DE1543734A1 - Process for the preparation of pure [alpha- (p-iodo-phenyl) -1-acetyl-2-aethyl] -3-hydroxy-4-coumarin - Google Patents
Process for the preparation of pure [alpha- (p-iodo-phenyl) -1-acetyl-2-aethyl] -3-hydroxy-4-coumarinInfo
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Description
15A373415A3734
Laboratolres Biosedra S.A. in Malakoff/FrankreichLaboratolres Biosedra S.A. in Malakoff / France
Verfahren zur Herstellung von reinem £"cX «(p-Jod-phenyl)-l-aoetyl-2-äthyl_7-3-hydroxy-*f-cumarin Process for the production of pure £ "cX " (p-iodo-phenyl) -l-aoetyl-2-ethyl_7-3-hydroxy- * f-coumarin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von reinem £hc -(p-Jod-phenyl)~l-aoetyl-2-äthyl7-3-hydroxy-^-cumarin bei großer Ausbeute, das in der Therapeutik als Antikoagulans Verwendung findet.The present invention relates to a process for the production of pure £ hc - (p-iodo-phenyl) ~ 1-aoetyl-2-ethyl7-3-hydroxy - ^ - coumarin, which is used in therapeutics as an anticoagulant.
Vorgenannte Verbindung ist schon bekannt und wurde in verschiedenen Veröffentlichungen, insbesondere in der französischen Patentanmeldung BSM (Brevet special de medicament) Nr. 2363 vom 19. Dezember 1962 beschrieben. Die bekannten Verfahren weisen den Nachteil auf, daß die gewonnene Verbindung unrein und die Ausbeute ziemlich niedrig ist.The aforementioned connection is already known and has been published in various publications, in particular in the French patent application BSM (Brevet special de medicament) No. 2363 of December 19, 1962. The known methods have the disadvantage that the compound obtained impure and the yield is quite low.
8AD ORIGINAL8AD ORIGINAL
909834/U71909834 / U71
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Die Reinigung der nach den bekannten Verfahren hergestellten Verbindung ist mit sehr großen Schwierigkeiten und Verlusten verbunden und kann in keinem Fall auf industriellem Wege durchgeführt werden. Dabei sind die physischen, chemischen und biologischen bzw. therapeutischen Eigenschaften der nach den erfindungsgemäflen Verfahren hergestellten Verbindung weitaus besser als diejenigen der gleichen Verbindung, die nach den bekannten Verfahren erhalten wird. Vorgenannte Nachteile der nach den bekannten Verfahren hergestellten Verbindung sind den darin enthaltenen unvermeidlichen Verunreinigungen zuzuschreiben.The purification of the prepared according to the known methods Connection involves very great difficulties and losses and in no case can it be carried out in an industrial way. The physical, chemical and biological or therapeutic properties of those produced by the method according to the invention Compound far better than those of the same compound obtained by the known method will. The aforementioned disadvantages of the compound produced by the known processes are those contained therein ascribing to inevitable impurities.
Die Herstellung von Jodderivaten nach einem Analogieverfahren durch Reagieren vnn Hydroxy-^-cumarin mit einem ungesättigten Keton des Typs Ar-GH=CH-CO-CHo (in welchem Ar eine Arylgruppe darstellt) in Gegenwart von verschiedenen Katalysatoren (Michaels Reaktion) ist bekannt. Vorgenanntes Verfahren wurde insbesondere zur Synthese von Aeenocumarin (Sintrom), von Cumadin (Warfarin) usw. verwendet.The preparation of iodine derivatives by an analogy process by reacting hydroxy - ^ - coumarin with a unsaturated ketone of the type Ar-GH = CH-CO-CHo (in which Ar represents an aryl group) in the presence of various catalysts (Michael's reaction) is known. The foregoing Process has been used in particular for the synthesis of aeenocoumarin (Sintrom), cumadin (warfarin) and so on.
