DE1468864B

DE1468864B -

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Publication number: DE1468864B
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6/3,19-bzw.l 1/3,18-Oxidosteroiden oder 18,11/?- Jodhydrinen bzw. 18-Jod-ll-ketonen, insbesondere durch Oxydation von 6/S-Hydroxy-5a-steroiden in Gegenwart von Jod unter Bestrahlung.The invention relates to a process for the production of 6 / 3.19- or l 1 / 3.18-oxidosteroids or 18.11 /? - Iodohydrins or 18-iodine-II-ketones, in particular through oxidation of 6 / S-hydroxy-5a-steroids in Presence of iodine under irradiation.

Es wurde früher beobachtet, daß bei der Umsetzung von Alkoholen, die eine Hydroxylgruppe im Hinblick auf die Konformation benachbart einem Wasserstoffatom besitzen, mit Jod und Bleitetraacetat häufig eine Oxydbrücke zwischen den Kohlenstoffatomen, die diese Wasserstoff- und Hydroxylgruppen tragen* unter Ausbildung eines cyclischen Äthers gebildet wird. Es ist auch bekannt, daß ein ähnlicher Effekt erreicht werden könnte, wenn der Alkohol mit einem tertiären Butylhypohalogenit oder mit Interhalogenverbindungen, Cyanhalogeniden, N-Halogenamiden, -imiden u. dgl. umgesetzt wurde (vgl. Experientia, Bd. 17, 1961, S. 475 bis 480, HeIv. Chim. Acta, Bd. 45,1962, S. 2161, sowie S. 1317 ff.).It has previously been observed that in the reaction of alcohols which have a hydroxyl group in the In terms of conformation, they have adjacent a hydrogen atom, with iodine and lead tetraacetate often an oxide bridge between the carbon atoms that make up these hydrogen and hydroxyl groups wear * is formed with the formation of a cyclic ether. It is also known that a Similar effect could be achieved if the alcohol with a tertiary butyl hypohalite or with interhalogen compounds, cyano halides, N-haloamides, -imides and the like (cf. Experientia, Vol. 17, 1961, pp. 475 to 480, HeIv. Chim. Acta, Vol. 45, 1962, p. 2161, and p. 1317 ff.).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6/S,19-bzw.ll/3,18-Oxidosteroiden oder 18,11/9-Jodhydrinen bzw. 18-Jod-ll-ketonen, insbesondere durch Oxydation von 6/3-Hydroxy-5a-steroiden in Gegenwart von Jod unter Bestrahlung besteht darin, daß man zur Oxydation des 6/S-Hydroxy-5a-steroids ein Hypochlorit, ein Hypobromit oder das Nitrit eines tertiären Alkohols verwendet oder daß man das Nitrit eines 6/?-Hydroxy-5a-steroids oder eines 11/?- Hydroxysteroids mit Jod oder einem ein labiles Jodatom enthaltenden organischen Jodid unter Bestrahlung umsetzt und daß man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise ein etwa gebildetes 18,11/3-Jodhydrin in 11-Stellung oxydiert bzw. ein etwa erhaltenes ll/?,18-Epoxy-Epoxy-17a-20; 20,21-Bis-methylen-dioxy-l,4-pregnadien-3-on sauer hydrolysiert und das erhaltene 11/9,18-Epoxy-1,4-pregnadien-17a21 -diol-3,20-dion entweder in 21-Stellung acetyliert oder zu 11/3,18 - Epoxy - androsta -1,4 - dien - 3,17 - dion oxydiert. The process according to the invention for the preparation of 6 / S, 19- or 11 / 3,18-oxidosteroids or 18,11 / 9-iodohydrins or 18-iodine-II-ketones, in particular by oxidation of 6/3-hydroxy-5a-steroids in The presence of iodine under irradiation consists in the oxidation of the 6 / S-hydroxy-5a-steroid a hypochlorite, a hypobromite or the nitrite of a tertiary alcohol or that one uses the Nitrite of a 6 /? - hydroxy-5a-steroid or of a 11 /? - Hydroxysteroids with iodine or an organic iodide containing a labile iodine atom under irradiation converts and that, if necessary, in a manner known per se, an approximately formed 18,11 / 3-iodohydrin oxidized in the 11-position or an approximately obtained 11 / ?, 18-epoxy-epoxy-17a-20; 20,21-bis-methylen-dioxy-1,4-pregnadien-3-one acid hydrolyzed and the resulting 11 / 9,18-epoxy-1,4-pregnadiene-17a21-diol-3,20-dione either acetylated in the 21-position or oxidized to 11 / 3.18 - epoxy - androsta -1,4 - diene - 3,17 - dione.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Ausgangssteroid ein entsprechendes 6/?-Hydroxy-10-methylsteroid oder ein entsprechendes 1 l/S-Hydroxy-13-methylsteroid verwendet.According to a preferred embodiment of the method according to the invention, the starting steroid is a corresponding 6 /? - hydroxy-10-methylsteroid or a corresponding 1 l / S-hydroxy-13-methylsteroid used.

