch Abdestillation wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, worauf die unlöslichen Bestandteile abgetrennt wurden. Nach dem Waschen mit Wasser und einer Trocknungsbehandlung wurde das Chloroform erbdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert und das Lösungsmittel erbdestilliert. Dabei wurden 5,8 g rohes 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllin erhalten. Dieses Rohprodukt wurde in 20 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine äthanolische Lösung einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Es wurden 1095 g Di-p-toluolsulfonat des 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllins erhalten. Die Substanz zersetzte sich bei 223,5 - 224,5o C.Elemental analysis: C16H24N604 Calculated: C 52.73 H 6.64 N 23.06 Found: 52.68 6.72 23.10 Example 45: 3.5 g of 7- (β-bromoethyl) -theophylline and 3.4 g of acetylpiperazine were refluxed with heating in 5 ml of ethanol for 8 hours. After the completion of the reaction and removal of the solvent, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and dried. After the chloroform had been distilled off, 3 g of 7- [ß- (N4-acetylpiperazino) ethyljtheophylline were obtained. The substance was converted from ethyl acetate. M.p. 140-1410 C. Elemental Analysis: C15H22N603 Calculated: 0 53.88 H 6.63 N 25.14 Found: 53.91 6.52 25.10 g @. Example 46: 5.5 g of 7- (B-bromoethyl) -theophylline, 3.6 g of benzoylpiperazine and 1.9 g of triethylamine were treated in 55 ml of ethanol in the manner described in Example 42. 1 g of 7- [B- (N4-benzoylpiperazino) ethyl] theophylline was obtained. The substance was recrystallized from ethyl acetate. F. 184-185o G. Elemental analysis: 020 H241'6) 3 Calculated: 0 60.59 H 6.10 N 21.20 Found: 60.58 6.02 20.99 96. Example 47: 3.6 g potassium theophylline and 4.2 g of N4-benzoyl-Nl-B-chloroethylpiperazine were refluxed in 40 ml of ethanol with heating for 8 hours. After the completion of the reaction, the insoluble matter was removed by filtration and the mother liquor was concentrated to dryness. The residue was recrystallized from ethyl acetate, 6.1 g of 7- [B- (N4-benzoylpiperazino) ethyl] theophylline being obtained. F. 184 - 1850 C. Elemental analysis: C20H24N603 Calculated: 60.59 H 6.10 N 21.20 0 9 Found: 60.33 6.21 21.53 Example 48: 6 g of 7- (beta-bromoethyl) -theophylline 1.9 g of anhydrous piperazine and 2.3 g of triethylamine were refluxed in 60 ml of ethanol with heating for 8 hours. After completion of the reaction and removal of the solvent by distillation, the residue was dissolved in chloroform, whereupon the insolubles were separated. After washing with water and drying treatment, the chloroform was earth distilled. The residue was extracted with ethanol and the solvent was earth-distilled. 5.8 g of crude 7- (ß-piperazinoethyl) -theophylline were obtained. This crude product was dissolved in 20 ml of absolute ethanol. To the solution, an ethanolic solution of an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid was added, and the deposited crystals were collected by filtration. 1095 g of di-p-toluenesulfonate of 7- (ß-piperazinoethyl) -theophylline were obtained. The substance decomposed at 223.5-224.5o C.

Elementaranalyse: C27H36N608S2 Berechnet: 0 50,93 Ii 5,70 N 13,20 Gefunden: 51,12 5,64 13,61 Beispiel 49: 4,4 g Kaliumtheophyllin und 3 g ß-Chloräthylpiperazin wurden in 60 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach der Abkühlung wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert; dabei fielen 5,3 g rohes 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllin an. Dieses Rohprodukt wurde in 20 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine äthanolische Lösung einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben, worauf die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden. Es wurden 10 g Di-p-toluolsulfonat des 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllin erhalten. Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz lag nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 22295 - 224o C.Elemental analysis: C27H36N608S2 Calculated: 0 50.93 Ii 5.70 N 13.20 Found: 51.12 5.64 13.61 Example 49: 4.4 g of potassium theophylline and 3 g of β-chloroethylpiperazine were dissolved in 60 ml of ethanol with heating 8 Refluxed for hours. After cooling, the insolubles were filtered off and the mother liquor was concentrated; 5.3 g of crude 7- (ß-piperazinoethyl) -theophylline were obtained. This crude product was dissolved in 20 ml of absolute ethanol. An ethanolic solution of an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid was added to the solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. 10 g of di-p-toluenesulfonate of 7- (ß-piperazinoethyl) -theophylline were obtained. The decomposition temperature of this substance after recrystallization from ethanol was 22295 - 224o C.

Elementaranalyse: 027H36N60882 Berechnet: 0 50,93 H 5,70 N 13,20 gb Gefunden: 50,79 5,55 13,19 9b. Beispiel 50: 23,6 g 7-(ß.1-Epoxypropyl)-theophyllin und 19 g Äthoxycarbonylpiperazin wurden in 230 ml Äthanol unter Erhitzen 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach der Abkühlung wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, Dabei wurden 30,1 g 7-[ß-Hydroxy-l-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propylltheophyllin erhalten. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 178 - 179o 0.Elemental Analysis: 027H36N60882 Calculated: 0 50.93 H 5.70 N 13.20 gb Found: 50.79 5.55 13.19 9b. Example 50: 23.6 g of 7- (β.1-epoxypropyl) -theophylline and 19 g of ethoxycarbonylpiperazine were refluxed in 230 ml of ethanol with heating for 3 hours. After cooling, the deposited crystals were collected by filtration. This gave 30.1 g of 7- [β-hydroxy-1- (N4-ethoxycarbonylpiperazino) propyl theophylline. The substance was recrystallized from ethanol. F. 178-179o 0.

Elementaranalyse: C17H26N605 Berechnet: 0 51,77 H 6,64 N 21,31 y6 Gefunden: 51,51 6,63 21,18 96. Beispiel 51: 3 g Theophyllin, 4,2 g N4-Äthoxycarbonyl-N1-(ß-hydroxy-ychlorpropyl)-piperazin und 1,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 60 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionslösung filtriert und die Mutterlauge unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthanol auskristallisiert, wobei 5,2 g 7-(ß-Hydroxy-l-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propyll-theophyllin erhalten wurden. F. 178 - 1790 C. Elementaranalyse: C17 H26 N605 Berechnet: 0 51,77 H 6,64 N 21,31 Gefunden: 51,82 6,58 21,14 Beis21e1 52: 7,1 g 7-(ß.1-Epoxypropyl)-theophyllin und 6,8 g Benzoylpiperazin wurden in 70 ml Äthanol unter Erhitzen 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 11,6 g 7-[ß-Hydroxy-Y-(N4-benzoylpiperazino)-propylj-theophyllin erhalten wurden. Die Umkristallisation der Substanz erfolgte aus Butanol. F. 155 - 1560 0.Elemental analysis: C17H26N605 Calculated: 0 51.77 H 6.64 N 21.31 y6 Found: 51.51 6.63 21.18 96. Example 51: 3 g theophylline, 4.2 g N4-ethoxycarbonyl-N1- (β Hydroxy-ychlorpropyl) piperazine and 1.2 g of anhydrous potassium carbonate were refluxed in 60 ml of ethanol with heating for 8 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was filtered and the mother liquor was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethanol to give 5.2 g of 7- (ß-hydroxy-l- (N4-äthoxycarbonylpiperazino) -propyll-theophylline were obtained F. 178-1790 C. Elemental analysis:. C17 H26 N605 Calculated: 0 51, 77 H 6.64 N 21.31 Found: 51.82 6.58 21.14 Beis21e1 52: 7.1 g of 7- (β.1-epoxypropyl) -theophylline and 6.8 g of benzoylpiperazine were added to 70 ml of ethanol Heating refluxed for 6 hours, after cooling, the deposited crystals were collected by filtration, whereby 11.6 g of 7- [β-hydroxy-Y- (N4-benzoylpiperazino) propylj-theophylline were obtained, and the substance was recrystallized from butanol, mp 155-156 0 0 .

Elementaranalyse: 021826N604 Berechnet: 0 59,14 H 6,15 N 19,71 9b Gefunden: 59943 6946 19962 g6. Beispiel 53: 5,1 g 7-(ß-Hydroxy-y-chlorpropyl)-theophyllin, 4 g Benzoylpiperazin und 1,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 60 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der ,Umsetzung wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration in warmem Zustand entfernt, worauf die Mutterlauge konzentriert wurde. Der Rückstand wurde aus Butanol umkristallisiert; dabei wurden 6,4 g 7-[ß-Hydroxy-l-(N4-benzoylpiperazino)-propyl]-theophyllin erhalten.Elemental Analysis: 021826N604 Calculated: 0 59.14 H 6.15 N 19.71 9b Found: 59 943 6946 19962 g6. Example 53: 5.1 g of 7- (β-hydroxy-y-chloropropyl) -theophylline, 4 g of benzoylpiperazine and 1.4 g of anhydrous potassium carbonate were refluxed in 60 ml of ethanol with heating for 8 hours. After the completion of the reaction, the insolubles were removed by filtration in a warm state, and the mother liquor was concentrated. The residue was recrystallized from butanol; 6.4 g of 7- [β-hydroxy-1- (N4-benzoylpiperazino) propyl] theophylline were obtained.

Elementaranalyse: C21H26N604 Berechnet: C 59,14 H 6,15 N 19,71 9b Gefunden: 59,30 6,23 19,84 g@. Beispiel 54: 4,3 g Kaliumtheophyllin und 5,6 g N4-Benzoyl-N1-(ß-hydroxy-ychlorpropyl)-piperazin wurde in 100 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt, worauf die Mutterlauge konzentriert wurde. Der Rück-stand wurde aus Butanol umkristallisiert; dabei fielen 5,2 g 7-[8--Hydroxy-y-(N4-benzoylpiperazino)-propyl]-theophyllin an. F. 154 - 155o C.Elemental Analysis: C21H26N604 Calculated: C 59.14 H 6.15 N 19.71 9b Found: 59.30 6.23 19.84 g @. Example 54: 4.3 g of potassium theophylline and 5.6 g of N4-benzoyl-N1- (β-hydroxy-ychlorpropyl) -piperazine were refluxed in 100 ml of ethanol with heating for 8 hours. After the completion of the reaction, the insolubles were removed by filtration, and the mother liquor was concentrated. The residue was recrystallized from butanol; 5.2 g of 7- [8-hydroxy-y- (N4-benzoylpiperazino) propyl] theophylline were obtained. F. 154-155o C.

