DE1470414B

DE1470414B - Benzodiazepindenvates and processes for their preparation

Info

Publication number: DE1470414B
Authority: DE
Inventors: Heinz Moritz Montclair N J Wuest (V St A)
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co , Morns Plains, NJ (V St A )

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Benzodiazepinderivate sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung.The invention relates to benzodiazepine derivatives and to a process for their preparation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel IThe compounds according to the invention can be represented by the following general formula I

NH-NH-

gekennzeichnet werden, in der R den Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclopropylmethylrest bedeutet. Diese Verbindungen bilden mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpeter-.säure auch Säureadditionssalze, auf welche sich die Erfindung mit erstreckt. ~are characterized in which R denotes the cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopropylmethyl radical. These compounds form with mineral acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid also acid addition salts, to which the invention extends. ~

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel IIThe compounds of the invention can be prepared by using a quinazoline derivative of the general formula II

IIII

3030th

3535

in der X einen niedermolekularen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest oder ein Chloratom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R — NH₂, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz umwandelt.in which X is a low molecular weight alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy radical or a chlorine atom, with a compound of the general formula R - NH ₂ , in which R has the meaning given above, in a manner known per se and, if desired, converts the compound obtained into an acid Salt converts.

Bei der Umsetzung tritt eine strukturelle Umlagerung des Chinazolinringes ein, welcher sich um ein Ringglied erweitert und dadurch in einen 7gliedrigen 1,4-Benzodiazepinring übergeht.
. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze zeigen überraschende pharmazeutische Eigenschaften. Gegenüber den 5-Phenyl-7 - chlor - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyden, welche in 2-Stellung eine nicht substituierte Aminogruppe tragen, besitzen die entsprechenden Verbindungen mit einer Cyclopropylamino-, Cyclobutylamino- oder Cyclopropylmethylaminogruppe in der 2-Stellung nicht nur eine gesteigerte sedative Wirkung, sondern zeigen auch eine geringere Toxizität. Außerdem ist die erhöhte sedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch äußerst spezifisch, wobei die Erscheinungen der Ataxie und Hypnose, welche mit der Verabreichung bisheriger 1,4-Benzodiazepin-4-oxyde normalerweise einhergehen, stark zurückgedrängt sind.During the implementation, a structural rearrangement of the quinazoline ring occurs, which expands by one ring member and thus changes into a 7-membered 1,4-benzodiazepine ring.
. The compounds according to the invention and their acid addition salts show surprising pharmaceutical properties. Compared to the 5-phenyl-7-chloro-3 H-1,4-benzodiazepine-4-oxides, which have an unsubstituted amino group in the 2-position, the corresponding compounds with a cyclopropylamino, cyclobutylamino or cyclopropylmethylamino group in the 2 -Position not only have an increased sedative effect, but also show a lower toxicity. In addition, the increased sedative effect of the compounds according to the invention is also extremely specific, the symptoms of ataxia and hypnosis, which are normally associated with the administration of previous 1,4-benzodiazepine-4-oxides, being greatly suppressed.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen.The following examples explain the method of preparation of the compounds according to the invention.

Beispiel 1 ^6s Example 1 ^6s

Zu einer Lösung von 4,70 g Cyclopropylamin in 3,62 ml Methanol werden 2,00 g 2-Mesyloxymethyl - 4 - phenyl - 6 - chlorchinazolin - 3 - oxyd (F. 172,5° C) zugegeben, und die Mischung wird 16 bis 18 Stunden bei — 5 bis 0°C gehalten. Es entsteht ein weißer, kristalliner Niederschlag von 2-Cyclopropylamino - 5 - phenyl - 7 - chlor - 3 H -1,4 - benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 222 bis 232° C. Nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 248 bis 251° C.2.00 g of 2-mesyloxymethyl are added to a solution of 4.70 g of cyclopropylamine in 3.62 ml of methanol - 4 - phenyl - 6 - chloroquinazoline - 3 - oxide (mp 172.5 ° C) was added, and the mixture was 16 to Maintained at -5 to 0 ° C for 18 hours. A white, crystalline precipitate of 2-cyclopropylamino is formed - 5 - phenyl - 7 - chlorine - 3 H -1,4 - benzodiazepine-4-oxide with a melting point of 222 to 232 ° C. After filtering off and recrystallization from methanol, a product with a melting point of 248 is obtained up to 251 ° C.