Zu bevorzugten Gruppen in anderen Stellungen des Steroidmoleküls gehören Fluor-, Chlor- oder Bromatome in der 9-Stellung, eine, geschützte oder ungeschützte Keto-, Acyloxy-, Acetyl-, /3-Acetyl-, a-Acyloxy- oder Octylgruppe in der 17-Stellung und/oder eine Alkylgruppe in den 2-, 6- oder 16-Stellungen.Preferred groups in other positions of the steroid molecule include fluorine, chlorine or bromine atoms in the 9 position, one, protected or unprotected Keto, acyloxy, acetyl, / 3-acetyl, a-acyloxy or an octyl group in the 17-position and / or an alkyl group in the 2-, 6- or 16-positions.

Als organisches Jodid kann Jodoform verwendet werden.Iodoform can be used as the organic iodide.

Falls ein Ester eines tertiären Alkohols verwendet wird, besteht der tertiäre Alkohol vorzugsweise aus einem aliphatischen Alkohol, bequemerweise tert-Butanol. If an ester of a tertiary alcohol is used, the tertiary alcohol is preferably composed of an aliphatic alcohol, conveniently tert-butanol.

Es ist jedoch bevorzugt, zuerst den Alkohol, der in ein Jodhydrin oder einen Äther übergeführt werden soll, in dessen Nitritester zu überführen, da festgestellt wurde, daß dieses Verfahren verwendet werden kann, falls empfindliche Gruppierungen, wie Ketogruppen, vorhanden sind, ohne daß es notwenr dig ist, diese empfindlichen Gruppen zu schützen.
Die Umsetzung wird durch Anwendung von Strahlung von einer Wellenlänge, die von Jod und Hypohalogenit oder Nitrit absorbiert wird.However, it is preferred to first convert the alcohol which is to be converted to an iodohydrin or an ether into its nitrite ester, since it has been found that this method can be used if sensitive moieties such as keto groups are not present without it it is necessary to protect these sensitive groups.
The implementation is accomplished by applying radiation of a wavelength that is absorbed by iodine and hypohalite or nitrite.

Bei der thermischen Umsetzung liegt die Temperatur vorzugsweise oberhalb 20°C,.vorteilhaft zwisehen 20 und 15O⁰C. Vorteilhafterweise wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel als Medium ausgeführt, wobei das Lösungsmittel im Hinblick auf dessen Siedepunkt und die gewünschten thermischen Bedingungen gewählt wird.In the thermal reaction, the temperature is preferably above 20 ° C, .vorteilhaft zwisehen 20 and 15O ⁰ C. Advantageously, the reaction is carried out in an inert solvent as a medium, wherein the solvent in view of its boiling point and the desired thermal conditions will be selected.