Elementaranalyse: C21H26N604 Berechnet: C 59,14 H 6,15 N 19,71 9L Gefunden: 59,28 6,10 19,87 %. Beispiel 55: 1,8 g Theophyllin und 2,5 g N4-Benzoyl-N1-(ß,y-epoxypropyl)-piperazin wurden in 20 ml Äthanol unter Erhitzen 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Abdestillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,8 g 7-(ß-Hydroxy-y-(N4-benzoylpiperazino)-propyllthe..ophyllin erhalten wurden. F. 154 - 155o C. Elementaranalyse: 021 H26 N604 Berechnet: 0 59,14 H 6,15 N 19,71 g6 Gefunden: 59,02 6,36 19,68 g&. Beispiel 56: 9 g 7-(ß,1-Epoxypropyl)-theophyllin und 5,4 g Acetylpiperazin wurden in 100 ml Äthanol unter Erhitzen 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 10 g 7-(ß-Hydroxy-y-(N4-acetylpiperazino)-propylJ-theophyllin erhalten wurden,. F. 174,5 - 176,5o C. Elementaranalyse: 016 H24 N604 Berechnet: 0 52,75 H 6,64 N 23,06 Gefunden: 52,51 6,40 22,89 gb. Beispiel 57: 7,7 g 7-(ß-Hydroxy-y-chlorpropyl)-theophyllin, 3,8 g Acetylpiperazin und 3 g Triäthylamin wurden in 80 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; dabei fielen 6,5 g 7-(ß-Hydroxy-y-(N4-acetylpiperazino)-propylltheophyllin an. F. 174 - 176o C.Elemental Analysis: C21H26N604 Calculated: C 59.14 H 6.15 N 19.71 9L Found: 59.28 6.10 19.87%. Example 55: 1.8 g of theophylline and 2.5 g of N4-benzoyl-N1- (β, γ-epoxypropyl) -piperazine were refluxed in 20 ml of ethanol with heating for 7 hours. After the completion of the reaction, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give 2.8 g of 7- (ß-hydroxy-y- (N4-benzoylpiperazino) -propyllthe..ophyllin obtained F. 154 - 155o C. Elemental analysis:. 021 H26 N604 Calculated: 0 59 , 14 H 6.15 N 19.71 g6 Found: 59.02 6.36 19.68 g &. Example 56: 9 g of 7- (β, 1-epoxypropyl) -theophylline and 5.4 g of acetylpiperazine were in 100 ml Ethanol was refluxed with heating for 7 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol to give 10 g of 7- (β-hydroxy-γ- (N4-acetylpiperazino) propylJ-theophylline. F. 174.5-176.5o C. Elemental Analysis: 016 H24 N604 Calculated: 0 52.75 H 6.64 N 23.06 Found: 52.51 6.40 22.89 gb. Example 57: 7.7 g of 7- (β-hydroxy-y-chloropropyl) theophylline, 3.8 g of acetylpiperazine and 3 g of triethylamine were refluxed in 80 ml of ethanol with heating for 8 hours water washed and recrystallized from ethanol; 6.5 g of 7- (ß-hydroxy-y- (N4-acetylpiperazino) propylltheophylline were obtained. F. 174-176 ° C.

Elementaranalyse: C16H24N604 Berechnet: C 52,73 H 6,64 N 23,06 Gefunden: 52,63 6,82 23,19 Beispiel 58: 9,8 g 7-(ß,y-Epoxypropyl)-theophyllin und 5,2 g Formylpiperazin wurden in 100 ml Äthanol unter Erhitzen 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 10 g 7-[ß-Hydroxy-y-(N4-formylpiperazino)-propyl]-theophyllin erhalten wurden. F. 110 - 111o C. Elementaranalyse: C15 H22 N604 Berechnet: 0 51,42 H 6,33 N 23,99 % Gefunden: 51,27 6,20 24,10 96. Beispiel 59: 3,8 g 7-(ß,Y-Epoxypropyl)-theophyllin und 3,1 g Benzaylpiperazin wurden bei 70 - 80o C 5 Stunden lang unter Rühren umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5,8 g 7-[ß-Hydroxy-7-(N4-benzoylpiperazino)-propyl]-theophyllin erhalten wurden. F. 154 - 1560 C. Elementaranalyse: C21H26N604 Berechnet: 0 59,14 H 6,15 N 19,71 % Gefunden: 59,08 6,23 19,59 Beispiel 60: Eine Lösung von 10 g 7-(ß,Y-Epoxypropyl)-theophyllin in 150 ml Äthanol wurde unter Rühren einer unter Rückfluß senden Lösung aus 16 g Piperazinhexahydrat in 66 ml Äthanol während einer Zeitspanne von 2 Stunden zugetropft, worauf die Mischung wei- tere 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, worauf das Lösungsmittel von der Mutterlauge unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Dabei wurden 11 g rohes 7-(ß-Hydroxy-lpiperazinopropyl)-theophyllin erhalten. Dieses Rohprodukt wurde in 10 ml Äthanol gelöst. Der Lösung wurde eine äthanolische Lösung einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zur quantitativen Herstellung des Di-p-toluolsußfonats von 7-(ß-Hydroxy-7-piperazinopropyl)-theophyllind zugegeben. Die Zersetzungstemperatur der Substanz lag nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 250,5 - 251,5o 0. Elementaranalyse: C28H38N609S2 Berechnet: C 50,43 H 5,74 N 12,63 Gefunden: 50,52 5,75 12,49 Beispiel 61: 19,8 g Theophyllin, 17,9 g B-Hydroxy-Y-chlorpropylpiperazin und 1 g wasserfreies Kaliumcarbona t wurden in 30 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert, wobei 32 g rohes 7-(ß-Hydrozy-7-piperazinopropyl)-theophyllin anfielen. Dieses Rohprodukt wurde in 35 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine äthanolische Lösung einer äquivalenten Mengen p-Toluolsulfonsäure zur quantitativen Gewinnung des Di-p-toluolsulfonats von 7-(B-Hydrozy-j-piperazinopropyl)-theophyllin gegeben. Die Zersetzungstemperatur der Substanz lag nach der Umkristallisation bei 250 - 251o C.Elemental Analysis: C16H24N604 Calculated: C 52.73 H 6.64 N 23.06 Found: 52.63 6.82 23.19 Example 58: 9.8 g of 7- (β, γ-epoxypropyl) -theophylline and 5.2 g of formylpiperazine were refluxed in 100 ml of ethanol with heating for 6 hours. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol, 10 g of 7- [β-hydroxy-γ- (N4-formylpiperazino) propyl] theophylline being obtained. F. 110-111o C. Elemental analysis: C15 H22 N604 Calculated: 0 51.42 H 6.33 N 23.99% Found: 51.27 6.20 24.10 96. Example 59: 3.8 g 7- ( β, Y-epoxypropyl) -theophylline and 3.1 g of benzylpiperazine were reacted at 70-80 ° C. for 5 hours with stirring. After cooling, the reaction product was recrystallized from ethanol, 5.8 g of 7- [β-hydroxy-7- (N4-benzoylpiperazino) propyl] theophylline being obtained. F. 154 - 1560 C. Elemental analysis: C21H26N604 Calculated: 0 59.14 H 6.15 N 19.71% Found: 59.08 6.23 19.59 Example 60: A solution of 10 g of 7- (Q, Y -Epoxypropyl) -theophylline in 150 ml of ethanol was added dropwise with stirring to a refluxing solution of 16 g of piperazine hexahydrate in 66 ml of ethanol over a period of 2 hours, whereupon the mixture was refluxed for a further 5 hours. After cooling, the insolubles were filtered off, whereupon the solvent was distilled off from the mother liquor under reduced pressure. 11 g of crude 7- (β-hydroxy-lpiperazinopropyl) -theophylline were obtained. This crude product was dissolved in 10 ml of ethanol. An ethanolic solution of an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid was added to the solution for the quantitative preparation of the di-p-toluenesulfonate of 7- (β-hydroxy-7-piperazinopropyl) -theophyllind. The decomposition temperature of the substance was recrystallized from ethanol at 250.5 - 251,5o 0th Elemental analysis: C28H38N609S2 Calculated: C 50.43 H 5.74 N 12.63 Found: 50.52 5.75 12.49 Example 61: 19.8 g theophylline, 17.9 g B-hydroxy-Y-chloropropylpiperazine and 1 g of anhydrous potassium carbonate was refluxed in 30 ml of ethanol with heating for 8 hours. After the reaction had ended, the insoluble constituents were filtered off and the mother liquor was concentrated, 32 g of crude 7- (β-Hydrozy-7-piperazinopropyl) -theophylline being obtained. This crude product was dissolved in 35 ml of ethanol. An ethanolic solution of an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid was added to the solution for the quantitative recovery of the di-p-toluenesulfonate of 7- (B-Hydrozy-j-piperazinopropyl) -theophylline . The decomposition temperature of the substance after recrystallization was 250-2510 C.

Elementaranalyse: C28H38N609S2 Berechnet: 0 50,43 11 5,74 N 12,63 96 Gefunden: 50,52 5,68 12,60 Beispiel 62: 3,4 g 7-(B,1-Epozypropyl)-theophyllin und 3,5 g p-Toluoleulfonylpiperazin wurden 40 ml Äthanol zugesetzt und 7 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die berechnete Menge p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und erhitzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, es wurden 8 g des Di-p-toluolsulfonats des 7-(B-Hydroxy-y-(N4-p-toluolsulfonylpiperazino)-propyll-theophyllins erhalten. Die Zersetzungstemperatur disver Substanz betrug nach der Umkristallisation aus Äthanol 162 - 163o C.Elemental analysis: C28H38N609S2 Calculated: 0 50.43 11 5.74 N 12.63 96 Found: 50.52 5.68 12.60 Example 62: 3.4 g of 7- (B, 1-epozypropyl) -theophylline and 3, 5 g of p-toluenesulfonylpiperazine was added to 40 ml of ethanol and refluxed with heating for 7 hours. After cooling, the calculated amount of p-toluenesulfonic acid was added and heated. The deposited crystals were collected by filtration, there was obtained 8 g of di-p-toluenesulfonate of 7- (B-hydroxy-γ- (N4-p-toluenesulfonylpiperazino) propyl-theophylline. The decomposition temperature of this substance after recrystallization was from Ethanol 162 - 163o C.

