DE1543632A1 - Process for the preparation of griseofulvin analogs - Google Patents
Process for the preparation of griseofulvin analogsInfo
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Description
G 29/48G 29/48
IIII
Dr.-Expl.Dr.-Expl.
Group
Glaxo ifaybprataoadbeg Limited, Greenford, Middlesex» EnglandGroup
Glaxo ifaybprataoadbeg Limited, Greenford, Middlesex »England
Verfahren zur Herstellung von GriseofulvinanalogenProcess for the preparation of griseofulvin analogs
(Ausscheidung II aus Patentanmeldung G 32 213 IVb/12q)(Exclusion II from patent application G 32 213 IVb / 12q)
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Grisansäureisoeno!halogeniden der allgemeinen FormelThe invention relates to the production of grisanoic acid iso! Halides the general formula
— Hal- Hal
worin R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeuten, und der Ring A gegebenenfalls ein Ohloratom in 7-Stellung und eine Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe in den und 6«Steliungen aufweist.where R ^ is a hydrogen or halogen atom, an alkyl, alkenyl or aralkyl group, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group and Hal is a halogen atom, and the ring A optionally has an Ohloratom in 7-position and an alkoxy, alkenoxy , Aralkoxy or aryloxy group in the and 6 «positions.
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Griseofulvin selbst ist ein Antibioticum das gegen Fungi wirkt und seit einiger Zeit Bedeutung bei der Behandlung ▼on verschiedenen durch Fungi bedingten Störungen bei Mensch und Tier, sowie in der Landwirtschaft und im Gartenbau erlangt hat. Nachdem Griseofulvin ein wichtiges antifungidee Mittel ist, ist die Herstellung von chemischen Analogen de,. Griseofulvins für die Suche nach weiteren Substanzen mit verbesserter therapeutischer Brauchbarkeit von beträchtlichem Interesse.Griseofulvin itself is an antibiotic that works against fungi and has been important in treatment for some time ▼ on various disorders caused by fungi in humans and animals, as well as in agriculture and horticulture Has. Since griseofulvin is an important antifungal agent, the manufacture of chemical analogs is de ,. Griseofulvins for the search for other substances with improved therapeutic utility of considerable Interest.
Sie neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind leoenolhalogenide von Grisansäuren und besitsen als solche folgende Grundstruktur: The new compounds obtainable according to the invention are leoenol halides of grisanic acids and as such have the following basic structure:
COCO
sv ß >.sv ß >.
—Hai—Shark
worin Hai ein Halogenatom, wie s.B. Brom oder vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet.wherein Hai is a halogen atom such as B. Bromine or preferably a chlorine atom.
Die Halogenatome in der 4*-Stellung dieser Verbindungen er wiesen sich als reaktionsfähig mit einer Anzahl von Verbindungen, nie noch ausführlicher beschrieben wird, wodurch es möglich let, viele weitere Verbindungen herzustellen.The halogen atoms in the 4 * position of these compounds have been found to be reactive with a number of compounds never described in greater detail, making it possible to make many more compounds.
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Das eri'indungsgemäßo Verfahren zur Herstellung ler Grisan» aiureisoenolhalogeniöo besteht darin, daß man eine entsprechende Grisansäure mit einem Phosphoroxyhalogenid in Gegenwart von .Dimethylformamid als Lösungsmittel umsetzt.The process according to the invention for the production of grisan » aiureisoenolhalogeniöo consists in the fact that a corresponding grisanic acid with a phosphorus oxyhalide in Reacts presence of .Dimethylformamide as a solvent.