Die Verbindungen werden entsprechend dem folgenden Schema bezeichnet:The connections are designated according to the following scheme:

O—XO-X

AcOAcO

IIIIII

IVIV

a, Ra, R

b, Rb, r

c, Rc, R

d, Rd, R

Cholesterin-Seitenkette
17-Ο—-Ac
Pregnan-Seitenkette
17a-Acetoxy pregnan-KetteCholesterol side chain
17-Ο - Ac
Pregnan side chain
17a-acetoxy pregnane chain

example 1

Photochemische Umsetzung von
S/J-Acetoxy-cholestan-ö/S-ol mit tertButylnitritPhotochemical conversion of
S / J-Acetoxy-cholestan-ö / S-ol with tert-butyl nitrite

Eine Lösung aus 250 mg des Alkohols (III a, X = Ή,A solution of 250 mg of the alcohol (III a, X = Ή,

Y = H) und 4 ml terLButylnitrit in 10 ml Benzol wurde mit einer 200-Watt-UV-Lampe 1 Stunde lang bestrahlt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels und anschließender Kristallisation aus Methanol ergaben sich 243 mg Nitrit (Ilia, X = H, Y = NO), F = 147 bis 149° C, das in jeglicher Weise mit einer authentischen Probe identisch war.Y = H) and 4 ml of terL-butyl nitrite in 10 ml of benzene was with a 200-watt UV lamp for 1 hour irradiated. After evaporation of the solvent and subsequent crystallization from methanol resulted in 243 mg nitrite (Ilia, X = H, Y = NO), F = 147 to 149 ° C, which in any way with a authentic sample was identical.

Example 2

Photochemische Umsetzung von <d^5>6-Androsten-3,17-diol-3-acetat mit tertButylnitritPhotochemical conversion of <d ^{5> 6-} androstene-3,17-diol-3-acetate with tert-butyl nitrite

Eine Lösung aus 500 mg Alkohol (I, X = H) und 2 ml tertButylnitrit in 100 ml CCk wurde gerührt und 1 Stunde lang mit einer 200-Watt-UV-Lampe bei Raumtemperatur bestrahlt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unfeT Vakuum ergaben sich 290 mg des 17-Nitrits (I, X = NO). Das IR-Spektrum dieser Verbindung war in jeglicher Weise mit denjenigen einer authentischen Probe des 17-Nitrits identisch, welches aus dem entsprechenden Alkohol und Nitrosylchlorid hergestellt war.A solution of 500 mg of alcohol (I, X = H) and 2 ml of tert-butyl nitrite in 100 ml of CCk was stirred and irradiated with a 200 watt UV lamp at room temperature for 1 hour. After removing the Solvent in a vacuum resulted in 290 mg of the 17-nitrite (I, X = NO). The IR spectrum of this Compound was in every way identical to that of an authentic sample of the 17-nitrite, which was made from the appropriate alcohol and nitrosyl chloride.

Example 3

Photochemische Umsetzung von 3/J-Acetoxy-Photochemical conversion of 3 / J-acetoxy

cholestan-6jß-ol in Gegenwart voncholestan-6jß-ol in the presence of

tert. Butylhypochlorit und Jodtert. Butyl hypochlorite and iodine

Eine Lösung aus 500 mg des Alkohols (III a, X = H,A solution of 500 mg of the alcohol (III a, X = H,

Y = H), 2 g Jod und 0,5 ml tert-Butylhypochlorit in 100 ml Benzol wurde 45 Minuten lang mit einer 200-Watt-UV-Lampe bei Raumtemperatur bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen und über Na2SO* getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter anschließender Kristallisation aus Methanol ergab sich das Oxyd (IVa, X = H) in einer Menge von 415 mg, das in jeglicher Weise mit einer authentischen Probe identisch war.Y = H), 2 g of iodine and 0.5 ml of tert-butyl hypochlorite in 100 ml of benzene was irradiated for 45 minutes with a 200 watt UV lamp at room temperature. The reaction mixture was washed successively with aqueous sodium thiosulfate and water and dried over Na2SO *. After evaporation of the solvent with subsequent crystallization from methanol gave the oxide (IVa, X = H) in an amount of 415 mg, which was identical in every way to an authentic sample.