Elementaranalyse: C35 H44N6011S2 Berechnet: C 51,20 H 5,40 N 10,24 % yb. Gefunden: 50999 5951 10922 Beispiel 63: 4,7 g 7-[8-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin, das gemäß Beispiel 42 erhalten worden war, wurde in 47 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Die Lösung wurde zur Hydrolyse unter Erhitzen 15 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Rückstand in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert, worauf in die Lösung Ammoniakgas eingeleitet uwrde. Nach der Entfernung des gebildeten AmmoniumchloridE wurde der Mutterlauge eine äthanolische Lösung einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, dabei wurden 5 g Di-p-toluolsulfonat des 7-(B-Piperazinoäthyl)-theophyllins erhalten. Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz betrug nach der Umkristallisation aus Äthanol 223 - 224 o C. Elementaranalyse: C27 H36N608S2 Berechnet: C 50,93 H 5,70 N 13,20 yb Gefunden: 50,61 5,53 13,23 Beispiel 64: Zu 2 g 7-[8-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-äthyll-theophyllin, das gemäß Beispiel 42 hergestellt worden war, wurden 20 ml einer 35 %igen Bromwasserstoff/Essigsäure-Lösung unter 3-stündigem Rühren und Erhitzen auf 60o C zur Durchführung der Umsetzung zugegeben. Nach der Abkühlung wurde das abgeschiedene und verfestigte Produkt durch Filtration gewonnen und in 20 ml absolutem Äthanol suspendiert. Darauf wurde Ammoniakgas in die Suspension eingeleitet und das ausgefallene Ammoniumchlorid durch Filtration entfernt. Zu der Mutterlauge wurde eine äthanolische Lösung einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt; dabei wurden 2,1 g des Di-p-Toluolsulfonats des 7-(B-Piperazinoäthyl)-theophyllins erhalten.Elemental Analysis: C35 H44N6011S2 Calculated: C 51.20 H 5.40 N 10.24% yb. Found: 50999 5951 10922 Example 63: 4.7 g of 7- [8- (N4-ethoxycarbonylpiperazino) -ethyl] -theophylline, which had been obtained according to Example 42, was dissolved in 47 ml of concentrated hydrochloric acid. The solution was refluxed with heating for 15 hours for hydrolysis. After the reaction had ended, the residue was suspended in 50 ml of absolute ethanol, whereupon ammonia gas was passed into the solution. After the ammonium chloride formed had been removed, an ethanolic solution of an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid was added to the mother liquor. The deposited crystals were collected by filtration, thereby 5 g of di-p-toluenesulfonate of 7- (B-piperazinoethyl) -theophylline was obtained. The decomposition temperature of this substance after recrystallization from ethanol was 223-224 ° C. Elemental analysis: C27 H36N608S2 Calculated: C 50.93 H 5.70 N 13.20 yb Found: 50.61 5.53 13.23 Example 64: To 2 g of 7- [8- (N4-ethoxycarbonylpiperazino) -ethyll-theophylline, which had been prepared according to Example 42, were added to 20 ml of a 35% strength hydrogen bromide / acetic acid solution while stirring for 3 hours and heating to 60 ° C. to carry out the Implementation admitted. After cooling, the separated and solidified product was collected by filtration and suspended in 20 ml of absolute ethanol. Ammonia gas was then passed into the suspension and the precipitated ammonium chloride was removed by filtration. An ethanolic solution of an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid was added to the mother liquor. The crystals thus deposited were collected by filtration; 2.1 g of the di-p-toluenesulfonate of 7- (B-piperazinoethyl) -theophylline were obtained.

Die Zersetzungstemperatur der Substanz betrug nach der Umkristallisation aus Äthanol 223 - 224,5c C.The decomposition temperature of the substance was after recrystallization from ethanol 223 - 224.5c C.

Elementaranalyse: C27H36N608S2 Berechnet: C 50,93 H 5,70 N 13,20 Gefunden: 50,61 5,53 13,23 gb. Beispiel 65: 2 g 7-[ß-(Id4-Acetylpiperazino)-äthyl)-theophyilin, das gemäß Beispiel 45 hergestellt worden war, wurden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und in der in Beispiel 63 beschriebenen Weise behandelt. Dabei fielen 2,1 g des Di-p-toluolsulfonats des 7-[ß-Piperazinoäthyl]-theophyllins an. Die Zersetzungstemperatur der Substanz betrug nach der Umkristallisation aus Äthanol 223,5 - 224o C.Elemental analysis: C27H36N608S2 Calculated: C 50.93 H 5.70 N 13.20 Found: 50.61 5.53 13.23 gb. Example 65: 2 g of 7- [β- (Id4-acetylpiperazino) -ethyl) -theophyiline , which had been prepared according to Example 45, were dissolved in 20 ml of concentrated hydrochloric acid and treated in the manner described in Example 63. This gave 2.1 g of the di-p-toluenesulfonate of 7- [ß-piperazinoethyl] theophylline. The decomposition temperature of the substance after recrystallization from ethanol was 223.5-224 ° C.

Elementaranalyse: C27 H36 N608 S2 Berechnet: 0 50,93 H 5,70 N 13,20 Gefunden: 50,82 5,62 13,21 Beispiel 66: 2 g des gemäß Beispiel 46 hergestellten 7-(ß-(N4-Benzoylpiperazino)-äthyll-theophyllins wurden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und durch 15-stündiges Erhitzen unter Rückfluß hydrolysiert. Nach der Abkühlung wurde die ausgefallene Benzoesäure abfiltriert und die Mutterlauge unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol suspendiert und anschließend durch Einleitung von Ammoniakgas in die Suspension Ammoniumchlorid ausgefällt, welches durch Filtration entfernt wurde. Zu der Mutterlauge wurde eine äthanolische Lösung der äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben, wobei 2 g des Di-p-toluolsulfonats des 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllins erhalten wurden. Die Substanz zersetzte sich nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 223 -, 224 o C. Elementaranalyse: C27 H36N608S2 Berechnet: 0 50,93 H 5,70 N 13,20 Gefunden: 50,82 5,62 13,21 Beispiel 67: 2 g 7-(B-(N4-Formylpiperazino)-äthylj-theophyllin wurde in 10 %iger Natriumhydroxydlösung zur Durchführung der Hydrolyse 3 Stunden lang unter Erhitzen am RückfluB gehalten. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsprodukt mit körnigem Natriumhydroxyd ausgesalzen und mit Chloroform extrahiert. Nach der Abdestillation des Chloroforms wurde der Rückstand in 10 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine äthanolische Lösung einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 2 g des Di-p-toluolsulfonats des 7-(B-Piperazinoäthyl)-theophyllins erhalten wurden. Die Substanz zersetzte sich nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 223 - 224o C.Elemental analysis: C27 H36 N608 S2 Calculated: 0 50.93 H 5.70 N 13.20 Found: 50.82 5.62 13.21 Example 66: 2 g of the 7- (β- (N4-benzoylpiperazino ) -äthyll-theophyllins were dissolved in 20 ml of concentrated hydrochloric acid and hydrolyzed by refluxing for 15 hours. After cooling, the precipitated benzoic acid was filtered off and the mother liquor concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in absolute ethanol and then ammonium chloride was precipitated by introducing ammonia gas into the suspension, which was removed by filtration.An ethanolic solution of the equivalent amount of p-toluenesulfonic acid was added to the mother liquor, 2 g of the di-p-toluenesulfonate of 7- (β-piperazinoethyl) -theophylline being added The substance decomposed after recrystallization from ethanol at 223 ° C. to 224 ° C. Elemental analysis: C27 H36N608S2 Calculated: 0 50.93 H 5.70 N 13.20 Found: 50.82 5.62 13.21 Example 67: 2 g of 7- (B- (N4-formylpiperazino) -ethylj-theophylline were refluxed for 3 hours with heating in 10% sodium hydroxide solution to carry out the hydrolysis. After cooling, the reaction product was salted out with granular sodium hydroxide and extracted with chloroform. After the chloroform had been distilled off, the residue was dissolved in 10 ml of absolute ethanol. An ethanolic solution of an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid was added to the solution. The crystals thereby deposited were collected by filtration, whereby 2 g of the di-p-toluenesulfonate of 7- (B-piperazinoethyl) -theophylline were obtained. The substance decomposed after recrystallization from ethanol at 223 - 224o C.

