DE1543369B2 - 1-ARYLOXY-2-AMINO ALKANES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS ON THE BASIS OF THEM - Google Patents
1-ARYLOXY-2-AMINO ALKANES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS ON THE BASIS OF THEMInfo
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Description
1515th
in der entweder Ar einen p-Tolylrest und zugleich R eine Äthylgruppe oder Ar ein m-Tolylrest, ein 2,6- oder 3,4-Dimethylphenylrest und zugleich R ein Wasserstoffatom ist, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.in which either Ar is a p-tolyl radical and at the same time R an ethyl group or Ar a m-tolyl radical, a 2,6- or 3,4-dimethylphenyl radical and at the same time R a Is hydrogen atom, as well as their physiologically acceptable acid addition salts.
2. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere der folgenden Verbindungen: 2. Pharmaceutical preparations containing one or more of the following compounds as active ingredient:
l-(4-Methylphenoxy)-2-aminopropan1- (4-methylphenoxy) -2-aminopropane
l-(2,4-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan1- (2,4-dimethylphenoxy) -2-aminopropane
l-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan1- (2,6-dimethylphenoxy) -2-aminopropane
1 -(3,4-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan1 - (3,4-Dimethylphenoxy) -2-aminopropane
l-(3,5-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan1- (3,5-dimethylphenoxy) -2-aminopropane
l-(3-Methylphenoxy)-2-aminopropan1- (3-methylphenoxy) -2-aminopropane
1 -(4-MethyIphenoxy)-2-aminopentan1 - (4-methylphenoxy) -2-aminopentane
und/oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zusammen mit Hilfsstoffen.and / or their physiologically acceptable acid addition salts together with auxiliary materials.
25 Ar-OCH7-CH-CH7-R 25 Ar-OCH 7 -CH-CH 7 -R
(II)(II)
in der Ar und R die oben jeweils genannten Bedeutungen haben und A eine sekundäre oder tertiäre, mit einer oder zwei Schutzgruppen substituierte Aminogruppe darstellt. Als Schutzgruppen kommen beispielsweise die Benzyl-, Phthalyl-, Toluolsulfonyl- oder Formylgruppe in Betracht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines entsprechend substituierten l-Phenoxy-2-halogenalkans mit einem entsprechend mit Schutzgruppen substituierten primären oder sekundären Amin oder durch Umsetzung eines entsprechend substituierten l-Phenoxy-2-oxoaIkans mit einem mit einer derartigen Schutzgruppe substituierten primären Amin unter reduzierenden Bedingungen hergestellt werden.in which Ar and R have the meanings given above and A is a secondary or tertiary, represents amino group substituted with one or two protecting groups. Come as protecting groups for example the benzyl, phthalyl, toluenesulfonyl or formyl group. The connections of the general formula II can be obtained by reacting an appropriately substituted l-phenoxy-2-haloalkane with a primary or secondary amine correspondingly substituted with protective groups or by reacting an appropriately substituted l-phenoxy-2-oxoalkane with one with such Protective group substituted primary amine can be prepared under reducing conditions.
b) Umsetzung einer entsprechend substituierten Verbindung der allgemeinen Formel Ar-OM, in der M Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIb) Implementation of an appropriately substituted compound of the general formula Ar-OM, in which M Means hydrogen or a cation with a compound of the general formula III
Z-CH7-RZ-CH 7 -R
(III)(III)
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.The invention relates to the subjects defined in the claims.