Es wurde überraachenderweiee festgestellt, daß einerseits Grisansäurerx, die in der 3'-St3llung unsubfitituiert sind, zu einer Mischung sowohl /on normalen als auch Isohalogeniden führen, wie dies in der Patentschrift (Patentanmeldung G 52 215 lVb/12q) beschrieben ist, Jedoch Grisansäuren, die in der 3'-Stellung Substituenten tragen, nur zu den Isoenolhalogeniden führen, wobei die Normalverbindungen in der Reaktionsmischung nicht festgestellt werden können, It was surprisingly found that on the one hand grisanic acid, which are unsubstituted in the 3'-position, lead to a mixture of both normal and isohalides, as described in the patent (patent application G 52 215 IVb / 12q), but grisan acids which carry substituents in the 3'-position only lead to the isoenol halides, whereby the normal compounds cannot be determined in the reaction mixture,
wie dies in der Patentschrift . (Ausscheidung I aus like this in the patent. (Elimination I from
Patentanmeldung G 32 213 IVb/12q) beschrieben ist. Führt man dagegen erfindungsgemäß die Behandlung der Grisansäuren mit einem Phosphoroxyhalogenid in Gegenwart von Dimethylformamid als Lösungsmittel durch, so entstehen sowohl aus den in 3-Stellung substituierten ale auch aus den in 3-Stellung nichtsubstituierten Grisansäuren nur die Isoenolhalogenide in besonders hoher Ausbeute. Substituenten, die eich bei der Oberführung zu brauchbaren Analogen des Griseofulvine in der 5'-Stellung als brauchbar erwiesen, umfassen Alkyl», Alkenyl- und Aralkylgruppen und Halogenatome, z.B. Methyl-, Ithyl·-, Propyl-, Isopropyl- und Benzy!gruppen und Chlor- und Bromatome. Patent application G 32 213 IVb / 12q) is described. If, on the other hand, the treatment of the grisanic acids with a phosphorus oxyhalide in the presence of dimethylformamide as solvent is carried out according to the invention, only the isoenol halides are formed in particularly high yield from both the ale substituted in the 3-position and the unsubstituted grisanic acids in the 3-position. Substituents which have been found to be useful in making usable analogs of griseofulvine in the 5 'position include alkyl, alkenyl and aralkyl groups and halogen atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl and benzy groups and chlorine and bromine atoms.
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In 3'-Stellung substituierte Grisansäuren können durch Umsetzung einer in 3'-Stellung nicht substituierten Gri8ansäuren mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise einem freien Halogen, einem N-Halogenamidj wie N-Bromsuccinamid, einem Jodmonochlorid, Perchlorfluorid und dgl., unter Einführung eines 3*-Halogenatoms oder mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid oder -sulfonat unter neutralen oder alkalischen Bedingungen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zur Einführung einer 3'-Alkyl-, 3'-Alkenyl- oderGrisanic acids substituted in the 3'-position can be obtained by reacting a 3'-unsubstituted grisanic acids with a halogenating agent, for example a free halogen, an N-halogenamide such as N-bromosuccinamide, an iodine monochloride, perchlorofluoride and the like, with the introduction of a 3 * halogen atom or with an alkyl, alkenyl or aralkyl halide or sulfonate under neutral or alkaline conditions in the presence of an inert solvent to introduce a 3'-alkyl, 3'-alkenyl or
hergestellt werden.getting produced.
Um optimale Ausbeuten zu erzielen, ist der Zustand des Phoephoroxychloride oder Phosphoroxybromids wichtig, wobei ein Material, welches viel freien Halogenwasserstoff enthält,In order to achieve optimal yields, the state of the phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide is important, whereby a material that contains a lot of free hydrogen halide,
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Anlaß zur Zersetzung gibtr während frisch destilliertes Material langsam reagiert, ebenfalls mit etwas Zersetzung» Es wurde gefunden, daß die besten Ergebnisse erzielt werden mit frisch destilliertem Phosphcroxyhalogenid, zu welchem 0,1 bis 2j5 Volumenprozent Wasser, vorzugsweise 1 % vor dem Einsatz bei der umsetzung abgegeben wurden.Rise to decomposition during r are freshly distilled material reacts slowly, also with some decomposition "It has been found that the best results are obtained with freshly distilled Phosphcroxyhalogenid to which from 0.1 to 2J5 volume percent water, preferably 1% prior to use in the implementation were submitted.