Elementaranalyse: 027 H36 N608 S2 Berechnet: C 50,93 H 5,70 N 13,20 % Gefunden: 50,85 5,67 13,33 Beispiel 68: 5 g des in Beispiel 50 hergestellten 7-[B-Hydroxy-r-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propyl)-theophyllins wurden in 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und in der in Beispiel 63 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 7,5 g des Di-ptoluolsulfonats des 7-(ß-Hydroxy-y-piperazino-propyl)-theophyllins erhalten. Die Substanz zersetzte sich nach der Umkristallisation aus Äthanol bei einer Temperatur von 250 - 251o C. Elementaranalyse: C28H38N609S2 Berechnet: C 50,43 H 5,74 N 12,63 Gefunden: 50,48 5,70 12,63 Beispiel 69: 20 ml einer 35 %igen Bromwasserstoffsäure-Essigsäurelösung wurden unter Rühren 2 g des in Beispiel 50 hergestellten 7-[ß-Hydroxy-7-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propyl]-theophyllina zugegeben und in der in Beispiel 64 beschriebenen Weise behandelt Dabei wurden 3,1 g des Di-p-toluolsulfonats des 7-(ß-Hydroxy-Y-piperazinopropyl)-theophyllins erhalten. Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz lag nach der Umkristallisation bei 249,5 - 250,5o 0. Elementaranalyse: C28H38N609S2 Berechnet: 0 50,43 H 5,74 N 12,63 Gefunden: 50,25 5,64 12,57 Beispiel 70: 3,5 g 7-(ß-Hydroxy-l-(N4-benzoylpiperazino)-propyll-theophyllin, das gemäß Beispiel 52 hergestellt worden war, wurden in 35 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Erhitzen 15 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach der Abkühlung wurde die ausgefallene Benzoesäure durch Filtration entfernt, weitere Spuren an Benzoesäure wurden aus der Mutterlauge mittels Äther extrahiert. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck blis zur Trockne eingedampft und anschließend in der in Beispiel 68 beschriebenen weise behandelt. Dabei wurden 4,8 g des Di-p-toluolsulfonats des 7-[ß-Hydroxy-l-(piperazino)-propyl]-theophyllins erhalten. Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz betrug nach der Umkristallisation aus Äthanol 249,5 - 250,5o C. Elementaranalyse: C28H38N609S2 Berechnet: C 50,43 H 5,74 N 12,63 9i 9L. Gefunden: 50938 5955 12971 Beispiel 71: Eine Lösung aus 2 g dea in Beispiel 56 hergestellten 7-(8-Hydroxy-y-(N4-acetylpiperazino)-propyll-theophyllinß in 20 ml konzentrierter Salzsäure wurde 15 Stunden lang unter Erhitzen am Rüekf lud gehal-:-, Llach Beendigung der Umsetzung wurde das die .gslei,ende feste Sub- ._#spendiro--°bo Durch i#.. - Einleitung abge- schieden, welches durch Filtration entfernt wurde; darauf wurde die Mutterlauge konzentriert, wobei 1,5 g rohes 7-[H-Hydroxy-y-piperazinopropyl].-lheophyllin erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde in 5 ml Äthanol gelöst, worauf zu dieser Lösung eine äthanolische Lösung aus einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugefügt wurde; dabei wurden 2,8 g 7-[B-Hydroxy-Y-piperazinopropyl]-theophyllin erhalten. Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz lag nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 250 - 2510 0.Elemental analysis: 027 H36 N608 S2 Calculated: C 50.93 H 5.70 N 13.20% Found: 50.85 5.67 13.33 Example 68: 5 g of the 7- [B-Hydroxy-r prepared in Example 50 - (N4-ethoxycarbonylpiperazino) -propyl) -theophylline were dissolved in 50 ml of concentrated hydrochloric acid and treated in the manner described in Example 63. 7.5 g of the di-ptoluenesulfonate of 7- (β-hydroxy-γ-piperazino-propyl) -theophylline were obtained. The substance decomposed after recrystallization from ethanol at a temperature of 250-2510 C. Elemental analysis: C28H38N609S2 Calculated: C 50.43 H 5.74 N 12.63 Found: 50.48 5.70 12.63 Example 69: 20 2 g of the 7- [β-hydroxy-7- (N4-ethoxycarbonylpiperazino) propyl] theophyllina prepared in Example 50 were added with stirring to a 35% strength hydrobromic acid-acetic acid solution and treated in the manner described in Example 64 , 1 g of the di-p-toluenesulfonate of 7- (ß-hydroxy-Y-piperazinopropyl) -theophylline obtained. The decomposition temperature of this substance was recrystallized at 249.5 - 250,5o 0th Elemental analysis: C28H38N609S2 Calculated: 0 50.43 H 5.74 N 12.63 Found: 50.25 5.64 12.57 Example 70: 3.5 g of 7- (β-hydroxy-1- (N4-benzoylpiperazino) - Propyl-theophylline, which had been prepared according to Example 52, was dissolved in 35 ml of concentrated hydrochloric acid and refluxed with heating for 15 hours After cooling, the precipitated benzoic acid was removed by filtration, and further traces of benzoic acid were removed from the mother liquor using ether The mother liquor was evaporated to dryness under reduced pressure and then treated in the manner described in Example 68. 4.8 g of the di-p-toluenesulfonate of 7- [β-hydroxy-1- (piperazino) propyl were thereby obtained The decomposition temperature of this substance after recrystallization from ethanol was 249.5-250.5 ° C. Elemental analysis: C28H38N609S2 Calculated: C 50.43 H 5.74 N 12.63 9i 9L. Found: 50938 5955 12971 Example 71: A solution of 2 g dea in Example 56 herge put 7- (8-Hydroxy-y- (N4-acetylpiperazino) -propyl-theophylline in 20 ml of concentrated hydrochloric acid was kept for 15 hours with heating on the back -: -, Llach completion of the reaction became that the .gslei, end fixed sub- ._ # spendiro-- ° bo By i # .. - Introduction departed separated, which was removed by filtration; the mother liquor was then concentrated to give 1.5 g of crude 7- [H-hydroxy-γ-piperazinopropyl] - lheophylline. The crude product was dissolved in 5 ml of ethanol, whereupon an ethanolic solution of an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid was added to this solution; 2.8 g of 7- [B-hydroxy-Y-piperazinopropyl] -theophylline were obtained. The decomposition temperature of this substance after recrystallization from ethanol was 250-2510 0.

Elementaranalyse: 028H38N609S2 Berechnet: 0 50,43 H 5,74 N 12,63 Gefunden: 50,43 5,68 12,72 Beispiel 72: 5,6 g des in Beispiel 58 hergestellten 7-[13-Hydroxy-l-(N4-formylpiperazino)-propylJ-theophyllins wurden in 60 ml konzentrierter Salzsäure durch 15-stündiges Erhitzen unter RückfluB hydrolysiert und in der in Beispiel 71 beschriebenen Weise weiterbehandelt. Dabei wurden 0,7 g des Di-p-toluoleulfonats des 7-(B-Hydroxy-r-piperazinopropyl)-theophyllins erhalten.Elemental analysis: 028H38N609S2 Calculated: 0 50.43 H 5.74 N 12.63 Found: 50.43 5.68 12.72 Example 72: 5.6 g of the 7- [13-hydroxy-1- ( N4-formylpiperazino) -propylJ-theophyllins were hydrolyzed in 60 ml of concentrated hydrochloric acid by refluxing for 15 hours and treated further in the manner described in Example 71. This gave 0.7 g of the di-p-toluenesulfonate of 7- (B-hydroxy-r-piperazinopropyl) -theophylline.

Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz lag bei 249,5 - 250,500 Elementaranalyse: 028H38 N609 S2 Berechnet: C 50,43 H 5,74 N 12,63 Gefunden: 50,24 5,82 12,71 Beispiel 73: 9,4 g 7-[ß-(N4-Äthoxycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin wurden 94 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben und zur Durchführung der Hydrolyse erhitzt, 4,4 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophylline, 2,5 g p-Chlorbenzlychlorid und 1,6 g Triäthylamin wurden 50 ml Äthanol zugegeben und die Mischung unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten, Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Äthanol wurden 5 g 7-[ß-(N4-p-Chlorbenzylpiperazino)-äthyl]-theophyllin erhalten. 7. 151,5 - 152,5o 0, Elementaranalyse: 020H25 01N602 Berechnet: C 57,61 H 6,04 N 20,16 .96 Gefunden: 57955 6v02 20920 y6. Beispiel 74: 6,4 g 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllin-di-p-toluolsulfonat wurden in 64 ml Äthanol suspendiert. Zur Herstellung der freien Base wurde Ammoniakgas in die Suspension eingeleitet. Das auf diese Weise gebildete Ammoniumsulfonat wurde durch Filtration entfernt. Zu der Mutterlauge wurden 1,7 g p-Chlorbenzylchlorid und 2,1 g Wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt und die erhaltene Mischung unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und die Mutter- lauge konzentriert. Dabei wurden 3,8 g 7-[ß-fN4-(p-Chlorbenzyl)- piperazinoi -äthyl]-theophyllin erhalten. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 152 - 153o C. Elementaranalyse: C20 H25C1N602 Berechnet: C 57,61 H 6,04 N 20,16 yb Gefunden: 57,63 6,06 20,15 Beispiel 75: 4,7 g 7-(ß-(N4 Äthoaycarbonylpiperazino)-äthyll-theophyllin wurden 47 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben und zur Durch- führung der Hydrolyse erhitzt. 2,2 g des auf diese Weise er- haltenen rohen 7-ß-Piperazinoäthyltheophyllins, 1,1 g Butyl- bromid und 0,8 g Triäthylamin wurden in 25 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 73 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 2,1 g 7-[ß-(N 4-Butylpiperazino)-äthyl]-theophyllin er- halten. Die Substanz wurde aus Ligroin umkristallisiert. F. 78 - 790 C. Elementaranalyse: C17H28N602 Berechnet: C 58,60 H 8,10 N 24,12 Gefunden: 58,80 8,05- 24,23 Bei`Diel 76: 4 g 7®[ß-(N4°Äthoxycarbonylpiperazino)-äthyla°uhe@@:b.`#11?@@ wurden zu 40 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durch- führung der Hydrolyse erhitzt. 1,8 g des auf diese Weise er- halt3nen rohen 7-(B-Piperazinoäthyl)-theophyllins, 0,6 g Tri- methylenchlorhydrin und 0,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 20 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 2 g 7-[ß- fN4-0-Hydroxypropyl)- piperazino) -äthylj-theophyllin erhalten. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 163 - 164o 0. Elementaranalyse: 017 H28 N604 Berechnet: 0 53,67 H 7,42. N 22,09 Gefunden: 53,60 7,48 22,07 9@. Beiapial 77: 5 g 7-(ß-(N4-)Ltho=ycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin wurden zu 20 g 5 %iger Bromwasserstoffsäure-Eseigsäure-Lösung zuge- geben und zur Durchführung der Hydrolyse auf 60o 0 erhitzt. 2,4 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(B-Piperazinoäthyl)- theophyllins, 1,4 g o-Chlorbenzylchlorid und 0,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 30 ml Äthanol zugegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 2,7 g 7-(ß- fN4-(o-Chlorbenzyl)-piperazinoj -äthylj-theophyllin er- halten. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 159 - 160 o 0. Blementaranalyse: C20H25CiN602 Berechnet: C 57,61 H 6,04 N 20,16 9i Gefunden: 57,63 6,00 20,15 y@. Beispiel 78: 10 g 7-[8-(N4-Acetylpiperazino)-äthyll-theophyllin wurden zu 100 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse erhitzt. 4,8 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllins, 2,1 g Benzylohlorid und 1,7 g Triäthylamin wurden zu 50 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 73 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 5,4 g-7-[B-(N4-Ben$ylpiperazino)-äthyl]-theophyllin erhalten. Die Umkristallisation erfolgte aus Äthanol. f. 120 - 121o C. Blementaranalyse: C20H26N602 Berechnet: 0 62,81 H 6,85 N 21,97 y6 Gefunden: 62,74 6,90 22,01 1 g des auf diese Weise erhaltenen 7-[ß-(N4-Benzylpiperazino)- äthyl]-theophyllins wurden in 5 ml absolutem Äthanol gelöst, worauf zu dieser Lösung eine äthanolische Lösung zugegeben wurde, die eine berechnete Menge Chlorwasserstoff enthielt. Der gebil- dete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 1 g 7-(B-(N4-Benzylpiperazino)-äthyll-theophyllindihydrochlorid erhalten wurde. Die Substanz wurde aus 90 %igem Äthanol um- kristallisiert und zersetzte sich bei 275 - 276 o C. Blenentaranalyse: 020"26"602'21101#H20 Berechnet: 0 50,74 H 6,39 N 17,75 Gefunden: 50,85 6,32 17,82 Beispiel 79: 4,7 g rohes 7-(9-Piporazinoä.thyl)-theophyllin, das durch Hydro- lyse von 7,2 g 7-(B-(N4-Formylpiperasino)-äthylj-theophyllin mit 80 ml 10 %iger Natriumhydrozydlösung hergestellt worden war, wurden in 5 ml Methanol gelöst. In die erhitzte und unter Rückfluß stehende Lösung wurden während einer Zeitspanne von 2 Stunden 0,8 g Äthylenoxyd eingeleitet, worauf die RückfluB- behandlung 30 Minuten fortgesetzt wurde. Nach der Abdestilla- tion des Lösungsmittels wurden 3,8 g rohes 7-(B- {N4-(8-Hydrozy- äthyl)-piperazino) -äthylj-theophyllin erhalten, die in 20 ml absolutem Äthanol gelöst wurden. Zu dieser Lösung wurde eine absolute.äthanolische Lösung, die eine berechnete Menge Chlor- wasserstoff enthielt, zugegeben. Der durch diese Zugabe ausge- fallene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei 6,9 g 7-[ß-fN4-(B-Hydrozyäthyl)-piperazinoi -äthyl]-theophyllin- dihydroehlorid erhalten wurden. Die Substanz wurde aus Äthanol urkristallisiert und zersetzte sich bei 268 - 2690 C. Blementaranalyse: C15H24N603"2H01#H20 Berechnet: 0 42,16 H 6,60 N 19,66 % Gefunden: 42,11 6962 199,55 96. Beispiel 80: 10 g 7-(B-Hydroxy-y-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propylltheophyllin wurde unter Erhitzen auf 80o C mit 40 g einer 32 %igen Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Zösung hydrolysiert. 7,8 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Hydroxy-ypiperazinopropyl)-theophyllins, 3,9 g p-Chlorbenzylchlorid und 1,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden 80 ml Äthanol zugegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 9,4 g 7-[ß-Hydroxy-y- {N4-(p-chlorbenzyl)-piperazinoj-propylJ-theophyllin erhalten. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 150 - 151o C. Elementaranalyse: C21H27C1N603 Berechnet: C 56,44 H 6,09 N 18,80 Gefunden: 56,58 6,00 19,12 gb. Beispiel 81: 5 g 7-[B Hydroxy-y-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propyl]-theophyllin wurden unter Erhitzen mit 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. 4,1 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins,. 2,1 g p-Isopropylbenzylchlorid und 1,3 g Triäthylamin wurden zu 50 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 73 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 4,6 g 7-[ß-Hydroxy-y- fN4-(p-isopropylbenzyl)-piperazino@ -propyl]-theophyllin erhalten.The decomposition temperature of this substance was 249.5 - 250.500 Elemental analysis: 028H38 N609 S2 Calculated: C 50.43 H 5.74 N 12.63 Found: 50.24 5.82 12.71 Example 73: 9.4 g 7- [ß- (N4-Äthoxycarbonylpiperazino) -äthyl] -theophylline were added to 94 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to carry out the hydrolysis, 4.4 g of the crude 7- (ß-piperazinoethyl) -theophylline obtained in this way, 2.5 g p-chlorobenzlychloride and 1.6 g of triethylamine were added to 50 ml of ethanol and the mixture was refluxed with heating for 8 hours. After the reaction had ended, the solvent was distilled off and the residue was washed with water. After recrystallization from ethanol, 5 g of 7- [ß- (N4-p-chlorobenzylpiperazino) ethyl] theophylline were obtained. 7th 151.5 - 152,5o 0, elemental analysis: 020H25 01N602 Calculated: C 57.61 H 6.04 N 20.16 .96 Found: 57955 20920 6v02 y6. Example 74: 6.4 g of 7- (β-piperazinoethyl) -theophylline-di-p-toluenesulfonate were suspended in 64 ml of ethanol. To produce the free base, ammonia gas was passed into the suspension. The ammonium sulfonate thus formed was removed by filtration. To the mother liquor, 1.7 g of p-chlorobenzyl chloride and 2.1 g of anhydrous potassium carbonate were added, and the resulting mixture was refluxed with heating for 8 hours. The insoluble components were filtered off and the mother concentrated lye. 3.8 g of 7- [ ß-fN4- (p-chlorobenzyl) - piperazinoi ethyl] theophylline obtained. The substance was out Recrystallized ethanol. F. 152-153o C. Elemental analysis: C20 H25C1N602 Calculated: C 57.61 H 6.04 N 20.16 yb Found: 57.63 6.06 20.15 Example 75: 4.7 g of 7- (β- (N4 Ethoaycarbonylpiperazino) -ethyll-theophylline 47 ml of concentrated hydrochloric acid were added and conduct of hydrolysis heated. 2.2 g of the holding crude 7-ß-piperazinoäthyltheophylline, 1.1 g butyl bromide and 0.8 g of triethylamine were added to 25 ml of ethanol and treated in the manner described in Example 73. Included 2.1 g of 7- [ß- (N 4-butylpiperazino) ethyl] theophylline were keep. The substance was recrystallized from ligroin. F. 78 - 790 C. Elemental analysis: C17H28N602 Calculated: C 58.60 H 8.10 N 24.12 Found: 58.80 8,05- 24 2 3 At`Diel 76: 4 g 7® [ß - (N4 ° Äthoxycarbonylpiperazino) -äthyla ° uhe @@: b.` # 11? @@ were added to 40 ml of concentrated hydrochloric acid and conduct of hydrolysis heated. 1.8 g of the contain raw 7- (B-piperazinoethyl) -theophylline, 0.6 g tri- methylene chlorohydrin and 0.5 g of anhydrous potassium carbonate were added to 20 ml of ethanol and described in Example 74 Treated wisely. 2 g of 7- [ß- fN4-0-hydroxypropyl) - piperazino) -äthylj-theophylline obtained. The substance was out Recrystallized ethanol. F. 163 - 164o 0. Elemental analysis: 017 H28 N604 Calculated: 0 53.67 H 7.42. N 22.09 Found: 53.60 7.48 22.07 9 @. Beiapial 77: 5 g of 7- (β- (N4-) Ltho = ycarbonylpiperazino) -ethyl] -theophylline were to 20 g of 5% hydrobromic acid-acetic acid solution added give and heated to 60o 0 to carry out the hydrolysis. 2.4 g of the crude 7- (B-piperazinoethyl) obtained in this way - theophyllins, 1.4 g of o-chlorobenzyl chloride and 0.6 g of anhydrous Potassium carbonate were added to 30 ml of ethanol and in the in Example 74 treated manner. 2.7 g 7- (ß- fN4- (o-chlorobenzyl) -piperazinoj -äthylj-theophylline er keep. The substance was recrystallized from ethanol. F. 159 - 160 o 0. Blemental analysis: C20H25CiN602 Calculated: C 57.61 H 6.04 N 20.16 9i Found: 57.63 6.00 20.15 y @. Example 78: 10 g of 7- [8- (N4-acetylpiperazino) -ethyll-theophylline were added to 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added and carried out heated by hydrolysis. 4.8 g of the thus obtained crude 7- (ß-piperazinoethyl) theophylline, 2.1 g benzyl chloride and 1.7 g of triethylamine were added to 50 ml of ethanol and in the manner described in Example 73 treated. There were 5.4 g of 7- [B- (N4-Ben $ ylpiperazino) ethyl] -theophylline were obtained. The recrystallization took place from ethanol. f. 120 - 121o C. Blemental analysis: C20H26N602 Calculated: 0 62.81 H 6.85 N 21.97 y6 Found: 62.74 6.90 22.01 1 g of the 7- [ß- (N4-benzylpiperazino) - obtained in this way ethyl] theophylline were dissolved in 5 ml of absolute ethanol, whereupon an ethanolic solution was added to this solution , which contained a calculated amount of hydrogen chloride. The educated The precipitate was collected by filtration, with 1 g of 7- (B- (N4-Benzylpiperazino) -ethyll-theophylline-dihydrochloride was obtained. The substance was converted from 90% ethanol crystallizes and decomposes at 275-276 o C. Aperture analysis: 020 "26"602'21101# H20 Calculated: 0 50.74 H 6.39 N 17.75 Found: 50.85 6.32 17.82 Example 79: 4.7 g of crude 7- (9-piporazinoä.thyl) -theophylline, which is produced by hydro- Analysis of 7.2 g of 7- (B- (N4-Formylpiperasino) -äthylj-theophylline with 80 ml of 10% sodium hydroxide solution was dissolved in 5 ml of methanol. In the heated and under The refluxing solution was for a period of 2 hours 0.8 g of ethylene oxide introduced, whereupon the reflux treatment was continued for 30 minutes. After the Abdestilla- tion of the solvent, 3.8 g of crude 7- (B- {N4- (8-hydrocyan- ethyl) -piperazino) -äthylj-theophylline obtained in 20 ml absolute ethanol. A absolute ethanol solution containing a calculated amount of chlorine containing hydrogen , added. The result of this addition deposited precipitate was collected by filtration, whereby 6.9 g of 7- [ß-fN4- (B-Hydrozyäthyl) -piperazinoi -äthyl] -theophylline- dihydrochloride were obtained. The substance was made from ethanol Primarily crystallized and decomposed at 268 - 2690 C. Elemental analysis: C15H24N603 "2H01 # H20 Calculated: 0 42.16 H 6.60 N 19.66% Found: 42.11 6962 199.55 96. Example 80: 10 g of 7- (B-hydroxy-y- (N4-ethoxycarbonylpiperazino) propyl theophylline were hydrolyzed with 40 g of a 32% strength hydrobromic acid / acetic acid solution while heating to 80 ° C. 7.8 g of the obtained in this way 80 ml of ethanol were added to crude 7- (ß-hydroxy-ypiperazinopropyl) -theophylline, 3.9 g of p-chlorobenzyl chloride and 1.9 g of anhydrous potassium carbonate and treated in the manner described in Example 74. 9.4 g of 7- [ß-Hydroxy-y- {N4- (p-chlorobenzyl) -piperazinoj-propylJ-theophylline. The substance was recrystallized from ethanol. F. 150-151 ° C. Elemental analysis: C21H27C1N603 Calculated: C 56.44 H 6.09 N 18.80 Found: 56.58 6.00 19.12 gb. Example 81: 5 g of 7- [B hydroxy-γ- (N4-ethoxycarbonylpiperazino) propyl] theophylline were hydrolyzed with heating with 50 ml of concentrated hydrochloric acid. 4.1 g of the crude 7- (β-hydroxy-γ-piperazinopropyl) theophylline obtained in this way, 2.1 g of p-isopropylbenzyl chloride and 1.3 g of triethylamine were added to 50 ml of ethanol and treated in the manner described in Example 73. 4.6 g of 7- [β-hydroxy-y-fN4- (p-isopropylbenzyl) -piperazino @ -propyl] -theophylline were obtained.

Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 177 - 178 o 0Q Elementaranalyse: 024 H34 N603 Berechnet: 0 63,41 H 7,54 N 18,49 Gefunden: 63,25 7,56 18,50 Beispiel 82: In eine Suspension aus 10 g 7-(B-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllin-di-p-toluolsulfonat in 100 ml Äthanol wurde zur Herstellung der freien Base Ammoniakgas eingeleitet. Das auf diese Weise gebildete Ammoniumsulfonat wurde durch Filtration entfernt. Zu der Mutterlauge wurden 2,5 g o-Chlorbenzylchlorid und 3,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben, worauf die Mischung in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise weiterbehandelt wurde. Es wurden dabei 5,4 g 7-[B-Hydroxy-y-fN4-(o-crlorbenzyl)-piperazino}-propyll-theophyllin erhalten. Die Umkristallisation der Substanz erfolgte aus Äthanol. F. 170 -1710 0-Elementaranalyse:- C21H2701N603 Berechnet: 0 56,44 H 6,09 8 18,80 Gefunden:. 56,52 6,17 18,94 Beispiel 83: 10 g 7-(B,y-Epoxypropyl)-theophyllin und 16 g Piperazinhexahydrat wurden in 200 ml Äthanol zur Umsetzung gebracht. 11 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(B-Hydroxy-y-piperazinopropyl )-theophyllins, 4,8 g p-Methylbenzylchlorid und 2,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 100 ml Äthanol zugegeben, worauf diese Mischung in der in Beispiel 74 beschriebenen Verfahrensweise weiterbehandelt wurde. Dabei wurden 11 g 7-[ß-Hydroxy-y-fN4-(p-methylbenzyl)-piperazinoj-propyl)-theophyllin erhalten. Die Umkristallisation der Substanz erfolgte aus Äthanol. F. 155 - 156,5c C.The substance was recrystallized from ethanol. F. 177 - 178 o 0Q Elemental analysis: 024 H34 N603 Calculated: 0 63.41 H 7.54 N 18.49 Found: 63.25 7.56 18.50 Example 82: In a suspension of 10 g of 7- (B. -Hydroxy-γ-piperazinopropyl) -theophylline-di-p-toluenesulfonate in 100 ml of ethanol, ammonia gas was introduced to produce the free base. The ammonium sulfonate thus formed was removed by filtration. 2.5 g of o-chlorobenzyl chloride and 3.4 g of anhydrous potassium carbonate were added to the mother liquor, whereupon the mixture was treated further in the manner described in Example 74. 5.4 g of 7- [B-hydroxy-y-fN4- (o-chlorobenzyl) -piperazino} -propyl-theophylline were obtained. The substance was recrystallized from ethanol. F. 170-1710 0 Elemental Analysis: - C21H2701N603 Calculated: 0 56.44 H 6.09 8 18.80 Found :. 56.52 6.17 18.94 Example 83: 10 g of 7- (B, γ-epoxypropyl) -theophylline and 16 g of piperazine hexahydrate were reacted in 200 ml of ethanol. 11 g of the crude 7- (B-hydroxy-γ-piperazinopropyl) theophylline obtained in this way, 4.8 g of p-methylbenzyl chloride and 2.5 g of anhydrous potassium carbonate were added to 100 ml of ethanol, whereupon this mixture was used in Example 74 was treated further. This gave 11 g of 7- [β-hydroxy-y-fN4- (p-methylbenzyl) -piperazinoj-propyl) -theophylline. The substance was recrystallized from ethanol. F. 155 - 156.5c C.

Elementaranalyse: C22H30N603 Berechnet: C 61,95 H 7,09 N 19,70 Gefunden: 62,10 6,98 19,87 Beispiel 84: 7 g 7-[ß-Hydroxy-y-(N4-acetylpiperazino)-propyl]-theophyllin wurden zu 80 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse erhitzt. 4 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins, 1,6 g Benzylchlorid und 1,3 g Triäthylamin wurden zu 50 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 73 beschriebenen Weise zur Herstellung von 4,1 g 7-[ß-Hydroxy-l-(N4-benzylpiperazino)-propyl]-theophyllin behandelt. Die Umkristallisation der Substanz erfolgte aus Äthanol. F. 175 - 1760 C.Elemental analysis: C22H30N603 Calculated: C 61.95 H 7.09 N 19.70 Found: 62.10 6.98 19.87 Example 84: 7 g of 7- [ß-hydroxy-y- (N4-acetylpiperazino) propyl] -theophylline were added to 80 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to carry out the hydrolysis. 4 g of the crude 7- (ß-hydroxy-γ-piperazinopropyl) theophylline obtained in this way, 1.6 g of benzyl chloride and 1.3 g of triethylamine were added to 50 ml of ethanol and in the manner described in Example 73 for the preparation of 4.1 g of 7- [β-hydroxy-1- (N4-benzylpiperazino) propyl] theophylline treated. The substance was recrystallized from ethanol. F. 175 - 1760 C.

Elementaranalyse: C21H28N603 Berechnet: 0 61,14 H 6,85 N 20,37 Gefunden: 61,37 6,90 20,68 %. Beispiel 85: 2 g 7-[ß-Hydroxy-7-(N4-acetylpiperazino)-propyl]-theophyllin wurden zu 20 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse erhitzt. 1,5 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Hydroxy-7-piperazinopropyl)-theophyllins, 0,7 g Butylbromid und 0,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 15 ml Äthanol gegeben, worauf die erhaltene Mischung in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise weiterbehandelt wurde. Dabei wurden 1,2 g 7-(ß-Hydroxy-l-(N4-butylpiperazino)-propylJ-theophyllin erhalten. Die Umkristallisation der Substanz erfolgte aus Äthylacetat. F. 146 - 147o C.Elemental Analysis: C21H28N603 Calculated: 0 61.14 H 6.85 N 20.37 Found: 61.37 6.90 20.68%. Example 85: 2 g of 7- [β-hydroxy-7- (N4-acetylpiperazino) propyl] theophylline were added to 20 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to carry out the hydrolysis. 1.5 g of the crude 7- (ß-hydroxy-7-piperazinopropyl) theophylline obtained in this way, 0.7 g of butyl bromide and 0.4 g of anhydrous potassium carbonate were added to 15 ml of ethanol, whereupon the mixture obtained in the in Example 74 was further treated in the manner described. 1.2 g of 7- (β-hydroxy-1- (N4-butylpiperazino) propylJ-theophylline were obtained. The substance was recrystallized from ethyl acetate.

Blementaranalyse: C18 H30 N603 Berechnet: C 57,12 H 7,99 N 22,20 Gefunden: 57,08 8,12 21,99 Beispiel 86: In 100 ml Methanol wurden 6,7 g 7-(ß-Hydrogy-y-piperazinopropyl)-theophyllin-di-p-toluolsulfonat gelöst; in diese Lösung wurde zur Umwandlung in die freie Base Ammoniakgas eingeleitet. Das ausgefallene Ammoniumsulfonat wurde durch Filtration entfernt, worauf in das Filtrat 0,5 g Äthylenoxyd eingeleitet wurden.Elemental analysis: C18 H30 N603 Calculated: C 57.12 H 7.99 N 22.20 Found: 57.08 8.12 21.99 Example 86: 6.7 g of 7- (ß-Hydrogy-y -piperazinopropyl) -theophylline-di-p-toluenesulfonate dissolved; ammonia gas was introduced into this solution for conversion to the free base. The precipitated ammonium sulfonate was removed by filtration, whereupon 0.5 g of ethylene oxide was passed into the filtrate.

Dann wurde die Reaktionsmischung in der in Beispiel 79 beschriebenen Verfahrensweise weiterbehandelt. Dabei wurden 2,7 g 7-(ß-Hydroxy-7-tN4-(y-hydroxypiäthyl)-piperazino)-propylltheophyllin erhalten. F. 153 - 154 o C. Blementaranalyse: C16H26N604 Berechnet: 0 52,44. H 7,15 N 22,94 Gefunden: 52965 7908 23901 9&.The reaction mixture was then treated further in the procedure described in Example 79. This gave 2.7 g of 7- (β-hydroxy-7-tN4- (γ-hydroxypiethyl) piperazino) propyl theophylline. F. 153-154 o C. Blementaranalyse: C16H26N604 Calculated: 0 52.44. H 7.15 N 22.94 Found: 52965 7908 23901 9 &.