In den CH-Patentschriften 2 97 266 bzw. 2 97 689, 2 97 690 bzw. 2 97 692 und 2 97 693 sind bereits einige solcher im Kern methylsubstituierter l-Phenoxy-2-aminoalkane, und zwar -propane, erwähnt (Verbindungen mit CH3 in 3,5-, 2,4- sowie 4-Stellung). Es sind jedoch keine physikalisch-chemischen Kennzahlen angegeben. Überdies sind für diese Verbindungen auch keine sonstigen,, insbesondere pharmakologischen Eigenschaften genannt; sie dienen vielmehr ihrerseits lediglich als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischwirksamen Verbindungen, die durch (reduktive) Alkylierung an der — NH2-Gruppe aus den genannten Vorstufen hervorgehen.In CH patents 2 97 266 or 2 97 689, 2 97 690 or 2 97 692 and 2 97 693, some such l-phenoxy-2-aminoalkanes, namely -propanes, which are methyl-substituted in the core, are already mentioned (compounds with CH3 in 3,5-, 2,4- and 4-position). However, no physico-chemical indicators are given. In addition, no other, in particular pharmacological properties are mentioned for these compounds; Rather, they in turn serve only as intermediates for the preparation of pharmaceutically active compounds which result from the aforementioned precursors by (reductive) alkylation on the --NH 2 group.
Die in den genannten CH-Patentschriften erwähnten drei l-Phenoxy-2-aminoalkane liegen neben den erfindungsgemäßen Verbindungen den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten zugrunde.The three l-phenoxy-2-aminoalkanes mentioned in the CH patents mentioned are in addition to those according to the invention Compounds the pharmaceutical preparations according to the invention are based.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel IThe new compounds correspond to the general formula I.
Ar-O-CH2-CH-CH2-R
NH,Ar-O-CH 2 -CH-CH 2 -R
NH,
(D(D
in der entweder Ar ein p-Tolylrest und zugleich R eine Äthylgruppe oder Ar ein m-Tolylrest, ein 2,6- oder in der R die oben jeweils genannte Bedeutung hat und Z die Gruppein which either Ar is a p-tolyl radical and at the same time R is a Ethyl group or Ar a m-tolyl radical, a 2,6- or in which R has the meaning given above and Z is the group
X—CH,-CH-X — CH, -CH-
NH2 NH 2
worin X den Rest eines »reaktionsfähigen Esters«, beispielsweise ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt oder in der Z die Gruppewhere X is the radical of a "reactive ester", for example a halogen atom such as chlorine or bromine, represents or in the Z the group
CH2 CH 2
CH-CH-
6060
bedeutet Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IH können dabei nach üblichen Methoden dargestellt werden, wie sie beispielsweise in der GB-Patentschrift 7 65 849 oder in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (4. Auflage, 1958), Bd. XI/2, S. 228 - 230, beschrieben sind.means The starting compounds of the general formula IH can be prepared by customary methods are shown, for example, in GB patent specification 7 65 849 or in Houben-Weyl, Methods of organic chemistry (4th edition, 1958), Vol. XI / 2, pp. 228-230, are described.
c) Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IVc) Reduction of compounds of the general formula IV
Ar-OCH2-C-CH2-RAr-OCH 2 -C-CH 2 -R
IlIl
N-YN-Y
(IV)(IV)
in der Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, beispielsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder komplexen Metallhydriden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV ι ο können aus entsprechend substituierten l-Phenoxy-2-oxoalkanen (die ihrerseits durch Umsetzung von Phenolaten Ar-OM mit l-Halogen-2-oxo-alkanen der gewünschten Kettenlänge zugänglich sind) durch Umsetzung mit Ammoniak, Hydroxylamin oder Hydrazin gewonnen werden, wobei diese Reaktion bei Anwendung reduzierender Bedingungen auch gleich bis zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I weitergeführt werden kann.in which Y is hydrogen, a hydroxyl group or an amino group, for example with catalytic excited hydrogen or complex metal hydrides. The starting compounds of the general formula IV ι ο can be prepared from appropriately substituted l-phenoxy-2-oxoalkanes (which in turn are produced by reacting Phenolates Ar-OM with l-halo-2-oxo-alkanes der desired chain length are accessible) by reaction with ammonia, hydroxylamine or hydrazine are obtained, this reaction also being equal to when using reducing conditions to the compounds of general formula I can be continued.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der freien Aminogruppe und kommen daher als Racemate wie auch in optisch aktiver Form vor. Die Racemate können auf übliche Weise, z. B. mit Hilfe von D-3-Brom-campher-8-sulfonsäure oder Dibenzoyl-D-weinsäure in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden. Ein weiterer Weg zu den optischen Antipoden besteht darin, von optisch aktivem Ausgangsmaterial auszugehen, was beispielsweise bei dem Verfahren a) möglich ist.The compounds of general formula I have an asymmetric carbon atom on the free one Amino group and therefore occur as racemates as well as in optically active form. The racemates can in the usual way, e.g. B. with the help of D-3-bromo-camphor-8-sulfonic acid or dibenzoyl-D-tartaric acid can be split into their optical antipodes. Another The way to the optical antipodes is to start from optically active starting material, what for example in the process a) is possible.
