DE1492132A1 - Process for the production of pharmaceutical preparations with delayed drug release in tablet form - Google Patents

Process for the production of pharmaceutical preparations with delayed drug release in tablet form

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DE1492132A1
DE1492132A1 DE19641492132 DE1492132A DE1492132A1 DE 1492132 A1 DE1492132 A1 DE 1492132A1 DE 19641492132 DE19641492132 DE 19641492132 DE 1492132 A DE1492132 A DE 1492132A DE 1492132 A1 DE1492132 A1 DE 1492132A1
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tablets
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Hays Henry Markel
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Description

Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe in TablettenformProcess for the production of medicinal preparations with delayed release of active substances in tablet form

Die Erfindung betrifft ein neues und brauchbares Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten in Tablettenform, insbesondere zur schnelleren und billigeren Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe (protrahierende tabletten) · Das erfindungsgemäße Verfahren bietet besondere Vorteile bei der Herateilung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die den Wirkstoff in hoher Dosis enthalten.The invention relates to a new and useful process for the production of medicinal preparations in tablet form, especially for the faster and cheaper production of tablets with delayed release of active ingredients (protracting tablets) · The method according to the invention offers special features Advantages of producing tablets with delayed release of the active ingredient, which contain the active ingredient in high dose included.

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Ba sind verschiedene Methoden vox Herstellung von Tablet* ten mit verzögerter Wirkstoffabgabe bekannt, beispielsweiseBa Various methods vox production of tablet * th sustained release known, for example

a) die Herstellung einer Suspension des Araneiatoffs in einem geschmolzenen protrahierenden Material, Erstarrenlaaeen der Mischung und Zerkleinern des erstarrten Materials auf eine aum Tablettieren geeignete OrOBe, odera) the preparation of a suspension of the Araneiatoffs in a molten protracting material, allowing the mixture to solidify and crushing the solidified material OrOBe suitable for tabletting, or

b) die Herstellung eines Granulatee des Arzneietoffea, Mahlen und überziehen der Körner durch Besprühen alt einer Lösung des protrahierenden Llpoid-Materiala in einen flüchtigen Lösungsmittel, Trocknen des Granulates und Tablettieren.b) the production of a granulate of the medicament, grinding and coating of the grains by spraying a solution of the protracting lipoid material in a volatile solvent, drying the granulate and making tablets.

Diese herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von protrahierenden Tabletten sind zeitraubend und oftmals gefährlich und verlangen eine sorgfältige Einhaltung der Herstellungsbedingungen, um ein Präparat zu erhalten, das sowohl körnig ist als auch protrahierend wirkt. Das Verfahren, diese Tabletten durch Herstellung einer geschmolzenen Mischung zu erhalten, besitzt zwei lachteile· Erstens ist es schwierig und gefährlich, diese Waohssohmelz-Teohnik auf industrielle Maßstäbe zu übertragen, da große Mengen geschmolzenes Wachs gehandhabt werden müssen· Der zweite große Nachteil hierbei liegt in der Schwierigkeit, protrahierend e Tabletten zu erhalten, bei denen die Gesohwin-These conventional methods of making protractive tablets are time consuming and often dangerous and require careful observance of the manufacturing conditions in order to obtain a preparation that is both granular and protracted. The process of making these tablets by making a melted one There are two downsides to getting a mixture · First, it is difficult and dangerous to do this Waohssohmelz-Teohnik to scale up to an industrial scale as large quantities of molten wax have to be handled · The second The major disadvantage here is the difficulty in obtaining prolonged tablets, in which the Gesohwin-

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dlgkeit der Wirkstoff abgabe genau kontrolliert 1st. Der Grund dafür ist, άββ eine Mindestmenge von wenigstens an protrahierendem Lipoidmaterial notwendig ist, um den Arsnelstoff zu suspendieren· Biese Menge kann mehr sein, als fur die gewünschte Verzögerung der Wirkstoffabgabe erforderlich ist und bedingt oft eine sehr langsame Abgabe des Arsneistoffee. Kars gesagt, 1st die Mindestmenge an gesohmolsene« Material erreicht, die den Arsneistoff genügend suspendiert, so 1st diese Menge Immer noch mehr als genug, um geeignete Abgabeeigensehaften des Arzneietoffea zu erhalten» The ability of the drug to be released is precisely controlled. The reason for this is that a minimum amount of at least protracting lipoid material is necessary to suspend the arsenic.This amount can be more than is necessary for the desired delay in the release of the active ingredient and often results in a very slow release of the arsenic. As stated by Kars, if the minimum amount of cohesive "material has been reached which suspends the arsenic sufficiently, this amount is still more than enough to obtain suitable dispensing properties of the medicament"