Example2

Zu einer Lösung von 17,6 g Cyclopropylmethylamin in 13,4 ml Methanol werden 6,0 g 2-Mesyloxymethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd gegeben und das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei —5 bis 0°C gehalten. Der erhaltene weiße, kristalline Niederschlag von 2 - Cyclopropylmethylamino - 5 - phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd schmilzt bei 223,5 bis 228° C. Zu dem Filtrat werden weitere 6,00 g 2-Mesyloxymethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd zugegeben und nach beendeter Umsetzung ein zweiter Niederschlag des Benzodiazepinderivats erhalten. Dieser zweite Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit dem ersten vereint. Die vereinten Niederschläge werden aus Methanol umkristallisiert und ergeben reines 2-Cyclopropylmethylamino-5-phenyl - 7 - chlor - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyd vom Schmelzpunkt 238 bis 239° C.6.0 g of 2-mesyloxymethyl-4-phenyl-6-chloroquinazoline-3-oxide are added to a solution of 17.6 g of cyclopropylmethylamine in 13.4 ml of methanol and the mixture was held at -5 to 0 ° C for 16 to 18 hours. The white, crystalline precipitate obtained of 2 - cyclopropylmethylamino - 5 - phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide Melts at 223.5 to 228 ° C. A further 6.00 g of 2-mesyloxymethyl-4-phenyl-6-chloroquinazoline-3-oxide are added to the filtrate added and obtained after completion of the reaction, a second precipitate of the benzodiazepine derivative. This The second precipitate is separated off by filtration and combined with the first. The united Precipitates are recrystallized from methanol and give pure 2-cyclopropylmethylamino-5-phenyl - 7 - chlorine - 3 H -1,4 - benzodiazepine - 4 - oxide with a melting point of 238 to 239 ° C.

Example 3

Zu einer Lösung von Cyclopropylmethylamin in 20 ml im Eisbad gekühltem Methanol werden unter Rühren 3,75 g o-Chlor^-phenyl^-chlormethylchinazolin-3-oxyd zugegeben. Nach mehreren Stunden erhält man 2-Cyclopropylmethylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 248 bis 25O⁰C. Die Mutterlauge wird abfiltriert und mit einer weiteren Menge von 3,2 g der Chinazolinverbindung versetzt, wodurch man nach weiterer Umsetzung einen zweiten Niederschlag von 2-Cyclopropylmethylamino-S-phenyl^-chlor-SH-l^-benzodiazepin-4-oxyd erhält, das man ebenfalls durch Filtrieren von der Mutterlauge abtrennt. Die beiden Niederschläge werden vereinigt. und aus n-Pröpanol umkristallisiert. Die umkristallisierte Substanz schmilzt bei 238 bis 239°C.To a solution of cyclopropylmethylamine in 20 ml of methanol cooled in an ice bath, 3.75 g of o-chloro ^ -phenyl ^ -chloromethylquinazoline-3-oxide are added with stirring. After several hours gives 2-cyclopropylmethylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-l, 4-benzodiazepine-4-oxide of melting point 248 to 25O ⁰ C. The mother liquor is filtered and washed with a further amount of 3.2 g the quinazoline compound is added, whereby, after further reaction, a second precipitate of 2-cyclopropylmethylamino-S-phenyl ^ -chloro-SH-l ^ -benzodiazepine-4-oxide is obtained, which is also separated off from the mother liquor by filtration. The two precipitates are combined. and recrystallized from n-propanol. The recrystallized substance melts at 238 to 239 ° C.

Example 4

Zu einer eisgekühlten Lösung von 21,9 g Cyclopropylamin in 16,9 ml Methanol werden 7,84 g 2-Chlormethyl - 4 - phenyl - 6 - chlorchinazolin - 3 - oxyd zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden lang in einem Eisbad gerührt. Die Verbindung 2-Cyclopropylamino-5-phenyl-7-chlor-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd kristallisiert . aus der Mischung aus und wird durch Filtration entfernt. Das Rohprodukt schmilzt nach Waschen mit Methanol bei 247 bis 251°C. Zum Filtrat werden weitere 7,84 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin zugegeben, und hierdurch wird ein weiterer Niederschlag des obigen Benzodiazepinderivats erhalten. Dieser zweite Niederschlag wird in gleicher Weise wie der erste isoliert, und beide vereinten Niederschläge werden aus Methanol umkristallisiert. Das umkristallisierte 2-Cyclopropylamino-5 - phenyl - 7 - chlor - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyd schmilzt bei 246 bis 248,5⁰C.7.84 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloroquinazoline-3-oxide are added to an ice-cold solution of 21.9 g of cyclopropylamine in 16.9 ml of methanol, and the mixture is stirred in an ice bath for 2 hours. The compound 2-cyclopropylamino-5-phenyl-7-chloro-3 Hl, 4-benzodiazepine-4-oxide crystallizes. from the mixture and is removed by filtration. After washing with methanol, the crude product melts at 247 to 251 ° C. A further 7.84 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloroquinazoline are added to the filtrate, and a further precipitate of the above benzodiazepine derivative is thereby obtained. This second precipitate is isolated in the same way as the first and both combined precipitates are recrystallized from methanol. The recrystallized 2-cyclopropylamino-5 - phenyl - 7 - chloro - 3 H -1,4 - benzodiazepine - 4 - oxide melting at 246 to 248.5 ⁰ C.