Die erfindungsgemäßen l-Phenoxy-2-aminoalkane der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Malein-, Essig-, Oxal-, Milch-, Wein-, Bernstein- oder Methansulfonsäure. The l-phenoxy-2-aminoalkanes of the general formula I according to the invention can be converted into their physiologically acceptable acid addition salts in the customary manner. Suitable acids are, for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, maleic, acetic, oxalic, lactic, tartaric, succinic or methanesulfonic acid .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine starke langandauernde antikonvulsive Wirkung, ohne daß in wesentlichem Maß die bei den bisher bekannten Mitteln vom Diphenylhydantoin- bzw. vom Barbiturattyp stets mit dieser Wirkung verbundene Sedation auftritt. Als besonders wertvoll hat sich dabei das in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns zweifach durch Methylgruppen substituierte l-Phenoxy-2-aminopropan herausgestellt.The compounds of general formula I or their physiologically acceptable acid addition salts have valuable therapeutic properties. In particular, they develop a strong, long-lasting anticonvulsant Effect without the previously known agents of diphenylhydantoin or of the barbiturate type, sedation associated with this effect always occurs. It has proven to be particularly valuable that twice in the 2- and 6-position of the phenyl nucleus Methyl-substituted l-phenoxy-2-aminopropane highlighted.
Eine besonders wirksame Verbindung ist beispielsweise das l-(2,6-DimethyI)-phenoxy-2-aminopropan-hydrochlorid. A particularly effective compound is, for example, 1- (2,6-dimethyl) phenoxy-2-aminopropane hydrochloride.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus der Tabelle. Es ist die Dosis (in mg/kg Körpergewicht) angegeben, bei der jeweils 50% der Versuchstiere die entsprechende Wirkung zeigen. Die Werte SD50 (Seitenlage) und DD50 (Rückenlage) beziehen sich auf den Lagereflex, d. h. den Reflex, die für das Versuchstier unübliche Lage zu korrigieren. Der Ausfall dieses Reflexes ist ein Maß für die medikamentös hervorgerufene zentrale Depression (Sedation). Es zeigt sich, daß diese unerwünschte Nebenwirkung bei der Vergleichssubstanz mehr als etwa 7mal stärker ist als bei den erfindungsgemäßen Verbindungen.The table shows the superiority of the compounds according to the invention. The dose is given (in mg / kg body weight) at which 50% of the test animals show the corresponding effect. The values SD 50 (lateral position) and DD50 (supine position) relate to the position reflex, ie the reflex to correct the unusual position for the test animal. The failure of this reflex is a measure of the medication-induced central depression (sedation). It turns out that this undesirable side effect is more than about 7 times stronger in the case of the comparison substance than in the case of the compounds according to the invention.
Die antikonvulsive Wirkung wurde nach der Methode des maximalen Elektroschocks geprüft. Es wurden mit Phenobarbital vergleichbare Werte gefunden, die Toxizität (LD50) der Vergleichssubstanz ist höher als die der anmeldungsgemäßen Verbindungen. Die Beobachtungszeit liegt hier bei 24 Stunden.The anticonvulsant effect was tested using the maximum electric shock method. It was with Phenobarbital found comparable values, the toxicity (LD50) of the comparison substance is higher than that the connections according to the application. The observation time here is 24 hours.