Andere Verfahren eur Herstellung von protrahlerenden Ta bletten, wie etwa die oben angegebenen, ergeben Schwierigkeiten und weitere Gefahrenmomente, da sie die langwierige und seitraubende Herstellung des Granulates und das an-Bohließende Überziehen dieses Granulates mit dem protrahierenden Material, gelöst in einem flüchtigen, brennbaren Lösungsmittel, beinhalten. Other methods of production of protruding tablets, such as the ones given above, result in difficulties and further dangers, since they reduce the lengthy and laborious production of the granulate and the coating of this granulate with the protruding material dissolved in a volatile, flammable solvent , include.

Das erfindungsgemäee Verfahren schließt alle oben erwähnten Vachteile aua, die mit den früheren Verfahren zur Herstellung von protrahierenden Tabletten verbunden sind. Beispielsweise wird der zeitraubende und technisch schwierigeThe method of the present invention includes all of the above Disadvantages also associated with previous methods of making protractive tablets. For example becomes the time consuming and technically difficult one

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Schritt, das Granulat vor äer zugabe des protrahierenden Materials herzustellen, weggelassen. Bas gefährliche Arbeiten mit großen Mengen geschmolzenem Material und flüchtigen, brennbaren lösungsmitteln ist nicht mehr erforderlich·Step of making the granules before adding the protracting material is omitted. Bas dangerous Working with large quantities of molten material and volatile, flammable solvents is no longer necessary

Bas Fortlassen des Lösungsmittels und Granulierens spart Zeit, Geld und Masohinenstunden. Die im Folgenden dargelegte neue Methode ermöglicht ein vielseitiges, vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirk* stoffabgabe, die eine hohe Dosis des Arzneistoffee enthalten. Bas erfindungsgemäBe Verfahren benötigt viel weniger * Wachs als die bisher üblichen Verfahren*Eliminating the solvent and granulating saves time, money and masohine hours. The following set out New method enables a versatile, simplified process for the production of tablets with delayed action * substance release that contain a high dose of the medicinal toffee. The method according to the invention requires much less * Wax than the previously usual processes *

Bas erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff und das protrahierende Material in einem Mischgefäß gemischt werden. Bis Bestandteile werden gleiohmäSig gemischt, während dem Mischgefäß genug Wärme zugeführt wird, um die Mischung auf etwas über die Schmelztemperatur des protränierenden Materials zu erwärmen» BIe Mischung wird dann abgekühlt, wobei sich Agglomerate bilden, die gemahlen und auf eine für das Tablettieren geeignete Korngröße gebracht werden. Bie Agglomerate können beispielsweise in einer geeigneten Vorrichtung gemahlen werden, wobei Siebe mit den lichten Maschenweiten von etwa 2,36 bis 0,053 mm verwendet werden können. Bas so erhaltene Granulat wird dann zu Tabletten verpresst. Gegebenenfalls kann einBas the method according to the invention is characterized in that the drug and the protracting material in one Mixing vessel can be mixed. Until ingredients are uniformly mixed while enough heat is added to the mixing vessel to heat the mixture to slightly above the melting temperature of the protruding material. The mixture is then cooled, forming agglomerates, which are ground and brought to a particle size suitable for tableting. The agglomerates can be ground, for example, in a suitable device, using sieves with the clear mesh sizes of about 2.36 to 0.053 mm can be used. The granules obtained in this way are then compressed into tablets. If necessary, a

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Gleitmittel und ein Füllstoff ebenfalls zugesetzt werden. Andere Zusätze, wie etwa Farbstoffe, können im erfindungsgemäßen Verfahren gleichfalls verwendet werden.Lubricants and a filler can also be added. Other additives, such as dyes, can also be used in the process according to the invention.

Das Erhitzen des Mischgefäßes kann auf beliebigem Weg erfolgen, beispielsweise durch Dampfepiralen, Infrarotlampen, Gasflammen oder durch elektrische Heizung. Das Gefäß wird erwärmt, bis der Inhalt eine Temperatur von etwa 40 bis etwa 11O0C erreioht. Vorzugsweise erhitzt man den Inhalt auf etwa 60 bis etwa 900C. Von besonderem Vorteil ist es, den Mischvorgang in einer rotierenden, heizbaren Dragierpfanne durchzuführen. Der Zweck dieses Verfahrens ist, die Bestandteile innig zu mischen, wobei je naoh der Zusammensetzung entweder der Arzneistoff in dem·protränierenden Material oder dieses im Arzneistoff verteilt wird. Im erfindungsgemäßen Verfahren ist es besonders vorteilhaft, das protrahierende Material im Arzneistoff zu verteilen.The mixing vessel can be heated in any desired way, for example by means of steam spirals, infrared lamps, gas flames or electric heating. The vessel is heated to a temperature of about 40 erreioht until the contents to about 11O 0 C. Preferably, heating the content to about 60 to about 90 0 C. It is particularly advantageous to carry out the mixing process in a rotating heatable Dragierpfanne. The purpose of this process is to mix the constituents intimately, with either the drug being distributed in the protracting material or this being distributed in the drug depending on the composition. In the method according to the invention it is particularly advantageous to distribute the protective material in the medicinal substance.

Erfindungagemäß wird als protrahierendes Material ein Lipoid verwendet, das bei Raumtemperatur fest ist und zwischen etwa 400C und etwa 1000C, vorzugsweise zwischen etwa 55 und etwa 880C schmilzt. Es muß nichttoxisch und pharmazeutisch verträglich sein. Das protrahierende Mpoidmaterial ist praktisch wasserunlöslich, zersetzt sich nicht im Magen-Darm-Trakt und bewirkt hier eine langsame Abgabe des Arzneistoffes. Als protrahierendes Materials" kommen beispielsweise Wachse, höhere Fettsäuren, Alkohole oder Ester,Erfindungagemäß a lipid is used as protrahierendes material which is solid at room temperature and between about 40 0 C and about 100 0 C, preferably melts between about 55 and about 88 0 C. It must be non-toxic and pharmaceutically acceptable. The protracting Mpoid material is practically insoluble in water, does not decompose in the gastrointestinal tract and causes a slow release of the drug. Waxes, higher fatty acids, alcohols or esters, for example, are used as protracting materials,

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allein oder im Gemisch in Präge.alone or in a mixture in embossing.

Das Wachs kann ein Paraffinwachs sein, ein Vaselinwaohs (Petrolatum), ein M.ineralwachs, wie Ozokerit, Ceresin» TJtahwachs oder Montanwachs, ein pflanzliches Wachs, wie Karnaubawachs, Japanwachs, Lorbeerwachs und Flachswachs, ein tierisches Wachs, wie Walrat, oder ein Insektenwache, wie Bienenwachs, Chinawachs oder Schellaclcwacha. The wax can be a paraffin wax, a vaseline wax (Petrolatum), a mineral wax such as ozokerite, ceresin »TJtahwax or montan wax, a vegetable wax such as carnauba wax, Japan wax, laurel wax and flax wax, an animal wax Wax, such as whale rat, or an insect guard, such as beeswax, china wax or shellaclcwacha.

Als Wachsmaterial kommt auch ein Uster einer Fettsäure mit 12 bis 31 Kohlenstoffatomen und eines Fettalkohols mit 12 bis 31 Kohlenstoffatomen in Frage, also Verbindungen, die 24 bis 62 Kohlenstoffatome im Molekül besitzen, oder ein öemiBch mehrerer solcher Ester, vie Hyrieylpalraitat, Cerylpalmitat, Cerylcerotat, Myricylmelissat, Stearylpalmitat, Staarylmyristat und Lauryllaurat.A fatty acid ester is also included as a wax material 12 to 31 carbon atoms and a fatty alcohol with 12 up to 31 carbon atoms in question, i.e. compounds which have 24 to 62 carbon atoms in the molecule, or a there are several such esters, such as hyrieyl palmitate, ceryl palmitate, Ceryl cerotate, myricyl melissate, stearyl palmitate, Staaryl myristate and lauryl laurate.

Die Fettsäuren können zwischen 10 und 22 Kohlenstoff atomeThe fatty acids can have between 10 and 22 carbon atoms

im Molekül haben, wie Caprineäure , Betansäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Laurinsäure oder Myrietinsäure.have in the molecule, such as caprine acid, betanic acid, stearic acid, Palmitic acid, lauric acid or myrietic acid.

Die Fettalkohole können 10 bis 22 Kohlenstoffatome im Molekül haben, wie laurylalkohol oder Cetyl-, Stsaryl-, Myristyl~, Myricyl-, Arachyl-, Carnaubyl- oder Ceryi.alkohol.The fatty alcohols can contain 10 to 22 carbon atoms in the molecule like lauryl alcohol or cetyl, stsaryl, myristyl ~, Myricyl, arachyl, carnaubyl or cerium alcohol.

Die Ester können Mono-, Di- oder 3)riglyceiide von Fettsäuren mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen Lift Molekül sein, wie Glycerindistearat, Glycerin-tiflstearat, ilycerin-nonosteajrat, Glycerin-dipalmitat, Glycerin-tripalmr.tat, Glycerin-The esters can be mono-, di- or 3) riglycides of fatty acids with 10 to 22 carbon atoms be a lift molecule, such as glycerol distearate, Glycerin-tiflstearat, ilycerin-nonosteajrat, Glycerin-Dipalmitat, Glycerine tripalmr.tat, glycerine

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monopalnitat, Glycerin-dilaurat, Glycerin-trilaurat, GIy-monopalnitat, glycerine dilaurate, glycerine trilaurate, GIy-

di Glyoerin-monobehenat, cerin-monolaurat, Glycerijwbehenat, Glycerin-tribehenat,/di glycerin monobehenate, cerin monolaurate, glycerin behenate, glycerin tribehenate, / Glyoerln-monocaprat, Glycerin-dicaprat, Glycerin-tricaprat, Glycerin-monoayristat, Glycerin-dimyristat, Glycerin-trimyristat, Glycerin-mmodecenoat, Glycerin-didecenoat, GIyoerln-trideoenoat, hydriertes Ricinusöl, hydriertes Erdnußöl und hydriertes KokoanußOl.Glycerine monocaprate, glycerine dicaprate, glycerine tricaprate, Glycerine monoayristate, glycerine dimyristate, glycerine trimyristate, glycerine mmodecenoate, glycerine didecenoate, glycerine trideoenoate, hydrogenated castor oil, hydrogenated peanut oil and hydrogenated coconut oil.

Vorzugsweise werden als protrahierendes Material hydriertes RicinusOl, Glycerin-monostearat, Glycerin-distearat,12-Hydroxy-stearylalkohol und mikrokristallines Wachs verwendet.Hydrogenated castor oil, glycerine monostearate, glycerine distearate, 12-hydroxy stearyl alcohol and microcrystalline wax are preferably used as the protracting material.

Das protrahierende Oberzugsmaterial macht gewöhnlich etwa 3 bis etwa 709· der gesaraten Feststoffe des Anteils mit verzögerter Wirkstoffabgabe aus* Vorzugsweise ist das protrahie -rende Material in einer Menge von etwa 7 bis etwa 25# der gesamten Feststoffe des Anteils mit verzögerter Wirkstoffabgabe vorhanden. Jedes der üblichen pharmazeutischen Füllmittel oder Bxcipientien kann verwendet werden. Der Füllstoff ist in etwa 10 bis etwa 90 Gew.-4>% vorzugsweise in etwa 15 bis etwa 40 Gew.-flC der gesamten Peststoffe anwesend. Die üblicheren Füllstoffe sind beispielsweise gefälltes Calciumcarbonat, Lactose, Fuderzucker, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Barium· sulfat, Diatomeenerde und Calciumsulfat-dihydrat. Vorteilhaft. terweise wird Calciumsulfat-dihydrat als Füllstoff verwendet.The protective cover material usually constitutes from about 3 to about 709 * the total solids of the sustained release portion. Preferably, the protective material is present in an amount of from about 7 to about 25% of the total solids of the sustained release portion. Any of the common pharmaceutical fillers or additives can be used. The filler is present in about 10 to about 90 wt. -4>%, preferably in about 15 to about 40 parts by weight of the total FLC Peststoffe. The more common fillers are, for example, precipitated calcium carbonate, lactose, powdered sugar, kaolin, magnesium carbonate, barium sulfate, diatomaceous earth and calcium sulfate dihydrate. Advantageous. Calcium sulfate dihydrate is sometimes used as a filler.