Die Verwendung von Alkali- oder Erdalkalihalogeniden in der Reaktionsmischung bewirkt eine Verbesserung der Ausbeute und eine Erleichterung dex* Aufarbeitung der lscenolhalogenide (wie auch bei den normalen Enolhalögeniden) und Alkali» und Brdalkalihalogenide sind die bevorzugten Zusätze bei der Umwandlung von in 3'-Stellung substituierten Grisansäuren zu den leoenolhalogeniden*The use of alkali or alkaline earth halides in the The reaction mixture improves the yield and a relief dex * work-up of the lscenol halides (as with the normal enol halides) and alkali »and Alkali metal halides are the preferred additives in the conversion of 3'-substituted grisanic acids to the leoenol halides *
Grisanyerbindungen mit einer anderen Alkoxygruppe als der Methoxygruppa in der S-Stellung können aus normaler GriseoiUlv* nsäure durch Yerätheruiig unter überführung der 6- und 2'- oder· V-Hydro^/lgruppen in die gewünschten Alkoxygruppen. und gögebe?i©i::.falls- eriSe-hließender selelcfeivei- Hydrolyse der so eingeführten 2' oder ^'--Alkoxygruppe unä orneuter Verätheruiig Biit einem weil'sren Alkylierungsmittel, um ein Grisan juii« unterschiedlichen Alkoxygruppen in den 6- und 2'- oder 4«--Stellungen herzustellens erhalten wordene Grisane mit anderen Alkoxygruppen als der Methoxygruppe in der ^«Stellung können durch TJaasetiaung einos 4-Mebhoxygrisans, Zn Bo Griseo-Grisanyerbindungen with an alkoxy group other than the methoxy group in the S-position can be obtained from normal GriseoiUlv * n acid by Yerätheruiig with conversion of the 6- and 2'- or · V-Hydro ^ / l groups into the desired alkoxy groups. and gögebe? i © i ::. fall- eriSe-hlende selelcfeivei- hydrolysis of the 2 ' or ^' - alkoxy group introduced in this way and other ethereal agents with a real alkylating agent to create a grisan juii «different alkoxy groups in the 6 and 6 2'- or 4 "- positions produce s obtained wordene Grisane with other alkoxy groups than methoxy group in the ^" position can TJaasetiaung einos 4-Mebhoxygrisans, n Z Bo Griseo-
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fulvin, mit wasserfreiem Magnesium;)odid unter Bildung des entsprechenden 4~Bydroxygrisans, das dann mit dem gewünschten Alkyl'ierungsmittel veräthert werden kann, hergestellt werden. Falls Alkyl-, Alkenyl-9 Alkoxy- und Alkenoxygruppen vorhanden sindv bestehen diese vorzugsweise aus niederen Alkyl- oder Alksaylsubstituenten mit beispielsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen οfulvin, with anhydrous magnesium;) odid with the formation of the corresponding 4-hydroxygrisane, which can then be etherified with the desired alkylating agent. If alkyl, alkenyl, alkoxy and alkenoxy 9 are present these are preferably v consist of lower alkyl or Alksaylsubstituenten with for example 1 to 5 carbon atoms ο
Die erfindungsgemäß erhältliche Grisanaäureisoenolhalogenide können mit einer Verbindung EH, worin d eine Alkoxy-, Alkenoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-j Alkylthio-, Alkenylthio-, Aralkylthio», Arylthio- oder eine priir. .res sekundäre oder tertiäre Amino-Gruppe bedeutet, umgesetzt werden.The grisanaic isoenol halides obtainable according to the invention can be mixed with a compound EH, in which d is an alkoxy, alkenoxy, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, alkenylthio, aralkylthio, arylthio or a priir. .re s secondary or tertiary amino group means to be implemented.
Als Verbindung HH kann deshalb z, B. Methanol, Äthanol, Propanol, Benzylalkohol, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Benzyl" oder Fhenylmercaptanς Methylamin, Äthylamin, Ethanolamin, Anilin, Dimethylamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, Methylanilin oder Diethanolamin seinο Diese Umsetzung kann in bequemer Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalioder Erdalkalicarbonats oder -bicarbonats, z. B. Natrium« oder Kaliumcarbonat oder »biearboaat oder einer tertiären organischen Base9 z. B0 Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin. N-Methylmorpholin uaw0, durchgeführt werden. Üblicherweise wird die Reaktion in einem lösungsmittel als Medium dur.rah geführt, welches ζ α B. im Fall der niederen Alkohole dur:<hThe compound HH can therefore be, for example, methanol, ethanol, propanol, benzyl alcohol, methyl, ethyl, propyl, benzyl "or Fhenylmercaptanς methylamine, ethylamine, ethanolamine, aniline, dimethylamine, morpholine, piperidine, pyrrolidine, methylaniline or diethanolamine" o this reaction may conveniently be conducted in the presence of an acid-binding agent, for. example, an alkali or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, eg., sodium 'or potassium carbonate or "biearboaat or a tertiary organic base 9 z. B 0 triethylamine, pyridine, dimethylaniline. N-methylmorpholine ADRs 0, are performed Usually dur the reaction in a solvent as medium out ra h which dur ζ α as in the case of the lower alcohols.:. <h
BAD ORIGINAL 909831 /U1 1BATH ORIGINAL 909831 / U1 1
die Verbindung BH selbst gebildet werden kann. Me anderen Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Aceton, Methylethylketon und dgl. Die Umsetzung wird üblicherweise durch Erhitzen bewirkt, beispielshalber zum Siedepunkt des Reaktionsmediume.the connection BH itself can be formed. Me other Solvents that can be used include acetone, Methyl ethyl ketone and the like. The reaction is usually caused by heating, for example to the boiling point of the reaction medium.
Sie folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further explain the Invention.
Beispiel 1example 1 Herstellung von 7,^'-Dichlor-4·,6-diiaethoxy~6*~methylgris-Production of 7, ^ '- dichloro-4, 6-diiaethoxy ~ 6 * ~ methylgris-
2,0 ml Phosihoroxychlorid wurden langsam zu einer Lösung Ton 1,7 g Griseofulvinsäure in 20 ml Dimethylformamid zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehengelassen. 100 ml Wasser wurden langsam zugegeben und der kristalline Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,75 g 7,*l-Dichlor-4,6-diiie.thOxy-2.0 ml of phosphorus oxychloride was slowly added to a solution of clay, 1.7 g of griseofulvic acid in 20 ml of dimethylformamide, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour. 100 ml of water were slowly added and the crystalline solid was filtered off, washed with water and dried, 1.75 g of 7, * l -dichloro-4,6-diiie.thOxy-
ergaben.revealed.
Herstellung von 7»4'~Dichlor^»6~dimethoxy-6t"methylKris-3'-en-3t2<-dion Preparation of 7 '4' ~ dichloro ^ '6 ~ dimethoxy-6 t "methylKris-3'-en-3T2 <-dione
17 g Grieeofulvinsäure wurden in 200 ml Dimethylformamid gelöst, welches 5 g trockenes Lithiumchlorid enthielt und17 g of Grieeofulvic acid were in 200 ml of dimethylformamide dissolved, which contained 5 g of dry lithium chloride and
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20 ml Phoephoroxychlorid langsam unter Kühlen zugesetzt.
Nach Stehen bei Raumtemperatur während einer Stunde wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und
ergab 17»22 g 7»*1· Dichlor-^e-dimebboxy-e'-methylgris*-?·-
en-3,2'--diono20 ml of phosphorus oxychloride added slowly with cooling.
After standing at room temperature for one hour, the reaction mixture was worked up as in Example 1 and gave 17 »22 g of 7» * 1 · dichloro- ^ e-dimebboxy-e'-methylgris * -? · - en-3,2 '- diono
BADBATH
9 0 9 8 31/141T9 0 9 8 31 / 141T
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WO1994004501A1 (en) * | 1992-08-20 | 1994-03-03 | Warner-Lambert Company | Improved process for the synthesis of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid and 2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl chloride |
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Legal Events
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SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 |