SDSD
DDDD
5050
LDLD
5050
l-(2,6-Dimethyl)- 1944 1944 430 301- (2,6-dimethyl) - 1944 1944 430 30
phenoxy-2-amino-phenoxy-2-amino-
propanpropane
Phenobarbital 275 290 420 30Phenobarbital 275 290 420 30
Als Einzeldosis für die orale Anwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen bzw. von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, gegebenenfalls in Form der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate vorliegend, werden 10 —300 mg, vorzugsweise 30 — 200 mg, vorgeschlagen. Auch können die einzelnen Wirkstoffe der Formel I miteinander kombiniert werden.As a single dose for oral use of the substances obtainable according to the invention or of their physiologically acceptable acid addition salts, optionally in the form of the pharmaceutical according to the invention Preparations present, 10-300 mg, preferably 30-200 mg, are suggested. The individual active ingredients of the formula I can also be combined with one another.
Geeignete pharmazeutische Anwendungsformen für die Substanzen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Pulver, Zäpfchen, Lösungen oder Depotformen. Zu deren Herstellung können die üblichen pharmazeutischen Hilfs-, Überzugs-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Schmier-, Dickungs- und/oder Verdünnungsmittel, Geschmackstoffe, Suspendierhilfsmittel oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sowie Verdünnungsmittel sind z. B. Calciumcarbonat oder -phosphat sowie Milchzucker. Geeignete Sprengmittel sind z. B. Maisstärke oder Alginsäure, geeignete Bindemittel z. B. Polyvinylpyrrolidon, Stärke oder Gelatine, geeignete Schmiermittel z. B. Magnesiumstearat oder Talk, geeignete Überzugsmittel ζ. Β. Celluloseester, wie Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylverbindungen, wie Polyvinylacetat; Mittel für die Herstellung von Depotformen sind beispielsweise Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol; als Süßungsmittel und Geschmackstoffe sind z. B. Zucker, Sorbit, Saccharin, Cyclamat, Vanillin oder Orangenextrakt zu nennen.Suitable pharmaceutical application forms for the substances of general formula I are for example tablets, coated tablets, powders, suppositories, solutions or depot forms. For their production the usual pharmaceutical auxiliary, coating, blasting, binding, sliding, lubricating, thickening and / or diluents, flavorings, suspending aids or means for achieving one Depot effect can be used. Suitable carriers and diluents are, for. B. calcium carbonate or phosphate and lactose. Suitable disintegrants are, for. B. corn starch or alginic acid, suitable Binders e.g. B. polyvinylpyrrolidone, starch or gelatin, suitable lubricants z. B. Magnesium stearate or talc, suitable coating agents ζ. Β. Cellulose esters, such as cellulose acetate phthalate, or polyvinyl compounds, such as polyvinyl acetate; Means for the production of depot forms are, for example, carboxypolymethylene, Carboxymethyl cellulose or polyvinyl alcohol; as sweeteners and flavorings are e.g. B. These include sugar, sorbitol, saccharin, cyclamate, vanillin or orange extract.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
l-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-aminopropanhydrochlorid 1- (2,6-Dimethylphenoxy) -2-aminopropane hydrochloride
245 g l-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanonoxim werden in 1300 ml Methanol gelöst und bei 5 atü und 6O0C über Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Methanol abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Äthanol gelöst Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid aus. Dieses wird nach dem Abkühlen abgesaugt und aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.245 g of l- (2,6-dimethylphenoxy) -2-propanone are dissolved in 1300 ml of methanol and 5 atm at 6O 0 C and hydrogenated over Raney-nickel. After the catalyst has been separated off, the methanol is distilled off and the remaining residue is dissolved in ethanol. After addition of ethereal hydrochloric acid, the hydrochloride crystallizes out. After cooling, this is filtered off with suction and recrystallized from ethanol with the addition of ether.
Fp. 203-2050C; Ausbeute 140,5 g (51,5% der Theorie).. Mp 203-205 0 C; Yield 140.5 g (51.5% of theory).