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Wenn ein Arzneipräparat mit hohem »ehalt an Arzneistoff verwendet werden aoll, iet der Füllstoff nicht notwendig. Die Tablette enthält dann das protrahierende Mittel, den Arzneistoff und ein Gleitmittel· Unter einem solchen Präparat versteht man ein Produkt, das den Arzneistoff in einer Menge von etwa 0,3 g bis etwa 1,0 g enthält«When a medicinal product with a high content of medicinal substance is used aoll, the filler is not necessary. the The tablet then contains the protracting agent, the drug and a lubricant · Such a preparation is understood to be a product that contains the medicinal substance in an amount contains from about 0.3 g to about 1.0 g «

Wenn ein Gleitmittel verwendet wird, iat es in etwa 0,5 Wa etwa 5 ßeWo-#, vorzugsweise in etwa 1 bis etwa 3 Gew.-^ der gesamten Peststoffe vorhanden. Beispiele für verwendbare Gleitmittel sind Stearinsäure, Magnesiumstearat, Hatriumatearat, Calciumstearat, Talkum, Natriumbenzoat, oder de- · ren Gemische.If a lubricant is used, it is about 0.5 Wa about 5 wt%, preferably about 1 to about 3 wt% all pesticides present. Examples of lubricants that can be used are stearic acid, magnesium stearate, sodium atearate, Calcium stearate, talc, sodium benzoate, or de- · ren mixtures.

Es ist offensichtlich? daß Puller oder Gleitstoffe Übliche pharmazeutische Hilfsmittel sind, die normalerweise bei Granulierungsverfahren verwendet werden und kein wesentliches Merkmal des erfinclungBgemäßen Verfahrens sind, weshalb sie weitgehend variiert werden können»It is obvious? that pullers or lubricants are common are pharmaceutical auxiliaries normally used in granulation processes and are not essential Are characteristic of the process according to the invention, which is why they can be varied to a large extent »

Bei jedem Arzneistoff,der in protrahierender Porm gewünscht wird, ist das erfindungagemäße Verfahren von Nutzen. Als Arzneistoffe kommen zoB. in Präge Tranquilizer, wie Chlorpromazin, Diuretica, wie Aminophyllin, Sedative, wie Barbiturate, Antipyretica und Analgetica, wie p-Hydroxyacetanilid und AcetylsalicylBäure, Antibiotica, wie Tetracyclin und eine Vielzahl anderer Arzneiatoffe, wie Vitamine, sym-The method of the invention is useful for any drug that is desired in protracted form. Suitable drugs, for example, o in embossing tranquilizers such as chlorpromazine, diuretics such as aminophylline, sedatives, such as barbiturates, analgesics and antipyretics, such as p-hydroxyacetanilide and AcetylsalicylBäure, antibiotics, such as tetracycline and a variety of other Arzneiatoffe, such as vitamins, sym-

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patfeikomimetisohe Amins, Antihietamlnica, Rematinica, Krampfmittel, Antiaoida und Monoamin-Oxydase-Inhibitorenopatfeikomimetisohe amines, antihietamlnica, rematinica, convulsive drugs, antiaoida and monoamine oxidase inhibitors

Selbstverständlich können Veränderungen der prοtrahlerenden Tablette in Übereinstimmung mit dieser Erfindung vorgenommen werden, vena es wünschenswert erscheint, Art und Ge schwindigkeit der Wirkstoff abgabe zu variieren· So können beispielsweise euch die an sich bekannten Mehrphasentablet- ten oder Tabletten mit aufgepresstem Überzug hergestellt werden* Im Fall der Mehrphaeentabletten kann die protrahierende Phase nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, eine zusätzliche sofort wirksame Phase kann nach der üblichen Oranulatlonamethode hergestellt werden, die dann auf die protrahierende Phase aufgepresst wird. Der Tablette können viele Formen gegeben werden, eie kann beispielsweise Of course, changes can the prοtrahlerenden tablet be made in accordance with this invention, vena it seems desirable type and Ge speed the drug donation to vary · So you can, for example, the known multi-phas entablet- th or tablets are made with pressed coating * In the case of the multi-phase tablets, the protracting phase can be produced by the process according to the invention; an additional, immediately effective phase can be produced by the customary orange-peel method, which is then pressed onto the protracting phase. The tablet can be given many forms, for example

eylindrisch mit flacher Oberfläche, oval, sphärisch,kapseiförmig, herzförmig, dreieckig, hohl und mit glatter Oberfläche sein·cylindrical with a flat surface, oval, spherical, capsule-shaped, heart-shaped, triangular, hollow and with a smooth surface be·

Das erfindungagemöfle Verfahren wird durch die folgenden Beispiele welter erläutert.The inventive method is carried out by the following Examples are explained below.

Beispiel 1example 1 Bestandteile mg/TabletteIngredients mg / tablet

p-Rydroxyacetanilid 500p-hydroxyacetanilide 500

ölyoerin-monoetearat 25oleoerin monoetearate 25

Farbetoff (FD*C Yellow Nr.5 Aluminiumfarb-Color (FD * C Yellow Nr.5 aluminum color

stoff) 2fabric) 2

Megneeiuaet.arat 9Q983371330 4Megneeiuaet.arat 9Q 983371330 4

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- ίο -- ίο -

Daa p-Hydroxyacetanilid, der Farbstoff und das Glycerinmonostearat werden in einer Dragierpfanne ausammengegeben. Die Pfanne wird unter Rotieren mit Hilfe von Dampfspiralen erhitzt, um das Glycerin-monostearat zu schmelzen und gleichmäßig in der ganzen Mischung zu verteilen. Das Erwärmen und Mischen wird fortgesetzt, bis sich Agglomerate bilden und das GHycerin-monoatearat völlig verteilt ist. Die Mischung wird aus der Dragierpfanne genommen und auf Raumtemperatur abgekühlt,Die abgekühlten Agglomerate werden in einer Zerkleinerungsmaschine unter Verwendung von Sieben der lichten Maschenweite 1,4 mm gemahlen» Das gemahlene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat vermischt und tablettiert.Daa p-hydroxyacetanilide, the dye and the glycerin monostearate are dispensed in a coating pan. The pan is heated with rotating steam coils to melt the glycerol monostearate and distribute it evenly throughout the mixture. Heating and mixing is continued until agglomerates form and the GHycerol monoatearate is completely dispersed. The mixture is removed from the coating pan and cooled to room temperature. The cooled agglomerates are ground in a grinding machine using sieves with an internal mesh size of 1.4 mm. The ground granulate is mixed with the magnesium stearate and tabletted.

Beispiel 2Example 2 Protrahierende PhaseProtracting phase Bestandteile mg/lPabletteComponents mg / l tablet

p-Hydroxyacetanilid 325p-hydroxyacetanilide 325

Glycerin-distearat ' 30Glycerin distearate '30

Farbstoff (FD&C Yellow Nr.5 Aluminiumfarb-Dye (FD&C Yellow No. 5 Aluminum Color

stoff) 2,4fabric) 2.4

Magnesiumstearat 4Magnesium stearate 4

Das p-Hydroxyacetanilid, der Farbstoff und das Glycerindistearat werden in einer Dragierpfanne zusammengegeben, Die Pfanne wird unter Rotieren mit Hilfe von Dampf Spiralen erhitzt, um das Glycerin-distearat zu schmelzen und gleich mäßig in der ganzen Mischung zu verteilen. Das ErwärmenThe p-hydroxyacetanilide, the dye and the glycerol distearate are put together in a coating pan, The pan is heated while rotating with the help of steam spirals to melt the glycerol distearate and equal to distribute moderately throughout the mixture. The warming

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und Mischen wird fortgeaetzt, bis sich Agglomerate bilden und daa Glycerin-diatearat vollständig verteilt ist. Die Mischung wird aus der Dragierpfanne genommen und auf Raumtemperatur abgekühlt.Die abgekühlten Agglomerate werden in einer Zerkleinerungsmaschine unter Verwendung von Sieben der lichten Hasehenweite 1,4 mm gemahlen. Das gemahlene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt und tablettiert.and mixing is continued until agglomerates form and the glycerol diatearate is completely dispersed. The mixture is removed from the coating pan and cooled to room temperature. The cooled agglomerates are ground in a grinder using sieves with an internal diameter of 1.4 mm. The ground granules are mixed with the magnesium stearate and tabletted.

Nloht protrahierende PhaseNot protracted phase Bestandteile mg/EabletteIngredients mg / tablet

p-Hydroxyacetanilid 325p-hydroxyacetanilide 325

Polyvinylpyrrolidon 5Polyvinylpyrrolidone 5

Glycerin 3t5Glycerine 3 t 5

Alpha-Cellulose 6,5Alpha cellulose 6.5

Stärke 13Strength 13

Talkum 2,4Talc 2.4

Stearinsäure 2,4Stearic acid 2.4

Das p-Hydroxyacetanilid wird zusammen mit einer 1Obigen Iiösung des Polyvinylpyrrolidone, zu der das Glycerin zugegeben wurde, granuliert. Das feuchte Granulat wird über Nacht bei 500C getrocknet. Daa trockene Granulat wird in einer Zerkleinerungsmaschine unter Verwendung von Siefcsr* der lichten Maschenweite 2,36 mm auf die geeignete GrößeThe p-hydroxyacetanilide is granulated together with a solution of the polyvinylpyrrolidone to which the glycerol has been added. The moist granules are dried at 50 ° C. overnight. The dry granulate is cut to the appropriate size in a shredding machine using sieves with a clear mesh size of 2.36 mm

gebracht und mit Alpha-Celluloae, Stärke, Talkum und Stearinsäure vermischt. Unter Verwendung einer Mehrphasen-Sablettiermaschine und eines kapseiförmigen Stempels wird dasbrought and mixed with alpha celluloae, starch, talc and stearic acid. Using a multiphase tableting machine and a capsule-shaped stamp will do that

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nioht-protrahierende Granulat als erste Phase und das protrahierende Granulat als zweite Phase einer Zweiphasentablette gepresst.Non-protracting granules as the first phase and the protracting granules as the second phase of a two-phase tablet.

Beispiel 3Example 3 Bestandteile mg/gabletteIngredients mg / tablet

trans-2-Phenylcyclopropylamin 50trans -2-phenylcyclopropylamine 50

Oalciumsulfat-dihydrat 250Calcium Sulphate Dihydrate 250 Hydriertes Rieinuswachs 30Hydrogenated Rieinus Wax 30 Stearinsäure 3Stearic acid 3

Das trans-2-Phenylcyclopropylamin, Calciumsulfat-dihydrat und das hydrierte Ricinuewachs werden in ein Misohgefäß gegeben. Der Mischer wird gedreht und mit Infrarotlampen geheizt,um das hydrierte Rioinuawachs zu schmelzen und gleichmäßig in der ganzen Mischung zu verteilen. Das Erwärmen und Mischen wird fortgesetzt, bis sich Agglomerate bilden und das hydrierte Ricinuswachs vollständig verteilt ist«, Die Mischung wird aus dem Mischer entnommen und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die abgekühlten Agglomerate werden in einer Zerkleinerungsmaschine unter Verwendung von Sieben der lichten Masohenweite 1,4 mm gemahlen. Das gemahlene Granulat wird mit der Stearinsäure vermischt und tablettiert.The trans-2-phenylcyclopropylamine, calcium sulfate dihydrate and the hydrogenated ricinus wax are placed in a misoh jar. The mixer is rotated and heated with infrared lamps to melt the hydrogenated Rioinua wax and distribute it evenly throughout the mixture. The warming and Mixing is continued until agglomerates form and the hydrogenated castor wax is completely distributed ”, The Mixture is removed from the mixer and cooled to room temperature. The cooled agglomerates are in a Crushing machine ground using sieves with an internal width of 1.4 mm. The ground granules is mixed with the stearic acid and tabletted.

PatentansprücheClaims

909838/1330909838/1330

Claims (6)

- 13 -Patentansprüche- 13 patent claims 1. Verfahren but Herstellung τοη Arzneiprtiparaten alt verzögerter Wirkstoffabgab· In Tablettenform, enthaltend einen festen Araneistoff, einen bei Raumtemperatur 1. Process but production τοη drug parts old delayed release of active ingredient · In tablet form, containing a solid Araneistoff, one at room temperature festen Idpoidstoff und gegebenenfalls füllstoffe und Ex- oiplentien, dadurch gekennzeichnet, daB «an in einen Hlsohgef&e den Axsneistoff alt den stoff, der einen Schmelzpunkt von etwa 40 bis etwa 1000C besitat, gleiohaäßig aisoht, das Nisohgefäe erwärmt, bis die Temperatur der Miβchung oberhalb des Schmelzpunktes des Lipoldstoffs liegt, worauf nan das Gemisch abkühlen läSt, bis es Agglomerate bildet, d}e Agglomerate vermählt und au Tabletten verpresst. Solid Idpoidstoff and optionally fillers and ex- oiplentien, characterized in that the Axsneiststoff alt the substance, which has a melting point of about 40 to about 100 0 C , in a hollow vessel, heats the Nisohgefäe until the temperature of the Mi The concentration is above the melting point of the lipol substance, whereupon the mixture is allowed to cool until it forms agglomerates, the agglomerates are ground and pressed into tablets. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das das Misohgefäß erwärmt wird, bis die Temperatur der Mischung etwa 40 bis etwa 1100O erreicht hat.2. The method of claim 1, characterized in that the Misohgefäß is heated until the temperature of the mixture has about 40 to about 110 reaches 0 O. 3· Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennze i ohne t, daß als Arznei präparat ein Produkt hergestellt wird, welches den Arzneistoff in hoher Dosis enthält.3 · The method according to claim 1, characterized in i without t that a medicinal product is a Product is manufactured which contains the drug in high dose. 909838/1330909838/1330 4· Terfahren nach Anspruch 1 bla 3, daduroh gekennzelohnet,daJ als Misehgef äß eine rotierende Dragierpfanne verwendet wird. 4 · Terfahren according to claim 1 bla 3, daduroh It is noteworthy that a rotating coating pan is used as a mixing vessel. 5. Verfahren naoh Anapruoh 1 bla 4, dadurch gekenns ei ο h η e t, dal* ala Lipoidetoff hydriertes Rioinueöl, 12-Hydroxyetearylalkohol, eiyoerin-monostearat, GUycerin-distearat oder ein mikrokristallines Wache in einer Menge von etwa 7 bis etwa 25£ der gesamten f eststoffedes Anteile mit verzögerter Wirkstoffabgabe verwendet wird.5. Method naoh Anapruoh 1 bla 4, thereby kenns ei ο h η et, dal * ala Lipoidetoff hydrogenated Rioinueöl, 12-Hydroxyetearylalkohol, Eiyoerin-monostearat, GUycerin-distearat or a microcrystalline wax in an amount of about 7 to about 25 pounds of the total solids of the fractions with delayed release of active ingredient is used. 6. Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyaoetanilid6. Process for the preparation of p-Hydroxyaoetanilide und einen Lipoidatoff enthaltenden Tabletten mit veraögerter Wirkstoff abgabe, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Hydroxyaeetanilid in einer Dragierpfanne mit GtIyoerin-monostearat gleichmäßig vermischt und unter Drehen und Erhitzen der Dragierpfanne auf eine Temperatur von etwa 60 bla etwa 800C erwärmt, worauf man das Gemisch unter Bildung von Agglomeraten abkühlen läßt, die Agglomerate vermahlt und zu Tabletten verpresst.and a Lipoidatoff containing tablets with delayed active ingredient release, characterized in that p-Hydroxyaeetanilid in a coating pan with GtIyoerin monostearate and heated while rotating and heating the coating pan to a temperature of about 60 bla about 80 0 C, whereupon the The mixture is allowed to cool to form agglomerates, the agglomerates are ground and pressed into tablets. ?· Vorfahren zur Herstellung von Arzne!präparaten mit verzögerter Wirkstoff abgabe in Tablettenform, enthaltend einen festen Arzneistoff, einen bei Raumtemperatur festen Lipoidatoff, einen füllstoff, ein Gleitmittel sowie gegebenenfalls Sxoiplentien, daduroh? · Ancestors for the manufacture of medicinal products with containing delayed release of active ingredient in tablet form a solid medicinal substance, a lipoid substance which is solid at room temperature, a filler, a lubricant and optionally Sxoiplentien, daduroh 909838/1330909838/1330 U92132U92132 gekennzeichnet, daß man in einem Miaohgefäß den Arsneistoff mit dem füllstoff und dem Lipoidetoff,der einen Schmelzpunkt von etwa 40 bie etwa 1000C besitzt, gleichmäßig vermischt, das Mischgefäß erwärmt, bis die Temperatur der Mischung Über den Schmelzpunkt des Li- poidetoffes liegt» worauf man die Mischung unter Bildung ▼on Agglomeraten abkühlen läßt, die Agglomerate vermahlt, alt dem Gleitmittel versetzt und zu Tabletten verpresst. in that filler in a Miaohgefäß the Arsneistoff with and Lipoidetoff, the bie a melting point of about 40 has about 100 0 C, uniformly mixed, heated to the mixing vessel until the temperature of the mixture is above poidetoffes the melting point of Li " whereupon the mixture is allowed to cool to form agglomerates , the agglomerates are ground, the lubricant is added and pressed into tablets. 9098 3 8/13309098 3 8/1330
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