Example 5

Zu einer umgerührten Lösung von 3,9 g Cyclobutylamin in 3 ml Methanol werden 1,14 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd zugegeben. Die Mischung wird mehrere Stunden unter Eiskühlung umgerührt und dann 16 bis 18 Stunden lang auf 4 bis 10⁰C gehalten. Das Reaktionsprodukt, nämlich 2-Cyclobutylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd, kristallisiert aus der Lösung aus. Das Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt schmilzt bei 274 bis 276° C. Zu der Methanolwaschflüssigkeit und dem FiItrat werden weitere 1,03 g Chinazolin zur Erzielung eines zweiten Niederschlags zugegeben. Dieser zweite Niederschlag wird dann mit dem ersten vereint, mit heißem Äthanol digeriert und getrocknet. Die trockene Verbindung schmilzt bei 265°C.1.14 g of 2-chloromethyl-4-phenyl-6-chloro-quinazoline-3-oxide are added to a stirred solution of 3.9 g of cyclobutylamine in 3 ml of methanol. The mixture is stirred for several hours under ice-cooling and then held 16 to 18 hours at 4 to 10 ⁰ C. The reaction product, namely 2-cyclobutylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide, crystallizes out of the solution. The product is separated off by filtration, washed with methanol and dried. The crude product melts at 274 to 276 ° C. A further 1.03 g of quinazoline are added to the methanol washing liquid and the filtrate in order to achieve a second precipitate. This second precipitate is then combined with the first, digested with hot ethanol and dried. The dry compound melts at 265 ° C.

Nachstehende Vergleichsversuche und deren Ergebnisse lassen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber bisher bekannten, in ähnlicher Weise wirkenden Substanzen erkennen.The following comparative tests and their results show the superiority of those according to the invention Recognize compounds compared to previously known substances with a similar effect.

2525th

1. Ataraktische Wirksamkeit von 2-Cyclopropylamino-5-phenyl-7-chlor-3 H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd1. Ataractic effectiveness of 2-cyclopropylamino-5-phenyl-7-chloro-3 H-1,4-benzodiazepine-4-oxide

(Kurzbezeichnung: W 3587)(Short designation: W 3587)

3030th

Die ataraktische Wirkung wurde in der Weise nachgewiesen, daß die Verbindung Rhesusaffen, die im allgemeinen bösartiger Natur sind, in abgestuften Dosen verabreicht wurde. Der Beruhigungseffekt ließ sich bei einem Dosispegel von 20 mg/kg erzielen. Die !Äffen zeigten verminderte Bösartigkeit und ließen sich vom Wärter anfassen.The ataractic effect was demonstrated in such a way that the compound rhesus monkeys, the are generally malignant in nature, given in graduated doses. The calming effect left can be achieved at a dose level of 20 mg / kg. The monkeys showed reduced malignancy and let themselves be touched by the guard.

2. Ataraktische Wirksamkeit von 2-Cyclobutylamino-5-phenyl-7-chlor-3 H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd2. Ataractic activity of 2-cyclobutylamino-5-phenyl-7-chloro-3 H-1,4-benzodiazepine-4-oxide

(Kurzbezeichnung: W 3643)(Short name: W 3643)

Auch diese Verbindung zeigte bei einem Dosispegel von etwa 20 mg/kg den gleichen Beruhigungseffekt.This compound also showed the same sedative effect at a dose level of about 20 mg / kg.

Die gesamte ataraktische Wirksamkeit der beiden erfindungsgemäßen Verbindungen W 3587 und W 3643 ist wesentlich höher als z. B. diejenige von »Meprobamat« (= 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat), bei dem der Beruhigungseffekt erst bei einem Dosispegel von etwa 50 mg/kg auftrat.The total ataractic effectiveness of the two compounds according to the invention W 3587 and W 3643 is much higher than z. B. that of "Meprobamat" (= 2-methyl-2-n-propyl-1,3-propanediol-dicarbamate), in which the sedative effect only appeared at a dose level of about 50 mg / kg.

3. Beruhigende Wirkung von 2-Cyclopropylmethylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd 3. Soothing effect of 2-cyclopropylmethylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide

(Kurzbezeichnung: W 3623)(Short designation: W 3623)

Auch diese Verbindung zeigte bei einem Dosispegel von etwa 20 mg/kg in dem obengenannten Affentest Beruhigungswirkung.This compound also showed at a dose level of about 20 mg / kg in the above monkey test Sedative effect.

In den nachstehenden Tabellen I bis III sind psycho-¹" pharmakologische Testdaten über die Verbindung W 3623 sowie über die bekannten Vergleichsverbindungen »Meprobamat« (W 1511), »Chlordiazepoxyd« (WX 2718) = 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3 H -1,4 - benzodiazepin - 4 - oxyd, und »Diazepam« (W 3656) = 7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on zusammengestellt. Es ist ersichtlich, daß W 3623 eine ausgesprochene psychopharmakologische Aktivität in zahlreichen Testverfahren entwickelt. Die qualitativen und quantitativen Unterschiede zwischen dieser Verbindung und den Vergleichssubstanzen lassen erkennen, daß W 3623 ein fortschrittliches, klinisch anwendbares Beruhigungsmittel darstellt, das eine größe Dosierungsbreite ohne unerwünschte Nebenwirkungen gewährleistet. Ähnliche Vorteile besitzen auch die erfindungsgemäßen Verbindungen W 3587 und W 3643.Tables I to III below contain psychological ¹ "pharmacological test data on the compound W 3623 and on the known comparison compounds" Meprobamat "(W 1511)," Chlordiazepoxide "(WX 2718) = 7-chloro-2-methylamino-5- phenyl-3 H -1,4 - benzodiazepine - 4 - oxide, and "diazepam" (W 3656) = 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2 Hl, 4-benzodiazepine-2 It can be seen that W 3623 developed pronounced psychopharmacological activity in numerous test procedures. The qualitative and quantitative differences between this compound and the comparative substances indicate that W 3623 is an advanced, clinically applicable sedative which has a large dosage range without The compounds W 3587 and W 3643 according to the invention also have similar advantages.

Tabelle I
Beruhigungs- und Verhaltenswirkung der Verbindungen W 3623, W 1511, WX 2718 und W 3656Table I.
Calming and behavioral effects of compounds W 3623, W 1511, WX 2718 and W 3656

TestmethodeTest method

TierartAnimal species Geschlechtgender Mausmouse m.m. Mausmouse m.m. Mausmouse W.W. Mausmouse W.W. Mausmouse W.W. Ratterat m.m. Katzecat W.W.

W 3623 ED₅₀ mg/kg, ρ. α (19/20)
W 1511 WX 2718W 3623 ED ₅₀ mg / kg, ρ. α (19/20)
W 1511 WX 2718

W 3656W 3656

Unterdrückung des Kampftriebs
bei isoliertem Tier Suppression of the fighting instinct
in the case of an isolated animal

Unterdrückung des durch
Elektroschock ausgelösten
Kampftriebs Suppression of by
Electric shock triggered
Fighting instinct

Hemmung der bedingten
Fluchtreaktion.......Inhibition of the conditional
Escape reaction .......

Hemmung der unbedingten
Fluchtreaktion Inhibition of the unconditional
Escape response

81 (62 bis 105)81 (62 to 105)

18 (10 bis 32)18 (10 to 32)

128 (87 bis 188)128 (87 to 188)

> 1000> 1000

Passivitätstest*) Passivity test *)

Passivitätstest *) Passivity test *)

Beobachtung des
Normalverhaltens*) Katze w. 10 bisObservation of the
Normal behavior *) cat from 10 to

*) Die angegebenen Dosispegel sind keine statistischen EDso-Werte. 140
(104 bis 189)*) The specified dose levels are not statistical ED 50 values. 140
(104 to 189)

145
(90 bis 232) ,145
(90 to 232),

100
(61 bis 164)100
(61 to 164)

200
(159 bis 252)200
(159 to 252)

200200

50 bis 7550 to 75

15
(9 bis 24)15th
(9 to 24)

17
(10 bis 20)17th
(10 to 20)

70
(ungefähr)70
(approximately)

■ 160
(102 bis 251)■ 160
(102 to 251)

25
5025th
50

5 bis 105 to 10

(3 bis 12)(3 to 12)

4
(1 bis 9)4th
(1 to 9)

14
(8 bis 26)14th
(8 to 26)

179
(140 bis 229)179
(140 to 229)

Fortsetzungcontinuation

TestmethodeTest method TierartAnimal species Geschlechtgender W 3623W 3623 ED₅₀ mg/kg,'
W1511ED ₅₀ mg / kg, '
W1511 p.o. (19/20)
WX 2718po (19/20)
WX 2718 W 3656W 3656 Bestimmung der mittleren
hypnotischen Dosis HD₅₀ ....
Bestimmung der mittleren
letalen Dosis LD₅₀ Determination of the mean
hypnotic dose HD ₅₀ ....
Determination of the mean
lethal dose LD ₅₀ Maus
Mausmouse
mouse W.W.
W.W. >1000
>6000> 1000
> 6000 300
1000300
1000 410
680410
680 140
750140
750

Gemäß Tabelle I besaß W 3623 ausgesprochene Beruhigungswirkung, deren Stärke mehr in der Nähe von Chlordiazepoxyd (WX 2718) als von Diazepam (W 3656) lag und größer war als die von Meprobamat (W 1511). Hinsichtlich Selektivität stach W 3623 hervor bezüglich der Trennung der Beruhigungseffekte von der Hemmung der unbedingten Fluchtreaktion, der hypnotischen und letalen Wirkung.According to Table I, W 3623 possessed pronounced sedative effects, the strength of which was more in the vicinity of Chlordiazepoxide (WX 2718) was greater than that of diazepam (W 3656) and was greater than that of meprobamate (W 1511). In terms of selectivity, W 3623 stood out with regard to the separation of the calming effects from the inhibition the unconditional escape reaction, the hypnotic and lethal effect.

Tabelle II
Motorische Koordination und SkelettmuskelentspannungTable II
Motor coordination and skeletal muscle relaxation

Versuch
Nr attempt
No TestmethodeTest method TierartAnimal species Geschlechtgender W 3623W 3623 ED₅₀ mg/kg,ED ₅₀ mg / kg, p.o. (19/20)p.o. (19/20) W 3656W 3656 25 R25 R W1511W1511 WX 2718WX 2718 5R5R 11 Beobachtung desObservation of the f Mausf mouse W.W. 100 A100 A 100 R100 r 12 R12 R 5A5A NormalverhaltensNormal behavior 50R50R 60A60A 50A50A (Muskelentspan-(Muscle relaxation m.m. >300A> 300A 50R50R —- nung-R; Ataxia-A)*)nung-R; Ataxia-A) *) 10 bis 20 R10 to 20 rows —- 100 A100 A W.W. >20A> 20A 50 bis 75 R50 to 75 r 5 bis 10 R5 to 10 rows —- 285285 25 bis 50 A25 to 50 A. 5 bis 10 A5 to 10 A. 3939 22 Beugetest Flexion test Ratterat W.W. (190 bis 428)(190 to 428) 282282 8282 (26 bis 57)(26 to 57) (189 bis 420)(189 to 420) (62 bis 109)(62 to 109) 33 Hemmung derInhibition of Katzecat unbedingtenunconditional >1000> 1000 179179 Fluchtreaktion Escape response Mausmouse W.W. 200200 160160 (140 bis 229)(140 to 229) 8282 (159 bis 252)(159 to 252) (102 bis 251)(102 to 251) 99 44th Strecktest Stretch test W.W. (65 bis 104)(65 to 104) 6262 (5 bis 17)(5 to 17) (53 bis 12)(53 to 12) 55 Bestimmung derDetermination of Mausmouse mittleren hypnomiddle hypno >1000> 1000 140-140- tischen Dosis HD₅₀..table dose HD ₅₀ .. Mausmouse W.W. 300300 410410 66th Bestimmung derDetermination of mittleren letalenmean lethal >6000> 6000 750750 Dosis LD₅₀ Dose LD ₅₀ W.W. 10001000 680680 Mausmouse Mausmouse

*) Die angegebenen Dosispegel sind keine statistischen ED₅₀-Werte.*) The indicated dose levels are not statistical ED ₅₀ values.

W 3623 verursachte in geringerem Maße Muskelschwäche als die Vergleichsverbindung, was sich in hohen ED₅₀-Werten der Versuche 2 und 3 ausdrückt. Andererseits verursachte W 3623 eine beachtliche Muskelentspannung bei sich frei bewegenden Tieren (Versuch Nr. 1) und war ziemlich stark beim Strecktest, der die Wirkungen auf Muskeltonus und Koordination widerspiegelt. Die vergleichsweise hohe Selektivität von W 3623 als Muskelentspannungsmittel erwies sich am Fehlen von hypnotischer und letaler Wirkung.W 3623 caused muscle weakness to a lesser extent than the comparison compound, which is expressed in the high ED ₅₀ values of experiments 2 and 3. On the other hand, W 3623 caused significant muscle relaxation in free-moving animals (Experiment # 1) and was quite strong on the stretch test, which reflects the effects on muscle tone and coordination. The comparatively high selectivity of W 3623 as a muscle relaxant was demonstrated by its lack of hypnotic and lethal effects.

Tabelle III AntikrampfwirkungTable III anti-seizure effects

TestmethodeTest method

Versuchstier
Art GeschlechtLaboratory animal
Kind gender

W 3623W 3623

ED₅₀ mg/kg, p.o. (19/20) vonED ₅₀ mg / kg, po (19/20) of

W 3656 W 2718 W 1511W 3656 W 2718 W 1511

Antagonismus gegen letaleAntagonism against lethal

Wirkung von PentylentetrazolEffect of pentylenetetrazole

Mausmouse

w.w.

16 (10 bis 26)16 (10 to 26)

1,2
(0,91 bis 1,7)1.2
(0.91 to 1.7)

16,5 (12,7 bis 21,4)16.5 (12.7 to 21.4)

■125■ 125

TestmethodeTest method 1 4704141 470414 Geschlechtgender W 3623W 3623 ED₅₀ mg/kg, p.ED ₅₀ mg / kg, p. 88th W15UW15U 77th Antagonismus gegenAntagonism against W 3656W 3656 o. (19/20) vono. (19/20) from Hinterbeinstreckung,Hind leg extension, Fortsetzungcontinuation W.W. 9595 7373 maximaler Elektroschock ....maximum electric shock .... VersuchstierLaboratory animal (83 bis 109)(83 to 109) W 2718W 2718 (54 bis 98)(54 to 98) 1414th Antagonismus gegen Anfall aufAntagonism against seizure ArtArt m.m. 66th (8,2 bis 23,8)(8.2 to 23.8) 8282 Schalleinwirkung Exposure to noise (4 bis 9)(4 to 9) 4949 (62 bis 109)(62 to 109) 1,51.5 (40 bis 60)(40 to 60) Bestimmung der mittlerenDetermination of the mean Mausmouse W.W. >1000> 1000 300300 hypnotischen Dosis HD₅₀ ....hypnotic dose HD ₅₀ .... 4,44.4 Bestimmung der mittlerenDetermination of the mean W.W. >6000> 6000 140 .140 (2,8 bis 6,9)(2.8 to 6.9) 10001000 letalen Dosis LD₅₀ lethal dose LD ₅₀ Mausmouse 750 ·.750 ·. 410410 Mausmouse 680680 Mausmouse

W 3623 war als Antikrampfmittel wirksamer als W 1511 und_ kam in-seiner absoluten Wirkung WX 2718 nahe; es war aber, schwächer als W 3656.W 3623 was more effective as an anti-seizure drug than W 1511 and came in-its absolute effect WX 2718 near; but it was weaker than W 3656.

In seinem Wirkungsprofil ähnelte es den beiden letztgenannten Vergleichsverbindungen. Die Trennung zwischen Antikrampfwirkungsdosen sowie letalen und hypnotischen Dosen war bei W 3623 sehr eindeutig; in dieser Hinsicht war W 3623 hervorragend.In its profile of action, it was similar to the last two comparison compounds mentioned. The separation between anti-seizure doses and lethal and hypnotic doses was very clear in W 3623; in this regard, W 3623 was excellent.

Claims

Claims: 1. Benzodiazepine derivatives of the general 3 ^

Formula I.

NH-R

Cyclopropylmethyl radical means, and their acid _t addltiqnssalze.

2. ^ -Cyciopropylmethylamino-S-phenyl ^ -chlor-3 H-1,4-benzodiazepine-4-oxide.

3. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a quinazoline derivative of the general formula II

CH, -X

in which R denotes cyclopropyl, cyclobutyl and in which X denotes a low molecular weight alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group or a chlorine atom, is reacted in a _{manner known per se with a compound of the general formula R - NH 2} , in which R has the meaning given above and if desired, converting the compound obtained into a salt with an acid.

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