Analog Beispiel 1 wurden außerdem l-(3,4-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan-hydrochlorid vom Fp. 162-164° C und l-(4-Methylphenoxy)-2-aminopentanhydrochlorid vom Fp. 137 -138° C und l-(3-Methylphenoxy)-2-aminopropan-hydrochlorid vom Fp. 139-1400C hergestellt.Analogously to Example 1, l- (3,4-dimethylphenoxy) -2-aminopropane hydrochloride with a melting point of 162-164 ° C. and l- (4-methylphenoxy) -2-aminopentane hydrochloride with a melting point of 137 ° -138 ° C. and l - (3-methylphenoxy) -2-aminopropane hydrochloride, mp 139-140 0 C prepared..
Die jeweils durch Methyl in 4-Stellung einfach bzw. in 2,4- und 3,5-Stellung zweifach kernsubstituierten l-Phenoxy-2-aminoalkane (vgl. die o.a. CH-Patentschriften) weisen in Form der Hydrochloride die Schmelzpunkte 151° bis 152°, 213° bis 214° bzw. 211° bis 213° C auf.The simple or in 2,4- and 3,5-positions disubstituted l-phenoxy-2-aminoalkanes (cf. the above-mentioned CH patents) In the form of the hydrochloride, they have melting points 151 ° to 152 °, 213 ° to 214 ° and 211 °, respectively up to 213 ° C.
5 65 6
Im Anschluß werden typische Formulierungsbeispiele l-(2,4-Dimethylphenoxy)-Typical formulation examples l- (2,4-dimethylphenoxy) -
gebracht: 2-aminopropan-hydrochlorid 45 mgbrought: 2-aminopropane hydrochloride 45 mg
1 -(4-Methylphenoxy)-2-amino-1 - (4-methylphenoxy) -2-amino-
propan-hydrochlorid 30 mgpropane hydrochloride 30 mg
Sekundäres Calciumphosphat 120 mgCalcium secondary phosphate 120 mg
Maisstärke 91 mgCorn starch 91 mg
Kolloidale Kieselsäure 7 mgColloidal silica 7 mg
Magnesiumstearat 4 mgMagnesium stearate 4 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mgPolyvinylpyrrolidone 3 mg
ίο 300 mgίο 300 mg
Der Drageekern wird gemäß Beispiel 2 hergestellt und auf übliche Weise mit Hilfe von Zucker, Titandioxid, Talkum, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon dragiert. Gesamtgewicht 430 mg.The dragee core is produced according to Example 2 and in the usual way with the help of sugar, titanium dioxide, Talc, gum arabic and polyvinylpyrrolidone coated. Total weight 430 mg.
480'0mS Beispiel 4 480 ' 0m S example 4
Der Wirkstoff wird zusammen mit einem Teil der Herstellung von Kapseln mit folgender Zusammen-The active ingredient is used together with part of the production of capsules with the following
Hilfsstoffe mit einer wäßrigen Lösung der löslichen setzung: Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe 20Auxiliaries with an aqueous solution of the soluble settlement: starch kneaded and in the usual way with the aid of 20
eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit den l-(2,4-DimethyIphenoxy)-a sieve granulated. The granules are treated with the l- (2,4-DimethyIphenoxy) -
restlichen Hilfsstoffen, insbesondere der Stearinsäure, 2-aminopropan-maleinat 50 mgremaining excipients, especially stearic acid, 2-aminopropane maleate 50 mg
vermischt und in üblicher Weise zu Tabletten von Milchzucker 150 mgmixed and in the usual way to form tablets of lactose 150 mg
480 mg Gewicht verpreßt. 200 mg480 mg weight pressed. 200 mg
Beispiel3 Der Wirkstoff wird intensiv mit dem MilchzuckerExample 3 The active ingredient becomes intense with the milk sugar
Herstellung von Dragees mit folgender Zusammen- vermischt und das Gemisch mit Hartgelatine-Kapseln setzung: . abgefülltProduction of coated tablets with the following mixed together and the mixture with hard gelatine capsules setting:. bottled
Claims (1)
NH,Ar-O-CH 2 -CH-CH 2 -R
NH,
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |