DE1493619B

DE1493619B - Process for the preparation of 3- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalanine

Info

Publication number: DE1493619B
Authority: DE
Inventors: Laszlo Dipl.-Ing.Dr.; Magdanyi Laszlo Dipl.-Ing.; Budapest Pallos
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest

Description

und seine Additionssalze wesentlich einfacher und vorteilhafter hergestellt werden können. Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man diazotiertes 4-Amino-veratrol, vorteilhaft im Reaktionsmedium der Diazotierung in Anwesenheit von Kupfer(II)-chlorid mit einer wäßrigen oder wäßrigorganischen, besonders mit einer wäßrig-acetonischen Lösung von Methylmethacrylat, umsetzt, den so gewonnenen 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-chlor-2-methyl-propionsäuremethylester im gleichen Reaktionsmedium hydrolysiert und in an sich bekannter Weise, zweckmäßig mit flüssigem Ammoniak, aminiert, das so erhaltene 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-methylalanin in an sich bekannter Weise entmethyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Additionssalz überführt.and its addition salts can be prepared much more simply and advantageously. The procedure the invention is characterized in that diazotized 4-amino-veratrol, advantageously im Reaction medium for the diazotization in the presence of copper (II) chloride with an aqueous or aqueous-organic, especially with an aqueous-acetone Solution of methyl methacrylate, converts the 3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-chloro-2-methyl-propionic acid methyl ester obtained in this way hydrolyzed in the same reaction medium and aminated in a manner known per se, expediently with liquid ammonia, the 3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-methylalanine thus obtained is demethylated in a manner known per se and the product obtained is converted into the corresponding one with an inorganic or organic acid, if appropriate Transferred addition salt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur wesentlich einfacher als die bisher bekannten Herstellungsweisen dieser Verbindung, sondern hat auch den weiteren Vorteil, daß das Endprodukt in wesentlich größerer Reinheit anfällt, was sich auch aus den besseren Schmelzpunkten des unmittelbar erhaltenen rohen Produkts ergibt. Das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte 3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin kann nach an sich bekannten Methoden in therapeutisch anwendbare Salze mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.The method according to the invention is not only significantly simpler than the previously known production methods this compound, but also has the further advantage that the end product is in substantial greater purity is obtained, which is also evident from the better melting points of the immediately obtained raw product. The 3- (3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -2-methylalanine prepared by the process of the invention can be converted into therapeutically applicable salts with organic salts according to methods known per se or inorganic acids are converted.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist durch das nachstehende Beispiel näher erläutert.The implementation of the method according to the invention is illustrated in more detail by the example below explained.

example

15,3 g 4-Aminoveratrol werden in 30 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Wasser gelöst und bei einer Temperatur zwischen 0 und — 5° C mit einer15.3 g of 4-aminoveratrol are concentrated in 30 ml Hydrochloric acid and 40 ml of water and dissolved at a temperature between 0 and -5 ° C with a

45. wäßrigen Lösung von 8 g Natriumnitrit diazotiert. Die Diazoniumlösung wird mit 12 g kristallinem Kupfer(II)-chlorid versetzt, dann wird eine Lösung von 30 g Methylmethacrylat in 90 ml Aceton tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, überschüssiges Aceton und Methacrylat werden im Vakuum abdestilliert, die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird durch Waschen mit Wasser von der Säure befreit, dann getrocknet und das Chloroform abdestilliert; als Rückstand werden 20 g roher 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-chlor-2-methyl-propionsäuremethylester in Form eines dunklen öligen Produkts erhalten. Ausbeute: 73,5%. Das Produkt kann unter 0,3 Torr bei 136° C destilliert werden.45. diazotized aqueous solution of 8 g of sodium nitrite. The diazonium solution is mixed with 12 g of crystalline copper (II) chloride, then becomes a solution of 30 g of methyl methacrylate in 90 ml of acetone was added dropwise and the mixture at Stirred at room temperature, excess acetone and methacrylate are distilled off in vacuo, the solution is diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform solution is made by washing freed from the acid with water, then dried and the chloroform is distilled off; as a residue 20 g of crude methyl 3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-chloro-2-methyl-propionate are obtained obtained in the form of a dark oily product. Yield: 73.5%. The product can be distilled under 0.3 torr at 136 ° C will.

Eine 6 g reinem Ester entsprechende Menge dieses öligen rohen Produkts, wird mit einem Gemisch von 40 ml 85%iger Ameisensäure und 20 ml konzentrierter Salzsäure am Wasserbad 2 Stunden hydrolysiert. Das Gemisch wird dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wird mit 5%iger Natronlauge ausgeschüttelt und die erhaltene alkalischeAn amount of this oily crude product corresponding to 6 g of pure ester is mixed with a mixture of 40 ml of 85% formic acid and 20 ml of concentrated hydrochloric acid were hydrolyzed on a water bath for 2 hours. The mixture is then diluted with 200 ml of water and extracted with chloroform. The united Chloroform extract is extracted with 5% sodium hydroxide solution and the resulting alkaline

Lösung unter Kühlung angesäuert. Es wird ein hellbraunes, rasch erstarrendes öl erhalten. Die Menge des Produkts ist 4 g (71 % der Theorie), F. 84 bis 87° C. Die so erhaltene 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-chlor-2-methylpropionsäure wird 10 Stunden in einem geschlossenen Bombenrohr bei 50⁰C mit flüssigem Ammoniak umgesetzt. Nach Abdestillieren des Ammoniaks wird das erhaltene Produkt in Wasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Es wird mit nahezu quantitativer Ausbeute 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-alanin-hydrochlorid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 287° C schmilzt. Durch Entalkylieren dieses Produkts in an sich bekannter Weise mit Bromwasserstoffsäure wird 3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin erhalten; F. 313bis314°C.Solution acidified with cooling. A light brown, rapidly solidifying oil is obtained. The amount of the product is 4 g (71% of theory), mp 84 to 87 ° C. The 3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-chloro-2-methylpropionic acid obtained in this way is closed for 10 hours Bomb tube reacted with liquid ammonia ^{at 50 0 C.} After the ammonia has been distilled off, the product obtained is dissolved in water and acidified with hydrochloric acid. 3- (3 ', 4'-Dimethoxyphenyl) -2-methyl-alanine hydrochloride, which melts at 287 ° C. after recrystallization from water, is obtained with almost quantitative yield. By dealkylating this product in a manner known per se with hydrobromic acid, 3- (3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -2-methyl-alanine is obtained; Mp 313-314 ° C.

Claims

Claim:

Process for the preparation of 3- (3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -2-methylalanine the formula

CH ₃

CH ₉ -C-COOH

IOIO

and its addition salts, characterized in that that one diazotized 4-aminoveratrol, advantageously in the reaction medium of the diazotization, in the presence of copper (II) chloride with an aqueous or aqueous-organic, especially with an aqueous-acetone Reacts solution of methyl methacrylate, the thus obtained 3- (3 ', 4 -Dime.thoxyphenyl) -2-chloro-2-methyl-propionic acid methyl ester hydrolyzed in the same reaction medium and in a manner known per se, expediently with liquid ammonia aminated, the 3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -2-methylalanine obtained in this way is known per se Way demethylated and the product obtained, optionally with an inorganic or organic acid converted into the corresponding addition salt.

3- (3 ', 4'-Dihydroxyphenyl) -2-methylalanine and its on the hydroxyl groups or on the nitrogen atom acylated derivatives are known to have or can have an advantageous antihypertensive effect by splitting off acyl groups, they can be converted into compounds showing such action. A procedure for the preparation of these compounds was described by G. A. S t e i η and coworkers (J. Am. Chem. Soc, Vol. 77, 1955, p. 700), according to which these compounds from 3,4-dimethoxyphenylacetone are manufactured via hydantoin derivatives as intermediate products. One disadvantage of this method is that extraordinary length of synthesis; z. B. the splitting of the hydantoin ring takes about 70 hours. The individual steps of the synthesis are carried out in large volumes, the end product can only be difficult and with considerable losses from the large quantities of inorganic Accompanying substances are isolated and cleaned. The 3,4-dimethoxyphenylacetone used as starting material can only be produced with very low yields of 45 to 50%.

It has now been found that 3- (3 ', 4'-dihydroxyphenyl) -2-methylalanine the formula