Die Herstellung von /~<x-(p-»Jod-phenyl)-l-acetyl-2-äthyl_7-3-hydroxy-4-cumarin nach den bekannten Verfahren weist noch den Nachteil auf, daß die Reaktion in der Schmelz· phase stattfindet. Dabei werden jedoch sowohl die jodierten Ausgangsstoffe sowie das Endprodukt zersetzt, so daßThe production of / ~ <x- (p- »iodo-phenyl) -l-acetyl-2-ethyl_7-3-hydroxy-4-coumarin according to the known processes still has the disadvantage that the reaction in the enamel phase takes place. However, both the iodinated starting materials and the end product are decomposed, so that
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die Ausbeute fas; Null beträgt, wobei - wie schon erwähnt -das Endprodukt sehr stark verunreinigt ist. Die Reinigung ist besonders schwierig, sogar undurchführbar, so daß das Verfahren praktisch nicht angewendet werden kann.the yield fas; Is zero, whereby - as already mentioned - the end product is very heavily contaminated. The cleaning is particularly difficult, even impractical, so that the method cannot be used in practice.
Bei den erfindungsgeaäSen Verfahren kommt als Jodderivat p-Jodbenzalaceton zur Anwendung und die Reaktion findet in Gegenwart von Wasser oder Pyrldin statt, ohne daß sich vorgenanntes Jodderivat oder das Endprodukt zersetzt. Dabei wird reines /rp-Jod-phenyl)-l-acetyl-2-äthyl7-3-hydroxy-4-cumarin mit einer Ausbeute von 40 bis 75 % gewonnen.In the processes according to the invention, p-iodobenzalacetone is used as the iodine derivative and the reaction takes place in the presence of water or pyrldine without the aforementioned iodine derivative or the end product decomposing. Pure / rp-iodine-phenyl) -l-acetyl-2-ethyl7-3-hydroxy-4-coumarin is obtained with a yield of 40 to 75 % .
Das Verfahren zur Herstellung von reinem £ck -(p-Jodphenyl)-l-aoetyl-2-äthyl__7-3-hydroxy-4-cuaarin der FormelThe process for the preparation of pure £ ck - (p-iodophenyl) -l-aoetyl-2-äthyl__7-3-hydroxy-4-cuaarin of the formula
CH9-COCH, OH ι 2 .3CH 9 -COCH, OH ι 2 .3
bei hoher Ausbeute, das in der Therapeutik als Antikoagulans Anwendung findet, ist dadurch gekennzeichnet, das p-Jodbenzalaceton entweder mitat high yield, which is used in therapeutics as an anticoagulant Is used is characterized in that the p-iodobenzalacetone either with
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a) . Hydroxy-4-cumarin und Wasser in Gegenwart von Natrium-a). Hydroxy-4-coumarin and water in the presence of sodium
triphosphat 10 bis 20 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt, odertriphosphate refluxed for 10 to 20 hours, or
b) mit Hydroxy-^-eumarin und Pyrldin 18 bis 35 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt wird.b) with hydroxy - ^ - eumarin and pyrldine 18 to 35 hours is heated under reflux for a long time.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen folgende Beispiele:The following examples serve to explain the invention in more detail:
p-Jodbenzalaceton. wurden mit 27g Hydroxy-^-cumarin, 500 ecm Wasser und 5g Trinatriumphosphat 10 bis 20 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisoh abgekühlt und die Wasserschicht mittels Dekantation abgetrennt. Die pastenförmige Masse wurde mit Wasser gewaschen und unter Erwärmung in 40 com 95^-igem Alkohol aufgelöst. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle entfärbt und heiß gefiltert, wobei das Filtrat langsam in 15 Volumen Wasser gegossen wurde. Darauf wurde mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von etwa 3 angesäurt, die Fällung wurde gefiltert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde in 5 1 0,1 bis ijf-iger Wässeriger Natronlauge unter kräftigem Rühren J bis 6 Stunden lang auf-p-iodobenzalacetone. were refluxed for 10 to 20 hours with 27 g of hydroxy - ^ - coumarin, 500 ecm of water and 5 g of trisodium phosphate. The reaction mixture was then cooled and the water layer was separated off by means of decantation. The pasty mass was washed with water and dissolved in 40 com of 95% alcohol with heating. The reaction mixture was then decolorized with activated charcoal and filtered hot, the filtrate being slowly poured into 15 volumes of water. It was then acidified with hydrochloric acid to a pH of about 3, the precipitate was filtered and washed with water until neutral. The precipitate was dissolved in 5 1 0.1 to IJF aq sodium hydroxide solution under vigorous stirring for 6 hours up to J
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gelöst. Anschließend wurde gefiltert und das Piltrat mit Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde ge filtert, mit Wasser gewaschen und unter Unterdruck bei einer Temperatur von 50 bis 60° G getrocknet. Auf diese Weise wurde reines /~oc -(p-Jod-phenyl)-l-acetyl-2-äthyl_7-3-hydroxy-if-cumarin mit einer Ausbeute von 55 bis 75 % gewonnen. solved. It was then filtered and the piltrate acidified with hydrochloric acid. The precipitate formed was filtered, washed with water and dried under reduced pressure at a temperature of 50 to 60 ° G. In this way, pure / ~ oc - (p-iodo-phenyl) -l-acetyl-2-ethyl-7-3-hydroxy- i f-coumarin was obtained with a yield of 55 to 75 % .
p-Jodbenzalaceton wurden mit 27g Hydroxy-4-cumarin und 200 ccm.Pyridin unter Rückfluß 18 bis 35 Stunden lang erwärmt. Nach Abkühlung des Heaktionsgemisches wurde dasselbe in 15 Volumen Wasser gegossen und anschließend mit Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Eb wurde gefiltert und mit Wasser gewaschen. Das so gewonnene Produkt wurde danach, wie im Beispiel 1, gereinigt, und zwar durch Auflösung in Alkohol, Behandlung mit Aktivkohle, Ausfällung mit Wasser, Lösung des Niederschlages in verdünnter Natronlauge und Ausfällung mit Salzsäure. Auf diese Weise wurde reines £~cx -(p-Jod-phenyl)-l-acetyl-2-äthyl_7-3-hydroxy-4—cumarin mit einer Ausbeute von kO bis 63 % gewonnen. p-Iodobenzalacetone was refluxed with 27 g of hydroxy-4-coumarin and 200 cc. of pyridine for 18 to 35 hours. After the reaction mixture had cooled, it was poured into 15 volumes of water and then acidified to a pH of about 3 with hydrochloric acid. Eb was filtered and washed with water. The product obtained in this way was then purified, as in Example 1, by dissolving it in alcohol, treating it with activated charcoal, precipitating with water, dissolving the precipitate in dilute sodium hydroxide solution and precipitating it with hydrochloric acid. In this way pure £ ~ cx - (p-iodo-phenyl) -1-acetyl-2-ethyl-7-3-hydroxy-4-coumarin was obtained with a yield of kO to 63 % .
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Die empirische Formel der nach den Beispielen 1 und 2 gewonnenen Verbindung ist:The empirical formula of the compound obtained according to Examples 1 and 2 is:
Molekulargewicht:
Aussehen: Weißes PulverMolecular weight:
Appearance: white powder
Löslichkeit: wasserunlöslich; in verdünnter Natronlauge, Alkohol, Äther, Aceton und Chloroform löslich.Solubility: insoluble in water; soluble in dilute sodium hydroxide solution, alcohol, ether, acetone and chloroform.
Feuchtigkeit: Bestimmung beim Trocknen einer Probe von etwa 0,2g bei 60° C unter Unterdruck auf Phosphorpentoxyd, höchstens 1 %, Moisture: Determination when drying a sample of about 0.2 g at 60 ° C under reduced pressure on phosphorus pentoxide, maximum 1 %,
Aschengehalt: Bestimmung durch Veraschung einer Probe von Ig,
höchstens 0,3 %.
Identifizierung:Ash content: Determined by incineration of a sample of Ig, maximum 0.3 %.
Identification:
1) Schmelzpunkt: 126-128° C (mit Zersetzung) auf Koffler's Prüfstand.1) Melting point: 126-128 ° C (with decomposition) on Koffler's Test bench.
2) Der Verlauf der mittels Spektralanalyse im Ultraviolett aufgezeichneten Kurve, die aufgrund einer Lösung von 21,7 /Vccm in absolutem Alkohol ermittelt wurde, ist in der Zeichnung dargestellt. (Maxima bei 270 mu und2) The course of the curve recorded by means of spectral analysis in the ultraviolet, which is based on a solution of 21.7 / Vccm in absolute alcohol is shown in the drawing. (Maxima at 270 mu and
"7-"7-
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ORlGtNALORlGtNAL
306 rau, Minimum bei 2^-6 nm).306 rough, minimum at 2 ^ -6 nm).
3) Jod: 50 mg der Verbindung werden mit 3 ecm konzentrierter Schwefelsäure vermischt und anschließend erwärmt. Dabei entstehen violette Dämpfe.3) Iodine: 50 mg of the compound are concentrated with 3 ecm Sulfuric acid mixed and then heated. This creates violet vapors.
k) Identifizierung der Phenolgruppe: 100 mg der Verbindung werden in 3 ecm, 0,5/f-igem Alkohol aufgelöst und 3 Tropfen einer wässerigen 5#-igen Ferrisalzlösung zugefügt. Es entsteht eine dunkelrotbraune Verfärbung. k) Identification of the phenol group: 100 mg of the compound are dissolved in 3 ecm, 0.5 / f alcohol and 3 drops of an aqueous 5 # ferric salt solution are added. A dark red-brown discoloration occurs.
5) Bildung eines Dinitrophenyl-Hydrazons (Reaktion der Ketongruppe).5) Formation of a dinitrophenyl hydrazone (reaction of the ketone group).
0,3g der Verbindung werden in 15oom 95j*-igem Alkohol aufgelöst. Anschließend werden 2,8 com einer Dinitrophenl-hydrazinlösung zugefügt. (Zur Zubereitung vorgenannter Lösung werden 5g Dinitrophenyl-hydrazln mit 60 com 85^-iger Phosphorsäure auf dem Wasserbad erwärmt und anschließend 39,5 oom 95#-iger Alkohol zugesetzt und filtriert). Das Beaktionsgemisch wird zunächst stehen gelassen und anschließend mit Wasser und kochendem Alkohol gewaschen. Das unter Vakuum und auf P2^5 getrocknete entsprechende Dinitrophenylhydrazon weist einen Schmelzpunkt von 250 bis 252° C0.3 g of the compound are dissolved in 15oom 95% alcohol dissolved. Then 2.8 com of a dinitrophenl hydrazine solution added. (To prepare the above-mentioned solution, 5 g of dinitrophenyl hydrazine are added with 60 com 85% phosphoric acid heated on the water bath and then 39.5 oom 95 # alcohol was added and filtered). The reaction mixture is initially left to stand and then with water and washed in boiling alcohol. The corresponding dinitrophenylhydrazone dried under vacuum and on P2 ^ 5 has a melting point of 250 to 252 ° C
und die Formel G25H19^7N4-J waaL ^SLB Molekulargewl-cnt von 61^ auf.and the formula G 25 H 19 ^ 7 N 4- J waaL ^ SLB Molecular g ewl - cnt of 61 ^ on.
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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
Analyse:Analysis:
Gefunden: C % « 46,6, H %.- 3,2, J Ji * 20,5 Berechnet: C % - 48,86, H Ji - 3,09, J Ji - 20,68. Bestimmung der Sohwermetalle:Found: C % «46.6, H % - 3.2, J Ji * 20.5 Calculated: C % - 48.86, H Ji - 3.09, J Ji - 20.68. Determination of the heavy metals:
Nach dem französischen Awieibuoh 1965, Seite 1571, Verfahren 4, auf einer Prob· von 0,5g, Höchstgehalt: 400 ppm. Freies Jod: 100 mg der Verbindung werden mit 2 com Wasser und 2 com Chloroform in einem Reagenzglas kräftig gerührt. Die Chloroformsohioht darf keine violette Verfärbung aufweisen·According to the French Awieibuoh 1965, page 1571, method 4, on a sample of 0.5 g, maximum content: 400 ppm. Free iodine: 100 mg of the compound are stirred vigorously in a test tube with 2 com water and 2 com chloroform. The chloroform solution must not show any violet discoloration.
Andere Analysen des nach den erfindungsgemäflen Verfahren hergestellten /"ex -(p-Jod-phenyl)-l-acetyl-2-äthyl_7-3-hydroxy-4-oumarins:Other analyzes of the / "ex - (p-iodo-phenyl) -l-acetyl-2-ethyl_7-3-hydroxy-4-oumarins produced by the process according to the invention:
1) Jodanalyse:1) Iodine analysis:
Nach dem französischen Arneibuoh 1965, Seite 1567 oder nach dem Boabenverfahren von Farr soll das Produkt einen Jodgehalt von 29,24 - 0,8 % (auf Ale getrocknete Verbindung bezogen) aufweisen.According to the French Arneibuoh 1965, page 1567 or according to the Boaben method by Farr, the product should have an iodine content of 29.24 - 0.8 % (based on ale-dried compound).
2) Elementaranalyse:2) Elemental analysis:
Bei Durchführung einer Eleaentaranalyse (C,H) durch Verbrennung (mikro oder halb-mikro) soll das Produkt einen Gehalt anWhen performing an elementary analysis (C, H) Combustion (micro or semi-micro) is supposed to be the product a content of
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G » 52,53 % i 0,7, H - 3,43 % ί 0,25G »52.53 % i 0.7, H - 3.43 % ί 0.25
aufweisen.exhibit.
3) Spektophotometrie im Ultraviolett:3) Spectophotometry in the ultraviolet: Eine Gewiohtsmenge ρ von etwa 0,022g der Verbindung wird in 100 com abiolutem Alkohol aufgelöst. Eine Pro· be von 5 ocm wird entnommen und mit absolutem Alkohol auf 50 com verdünnt. Die optisohe Dichte D wird für Λ » 282 mu (E Koeffizient 1 % bei λ » 282 beträgt 320 i 10). Somit ergibt sioh:A weight ρ of about 0.022 g of the compound is dissolved in 100 com abiolute alcohol. A sample of 5 cm is taken and diluted to 50 cm with absolute alcohol. The optical density D is for Λ »282 mu (E coefficient 1 % at λ» 282 is 320 i 10). This results in:
Produkt % « 100° x D Product % « 100 ° x D
320 χ ρ ,320 χ ρ,
wobei das Produkt 100 % - 2 betragen muß.where the product must be 100% -2.
Nachstehend werden die physiologischen Eigenschaften der nach den erfindungsgemäSen Verfahren hergestellten Verbindung angegeben. Dabei wird hervorgehoben, dafl die nach den bekannten Verfahren hergestellte Verbindung wegen der zahlreichen Verunreinigungen nicht zu den gleichen Ergebnissen führen kann.The following are the physiological properties of the compound prepared by the process according to the invention. It is emphasized that the after The compound produced by the known processes cannot lead to the same results because of the numerous impurities.
Die naoh den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung hat eine besondere Wirkung auf dem Prothrom-The compound produced naoh the method according to the invention has a particular effect on the prothrome
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ίοίο
bin-Komplex (Faktoren II, VII und X) sowie auf den Faktor IX.bin complex (factors II, VII and X) as well as factor IX.
Die Beobachtung der Kaninchen nach oraler Eingabe hat eine klare Anti-Vitamin-K-Wirkung aufgezeigt, die ihren Höhepunkt um die 48. Stunde erreichte und sioh fortschreitend um die 96. Stunde abschwächte.Observation of the rabbits after oral administration has shown a clear anti-vitamin K effect reached its peak around the 48th hour and progressively weakened around the 96th hour.
Die orale Dosis, Bit welcher man beim Kaninchen ein Niveau an Prothrombin τοη 15 bis 30 % im Plasma (A.J.Quick., Hemorrhagio Diseases, chas. C.Thomas, Springfield, 111., 1942) aufrecht erhalten konnte, betrug etwa 14 ug/kg pro Tag.The oral dose which could be maintained at a prothrombin level of 15 to 30 % in plasma in rabbits (AJQuick., Hemorrhagio Diseases, chas. C. Thomas, Springfield, 111., 1942) was about 14 µg / kg per day.
Die DL 50-Toxizität nach einer einzigen oralen Eingabe an weiblichen Hausen der Basse Swiss betrug 1,1 - 0,1 g/kg (Verfahren nach Miller, L.C. und Tainter, H.L., Proo. Soo. Exptl. Biol. Mod. 1944, 12, 261), während bei männlichen Mäusen (Bässen Vistar und Wag) die DL 50-Toxizität 5 Tage nach der oralen Eingabe einen Wert von 6,k - 1,9 mg/kg (nach dem gleiohen Verfahren τοη Miller und Tainter) aufwies, wobei die Sterblichkeit am 4. Tag begann und am 8. Tag das Maximum erreichte.The DL 50 toxicity after a single oral application to female Hausen from Basse Swiss was 1.1-0.1 g / kg (method according to Miller, LC and Tainter, HL, Proo. Soo. Exptl. Biol. Mod. 1944, 12, 261), while in male mice (Bässen Vistar and Wag) the DL 50 toxicity 5 days after oral administration showed a value of 6, k - 1.9 mg / kg (according to the same method τοη Miller and Tainter) with mortality starting on day 4 and peaking on day 8.
Vorgenannte Eigenschaften wurden τοη den in Krankenhäusern durohgeführten klinischen Versuchen bestätigt.The aforementioned properties were confirmed in clinical trials carried out in hospitals.
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originaloriginal
In allen Fällen wurde in einer ziemlich kurzen Zeit (etwa 48 Stunden) eine Senkung des Prothrombin-Wertes erreicht.In all cases a decrease in prothrombin was achieved in a fairly short time (about 48 hours).
Die günstigste Dosis, in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit der Patienten, variierte zwischen 4 und 6 mg pro Tag.The most favorable dose, depending on the sensitivity of the patient, varied between 4 and 6 mg each Day.
Die Senkung des Prothroabin-Wertes war immer in einem günstigen therapeutischen Bereich zwischen 20 und JO %. The lowering of the prothroabin value was always in a favorable therapeutic range between 20 and JO%.
Die Senkung der Werte bei den Gesamtgerinnbarkeitstesten, insbesondere der Werte bei den Heparintoleranztesten (nach J. P. Soulier's Verfahren) war immer mit der Senkung des Prothrombin-Wertes vergleichbar und ihr gegenüberstehend.The lowering of the values in the total coagulability tests, in particular the values in the heparin intolerance tests (according to J. P. Soulier's method) were always with the lowering of the Prothrombin value comparable and opposite.
Die Erhaltungsbehandlung der Hypokoagulabilität wurde leicht mit Dosen zwischen 1 und 2 mg pro Tag, in Abhängig- : keit von der persönlichen Empfindlichkeit der Patienten in Gleichgewicht gebracht.The preservation treatment of hypocoagulability was slightly with doses of between 1 and 2 mg per day, as a function: ness brought from the personal sensitivity of the patient in equilibrium.
Die vollkommene Beständigkeit der erzielten Hypokoagulabilität ist besonders hervorzuheben: die Werte überschritten nie die obere Grenze von 32 % sowie die untere Grenze von 18 %. The perfect stability of the hypocoagulability achieved is particularly noteworthy: the values never exceeded the upper limit of 32 % and the lower limit of 18 %.
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Auf Grund der vorgenannten ersten klinischen Anwendungen konnte eine vollkommene Verträglichkeit beobachtet werden: keine einzige ungünstige Erscheinung, wie Thrombo-Embolien oder Hämorrhogien konnten festgestellt werden.Due to the aforementioned first clinical applications, complete tolerability was observed be: not a single unfavorable phenomenon such as thrombo-embolism or hemorrhogia could be detected.
Keine hepatisehen oder generelle Nebenerscheinungen oder Verdauungsschwierigkeiten konnten beobachtet werden.No hepatic or general side effects or digestive difficulties could be observed.
Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung besitzt eine weitaus größere Wirkung - sowohl bei Tieren wie auch bei Menschen - als die des nach den bekannten Verfahren hergestellten Antikoagulans.The one produced by the process of the invention Compound has a far greater effect - both in animals and in humans - than that of the known ones Process produced anticoagulant.
PatentanspruchClaim
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909834/U71909834 / U71
Claims (1)
2 3CH 0 -COGH-,
2 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR54094 | 1966-03-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1543734A1 true DE1543734A1 (en) | 1969-08-21 |
Family
ID=8604162
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
| DE19661568954 Pending DE1568954A1 (en) | 1966-03-18 | 1966-05-24 | Process for the production of p-iodobenzalacetone, a new intermediate product for chemical synthesis, especially of pharmaceuticals |
| DE19661543734 Pending DE1543734A1 (en) | 1966-03-18 | 1966-05-24 | Process for the preparation of pure [alpha- (p-iodo-phenyl) -1-acetyl-2-aethyl] -3-hydroxy-4-coumarin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19661568954 Pending DE1568954A1 (en) | 1966-03-18 | 1966-05-24 | Process for the production of p-iodobenzalacetone, a new intermediate product for chemical synthesis, especially of pharmaceuticals |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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