Beispiel 87: 7 g 7-[ß-Hydroxy-7-(N4-benzoylpiperazino)-propyl]-theophyllin wurden zu 100 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse erhitzt. 4,5g des auf'diese Weise erhaltenen 7-(B-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins, 1,7 g Allylbromid und 1 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 50 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 3,5 g-7-[B-Hydroxy-y-(N4-allylpiperazino; propyl]-theophyllin erhalten. Die Umkristallisation erfolgte aus Äthanol. F. 140 - 1410 C. Example 87: 7 g of 7- [β-hydroxy-7- (N4-benzoylpiperazino) propyl] theophylline were added to 100 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to carry out the hydrolysis. 4.5 g of the 7- (B-hydroxy-γ-piperazinopropyl) theophylline obtained in this way, 1.7 g of allyl bromide and 1 g of anhydrous potassium carbonate were added to 50 ml of ethanol and treated in the manner described in Example 74. This gave 3.5 g of 7- [B-hydroxy-y- (N4-allylpiperazino; propyl] -theophylline. Recrystallization took place from ethanol.

Elementaranalyse: C17H26N603 Berechnet: 0 56,33 H 7,23 N 22,92 Gefunden: 56,35 7,41 22,76 Beispiel 88: 7 g 7-(B-Hydroxy-y-(N4-benzoylpiperazino)-propyll-theophyllin wurden zu 70 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse erhitzt. 3,2 g des auf diese Weise erhaltenen 7-(B-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins, 1,6 g p-Methoxybenzylchlorid und 1,1 g Triäthylamin wurden zu 40 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 73 beschriebenen Ver- fahrensweise weiterbehandelt. Dabei wurden 3,5 g 7-[ß-Hydroxy- Y- {N4-(p-methoxybenzyl)-piperazinol -propylj-theophyllin er- halten. Die Substanz wurde aus Methanol umkristallisiert. P. 151,5 - 152,5o 0. Elementaranalyse: 022 H30 N604 Berechnet: 0 59,71 H 6,83 N 18,99 9 Gefunden: 59,62 6,81 19,15 g6. Beispiel 89: 5,6 g 7-(ß-Hydroxy-l-(N4-formylpiperazino)-propyl)-theophyllin wurden zu 60 ml 10 %iger Natriumhydroxydlcisung gegeben und hydrolysiert. 3 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(B- Hydroxy-7-piperazinopropyl)-theophylline, 1,4 g Phenyläthyl- ohlorid und 0,7 g wasserfreies Kaliumearbonat wurden zu 30 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise weiterverarbeitet. Dabei wurden 3 g 7-[B-Hydroxy-Y-(N4-phenyl- äthylpiperazino)-propyll-theophyllin erhalten. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 148,5 - 149,5o C. Elementaranalyse: C22H30N603 Berechnet: C 61,95 H 7109 N 19,70 96 Gefunden: 61,81 7,23 19,65 %. Beispiel 90: In 60 ml Äthanol wurden 10 g 7-(ß-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllin-di-p-toluolsulfonat suspendiert, worauf zur Umwandlung in die freie Base in die Suspension Ammoniakgas eingeleitet und das gebildete Ammoniumsulfonat abfiltriert wurde. Dem Filtrat wurden anschließend 1,6 g 2-Yinylpyridin und 0,9 g Eisessig zugesetzt, worauf die Mischung 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 10 %iger Natriumhydroxydlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Abdestillation des Chloroforms wurde der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei wurden 5,1 g 7-Iß-Hydroxy-y- [N4-(2-pyridyläthyl)-piperazino@-propyl]-theophyl.lin erhalten. F. 169,5 - 170950 C.Elemental analysis: C17H26N603 Calculated: 0 56.33 H 7.23 N 22.92 Found: 56.35 7.41 22.76 Example 88: 7 g of 7- (B-hydroxy-y- (N4-benzoylpiperazino) -propyll- Theophylline was added to 70 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to carry out the hydrolysis, 3.2 g of the 7- (B-hydroxy-γ-piperazinopropyl) -theophylline obtained in this way, 1.6 g of p-methoxybenzyl chloride and 1.1 g Triethylamine was 40 ml Given ethanol and in the process described in Example 73 further treated by driving. 3.5 g of 7- [ß-hydroxy- Y- {N4- (p-methoxybenzyl) -piperazinol -propylj-theophylline- keep. The substance was recrystallized from methanol. P. 151.5 - 152.5o 0 . Elemental analysis: 022 H30 N604 Calculated: 0 59.71 H 6.83 N 18.99 9 Found: 59.62 6.81 19.15 g6. Example 89: 5.6 g of 7- (β-hydroxy-1- (N4-formylpiperazino) propyl) theophylline were added to 60 ml of 10% sodium hydroxide solution and hydrolyzed. 3 g of the crude 7- (B- Hydroxy-7-piperazinopropyl) theophylline, 1.4 g phenylethyl Chloride and 0.7 g of anhydrous potassium carbonate made 30 ml Given ethanol and in the manner described in Example 74 further processed. 3 g of 7- [B-hydroxy-Y- (N4-phenyl- äthylpiperazino) propyll-theophylline obtained. The substance was recrystallized from ethanol. F. 148.5 - 149.5o C. Elemental analysis: C22H30N603 Calculated: C 61.95 H 7109 N 19.70 96 Found: 61.81 7.23 19.65%. Example 90: 10 g of 7- (β-hydroxy-γ-piperazinopropyl) -theophylline-di-p-toluenesulfonate were suspended in 60 ml of ethanol, whereupon ammonia gas was passed into the suspension to convert it into the free base and the ammonium sulfonate formed was filtered off. 1.6 g of 2-yynylpyridine and 0.9 g of glacial acetic acid were then added to the filtrate, and the mixture was refluxed for 7 hours. After the solvent had been distilled off, the residue was dissolved in chloroform, washed with 10% strength sodium hydroxide solution and then with water and dried. After the chloroform had been distilled off, the residue was recrystallized from ethyl acetate. This gave 5.1 g of 7-Iβ-hydroxy-y- [N4- (2-pyridylethyl) -piperazino @ -propyl] -theophyl.lin. F. 169.5 - 170950 C.

Elementaranalyse: C21H29N703 Berechnet: 0 59,00 H 6,84 N 22,93 Gefunden: 59,10 6,86 22,92 9G. Beispiel 91: 18 g B-Hydroxy-l-ehlorpropylpiperazin und 7,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 30 ml Äthanol zur Umsetzung gebracht. 32 g des auf diese Weise erhaltenen 7-[(ß-Hydroxy-y-piperazino)-propyl]-theophyllins, 16 g p-Chlorbenzylchlorid und 11 g Triäthylamin wurden zu 40 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Verfahrensweise weiterverarbeitet. Dabei wurden 33 g 7-[ß-Hydroxy-y-fN4-(p-chlorbenzyl)-piperazinoi-propylltheophyllin erhalten. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 149 - 151o C.Elemental Analysis: C21H29N703 Calculated: 0 59.00 H 6.84 N 22.93 Found: 59.10 6.86 22.92 9G. Example 91: 18 g of B-hydroxy-1-chloropropylpiperazine and 7.2 g of anhydrous potassium carbonate were reacted in 30 ml of ethanol. 32 g of the 7 - [(β-hydroxy-y-piperazino) propyl] theophylline obtained in this way, 16 g of p-chlorobenzyl chloride and 11 g of triethylamine were added to 40 ml of ethanol and the procedure described in Example 74 was further processed. 33 g of 7- [β-hydroxy-y-fN4- (p-chlorobenzyl) -piperazinoi-propyl-theophylline were obtained. The substance was recrystallized from ethanol. F. 149 - 151o C.

Elementaranalyse: 021 H27 N603' Berechnet: 0 56,44 H 6,09 N 18,80 g6 Gefunden: 56,32 6,21 18,87 Beispiel 92: 10 g 7-(ß-Hydroxy-y-(N4-formylpiperazino)-propyl)-theophyllin wurden zu 100 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse erhitzt. 4,4 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins, 2,2 g m-Chlorbenzylchlorid und 1 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 50 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise zur Herstellung von 4,7 g 7-(ß-Hydroxy-y-(N4-(m-chlorbenzyl)-piperazinoi -propylj-theophyllin weiterbehandelt. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. .Elemental analysis: 021 H27 N603 'Calculated: 0 56.44 H 6.09 N 18.80 g6 Found: 56.32 6.21 18.87 Example 92: 10 g of 7- (β-hydroxy-y- (N4-formylpiperazino ) -propyl) -theophylline were added to 100 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to carry out the hydrolysis. 4.4 g of the crude 7- (β-hydroxy-γ-piperazinopropyl) theophylline obtained in this way, 2.2 g of m-chlorobenzyl chloride and 1 g of anhydrous potassium carbonate were added to 50 ml of ethanol and in the manner described in Example 74 further treated to produce 4.7 g of 7- (β-hydroxy-y- (N4- (m-chlorobenzyl) -piperazinoi-propylj-theophylline). The substance was recrystallized from ethanol.

F. 160 - 160,50 C-. Elementaranalyse: 021 H27C1N603 Berechnet: C 56,44 H -6,09 N 18,80 Gefunden: 56,32 6,16 18,93 Beispiel 93: 10,7 g 7-(ß-Hydroxy-Y-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propylltheophyllin wurden zu 150 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse erhitzt. 5 g des auf diese Weise erhaltenen 7-(ß-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins, 3,9 g a-Chlormethylnaphthalin und 3,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 100 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Verfahrensweise weiterbehandelt. Dabei wurden 7,2 g rohes 7-[ß-Hydroxy-y- fN4-(a-naphthalinmethyl)-piperazino}-propylj-theophyllin erhalten. Das erhaltene Produkt wurde dann in 70 ml absolutem Äthanol, das eine berechnete Menge Chlorwasserstoff enthielt, gelöst und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Dabei wurden 6 g 7-[ß-Hydroxy-7- fN4-(a-naphthalinmethyl)-piperazinoi -propyl]-theophyllindihydrochlorid erhalten. Die Substanz wurde aus 80 % Äthanol umkristallisiert und zersetzte sich bei 272 - 274o C.F. 160 to 160.5 0 C. Elemental analysis: 021 H27C1N603 Calculated: C 56.44 H -6.09 N 18.80 Found: 56.32 6.16 18.93 Example 93: 10.7 g of 7- (β-hydroxy-Y- (N4-ethoxycarbonylpiperazino ) -propylltheophylline were added to 150 ml of concentrated hydrochloric acid and heated to carry out the hydrolysis, 5 g of the 7- (β-hydroxy-γ-piperazinopropyl) -theophylline obtained in this way, 3.9 g of α-chloromethylnaphthalene and 3.7 g Anhydrous potassium carbonate was added to 100 ml of ethanol and treated further in the procedure described in Example 74. 7.2 g of crude 7- [β-hydroxy-y-fN4- (a-naphthalenemethyl) -piperazino} -propylj-theophylline were obtained. The product obtained was then dissolved in 70 ml of absolute ethanol, which contained a calculated amount of hydrogen chloride, and the precipitate formed was filtered off. Theophylline dihydrochloride obtained The substance was recrystallized from 80% ethanol and decomposed at 272-27 4o C.

Elementaranalyse: 025 H30N603' 2HC1 Berechnet: C 56,07 H 6,02 N 15,69 % Gefunden: 55,81 6,28 . 15,34 %. Beispiel 94: Zu 75 ml wasserfreiem Äther wurden 7,4 g des in Beispiel 25 erhaltenen 7-(ß-Hydroxy-y- (N4-(m-chlorbenzyl)-piperazinoipropyl]-theophyllin und 2,9 g Benzoylehlorid gegeben, worauf die Mischung 10 Stunden lang unter Erhitzen und Rühren am Rückfluß gehalten wurde. Nach der Abkühlung wurde das Benzol abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 10 %iger Natriumcarbonatlösung behandelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der lbdestillation des Chloroforms wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 9 g 7-[ß-Benzoyloxy-y- fN4-(m-chlorbenzyl)-piperazino}-propyll-theophyllin erhalten wurden. F. 139,5 - 140o C.Elemental analysis: 025 H30N603 '2HC1 Calculated: C 56.07 H 6.02 N 15.69% Found: 55.81 6.28. 15.34%. Example 94: 7.4 g of the 7- (β-hydroxy-γ- (N4- (m-chlorobenzyl) -piperazinoipropyl] -theophylline and 2.9 g of benzoylechloride obtained in Example 25 were added to 75 ml of anhydrous ether, whereupon the The mixture was refluxed with heating and stirring for 10 hours, after cooling, benzene was distilled off and the residue was dissolved in chloroform, treated with 10% sodium carbonate solution, washed with water and dried, after which the chloroform was distilled off from methanol recrystallized, whereby 9 g of 7- [ß-benzoyloxy-y-fN4- (m-chlorobenzyl) -piperazino} -propyl-theophylline were obtained.

Blementaranalyse: C28H31C1N604 Berechnet: C 61,03 H 5,67 N 15,25 Gefunden: 60,77 5,56 14,97 Beispiel 95: In 15 ml getrocknetem Pyridin wurden 7 g des in Beispiel 26 erhaltenen 7-[ß-Hydroxy-Y- {N4-(p-methylbenzyl)-piperazino} -propyl]-theophyllins aufgelöst. .Zu der Lösung wurden 3 g Benzylchlorid unter Rühren und unter Kühlung mit Bis zugetropft, worauf die Mischung anschließend 4 Stunden lang bei 50o C erhitzt wurde. Nach der Ibkühlung wurde der erhaltene Niederschlag in Chloroform gelöst, mit 10 %iger Natriumearbonatlösung behandelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Abdeetillation des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 7,6 g 7-(ß-Benzoyloxy-j- fN4-(p-methylbenzyl)-piperazino) -propyll-theophyllin erhalten wurden. B. 122 - 123o C. Elementaranalyse: C29H34N604 Berechnet: 0 65,64 H- 6,64 N 15,84 Gefunden: 65,46 6,63 15,63 Beispiel 96: Zu 75 ml wasserfreiem Benzol wurden 7,5 g des in Beispiel 23 erhaltenen 7-[ß-Hydroxy-y-(N4-benzylpiperazino)-propyl]-theophyllins und 3,1 g Benzoylchlorid gegeben, worauf die erhaltene Mischung 6 Stunden lang unter Erhitzen und Rühren am Rückfluß gehalten wurde. Das Benzol wurde dann abdestilliert und der Rückstand in Chloroform aufgelöst, mit 10 %iger Natriumcarbonatlösung_behandelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Abdestillation des Chloroforms wurde der Rückstand in Methanol umkristallisiert, wobei 6,5 g 7-[ß-Benzoyloxy-y-(N4-benzylpiperazino)-propylJ-theophyllin erhalten wurden. F. 149 - 150,'5°C. Elementaranalyse: C28H32N604 Berechnet: 0 65,10 H 6,24 N 16,27 y6 Gefunden: 64,99 6,32 16,21 ,%. Beispiele 97 - 108: Die folgenden Produkte wurden nach der in Beispiel 96 beschriebenen Verfahrensweise erhalten. Beispiel 109: 10 g des in Beispiel 23 erhaltenen 7-[B-Hydroay-Y-(N4-benzylpiperazino)-propyl]-theophyllins und 5 g wasserfreies Natriumacetat wurden zu 50 ml Essigsäureanhydrid gegeben und unter Er. hitzen und Rühren 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt abfiltriert und Mu'ÜBrlauge unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,8 g 7-(B-Aoetyloay-Y-(N4-benzylpiperazino)-propyll-theophyllin erhalten wurden. h. 153 - 1540 0.Elemental analysis: C28H31C1N604 Calculated: C 61.03 H 5.67 N 15.25 Found: 60.77 5.56 14.97 Example 95: In 15 ml of dried pyridine, 7 g of the 7- [β-hydroxy obtained in Example 26 -Y- {N4- (p-methylbenzyl) -piperazino} -propyl] -theophylline dissolved. 3 g of benzyl chloride were added dropwise to the solution with stirring and while cooling with bis, whereupon the mixture was then heated at 50 ° C. for 4 hours. After cooling, the resulting precipitate was dissolved in chloroform, treated with 10% sodium carbonate solution, washed with water and dried. After the solvent had been distilled off, the residue was recrystallized from methanol, 7.6 g of 7- (β-benzoyloxy-j-fN4- (p-methylbenzyl) -piperazino) -propyl-theophylline being obtained. B. 122-123o C. Elemental analysis: C29H34N604 Calculated: 0 65.64 H-6.64 N 15.84 Found: 65.46 6.63 15.63 Example 96: To 75 ml of anhydrous benzene, 7.5 g of des 7- [β-hydroxy-y- (N4-benzylpiperazino) propyl] theophylline obtained in Example 23 and 3.1 g of benzoyl chloride were added, and the resulting mixture was refluxed for 6 hours with heating and stirring. The benzene was then distilled off and the residue was dissolved in chloroform, treated with 10% sodium carbonate solution, washed with water and dried. After the chloroform had been distilled off, the residue was recrystallized in methanol, 6.5 g of 7- [β-benzoyloxy-γ- (N4-benzylpiperazino) propyl / theophylline being obtained. Mp 149-150.5 ° C. Elemental Analysis: C28H32N604 Calculated: 0 65.10 H 6.24 N 16.27 y6 Found: 64.99 6.32 16.21%. Examples 97-108: The following products were obtained according to the procedure described in Example 96. Example 109: 10 g of the 7- [B-Hydroay-Y- (N4-benzylpiperazino) propyl] theophylline obtained in Example 23 and 5 g of anhydrous sodium acetate were added to 50 ml of acetic anhydride and treated under Er. heat and stir reflux for 5 hours. After cooling, the reaction product was filtered off and Mu'ÜBrlauge concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate, 1.8 g of 7- (B-Aoetyloay-Y- (N4-benzylpiperazino) propyl-theophylline being obtained, i.e. 153-1540 °.

Elementaranalyse: 023 H30 N604 Berechnet: 0- 60,78 H 6,65 N 18,49 Gefunden: 61,13 6,55 18,56 Beispiele 110 - 120: Die folgenden Produkte wurden nach der in Beispiel 96 beschriebenen Verfahrensweise erhalten. Elemental analysis: 023 H30 N604 Calculated: 0-60.78 H 6.65 N 18.49 Found: 61.13 6.55 18.56 Examples 110-120: The following products were obtained according to the procedure described in Example 96.

Claims

Claims 1. Process for the preparation of theophylline derivatives of the general formula in which Y is a lower alkylene chain with 2 or more carbon atoms which, if it is composed of more than 3 carbon atoms, can have a hydroxyl or acyloxy group on a carbon atom that is not bonded to one of the nitrogen atoms, and R is a hydrogen atom, a lower alkyl, lower aralkyl or lower aralkyl group, on the aromatic ring of which there is a halogen atom, a lower alkenyl or lower alkoxy group, and a lower alkenyl, lower α-naphthylalkyl, lower 2-pyridylalkyl; -S02Z- group, where X is a hydrogen atom, a lower alkyl-; lower alkoxy, aryl or aralkoxy group and Z represents a lower alkyl, lower aryl or lower aralkyl group, characterized in that a compound of the general formula with a compound of the general formula where one of the symbols A and B stands for a hydrogen atom or for the group which reacts with the hydrogen atom to form the grouping a and X and R have the meaning given above, is reacted and the reaction product obtained is optionally converted into the salt form will.

2. The method according to claim 1, characterized in that if R in the general formula III is a hydrogen atom, a compound of the formula I with a compound of the formula in which B has the meaning given above and R1 is a -00g- or -SO 2Z group, where X and Z are as defined above, is reacted and the reaction product obtained is reacted using hydrolyzing agents such as hydrochloric acid, sulfuric acid, sodium hydroxide, Potassium hydroxide or sodium carbonate, is hydrolyzed.

3. The method according to claim 2, characterized in that one Compound in which R1 stands for a -COX group, by means of reducing compounds, such as palladium-urea or Raney-Niokel, is reduced.

4. The method according to claim 2, characterized in that a compound in which R1 denotes a -COI group, is cleaved using a hydrobromic acid-acetic acid mixture.

5. The method according to claim '!, Characterized in that if R in the general Formula III for a lower alkyl, lower hydro = yalkyl, lower aralkyl or lower aralkyl group, the aromatic ring of which is a halogen atom, a halogen atom as a substituent lower alkyl or lower alkoxy group, as well as for a lower alkenyl, lower α-naphthylalkyl or lower 2-pyridylalkyl group (R2), a compound of the general formula TII, in which R denotes a hydrogen atom, with a halide, an epoxy or vinyl compound is implemented with the corresponding basic skeleton.

6. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the general formula III, the grouping Y of which bears a hydroayl group, is acylated by means of an acylating agent such as an aliphatic or aromatic carboxylic acid halide or an aliphatic or aromatic carboxylic acid anhydride.