Example 4

Photochemische Umsetzung von 5a-Chlor-Photochemical conversion of 5a-chlorine

6/S-hydroxy-3/?,17-j?-diacetoxy-androstan6 / S-hydroxy-3 / ?, 17-j? -Diacetoxy-androstane

in Gegenwart von tert.Butylhypochlorit und Jodin the presence of tert-butyl hypochlorite and iodine

Eine Lösung 500 mg des Alkohols (III b, X = CLA solution of 500 mg of the alcohol (III b, X = CL

Y = H) und 2 g Jod in 100 ml Benzol wurde während 1 Stunde wie vorstehend angegeben bestrahlt, und 2 ml tertButylhypochlorit wurden in drei Anteilen zugefügt. Wie beim vorstehenden Beispiel wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Nach Kristallisation des Gemisches ergaben sich 320 mg des Äthers (IVb, X = Cl), der in jeder Weise mit einer authentischen Probe identisch war.Y = H) and 2 g of iodine in 100 ml of benzene were irradiated for 1 hour as indicated above, and 2 ml tert-butyl hypochlorite was added in three portions. As in the previous example, the Reaction mixture worked up. After crystallization of the mixture, 320 mg of the ether resulted (IVb, X = Cl) which was identical in every way to an authentic sample.

Example 5

Photochemische Umsetzungvon 5a-Brom-Photochemical conversion of 5a-bromine

6/?-hydroxy-3/?,17/?-diacetoxy-androstan6 /? - hydroxy-3 / ?, 17 /? - diacetoxy-androstane

in Gegenwart von tertButylhypochlorit und Jodin the presence of tert-butyl hypochlorite and iodine

Eine Lösung von 500 mg des Alkohols (III b, X = Br, Y = H), 2 g Jod und 0,5 ml tert.Butylhypochlorit in 100 ml Benzol wurde 45 Minuten bestrahlt und wie in den vorherigen Beispielen aufgearbeitet, wobei sich 320 mg des Oxyds (IVb, X = Br) ergaben, die in jeder Weise mit einer authentischen Probe identisch waren.
Beispiel6A solution of 500 mg of the alcohol (III b, X = Br, Y = H), 2 g of iodine and 0.5 ml of tert-butyl hypochlorite in 100 ml of benzene was irradiated for 45 minutes and worked up as in the previous examples, with 320 mg of oxide (IVb, X = Br) which were identical in every way to an authentic sample.
Example6

Photochemische Umsetzung von 5a-Chlor-Photochemical conversion of 5a-chlorine

Eine Lösung von 500 mg des Alkohols (III d, X = Cl, Y = H), 2 g Jod und 0,5 ml tertButylhypochlorit in 100 ml Benzol wurde bestrahlt und wie in den vorherigen Beispielen aufgearbeitet, wobei sich 350 mg des Oxyds (IVd, X = Cl) ergaben, die in jeder Weise mit einer authentischen Probe identisch waren. :A solution of 500 mg of the alcohol (III d, X = Cl, Y = H), 2 g of iodine and 0.5 ml of tert-butyl hypochlorite in 100 ml of benzene was irradiated and worked up as in the previous examples, wherein 350 mg of the oxide (IVd, X = Cl) resulted, in every way with an authentic sample were identical. :

Beispiel 7 :Example 7:

Photochemische Umsetzung vonPhotochemical conversion of

3/?-Acetoxycholestan-6/?-ol in Gegenwart3 /? - acetoxycholestan-6 /? - ol in the presence

von tert-Butylnitrit und Jodof tert-butyl nitrite and iodine

500 mg des Alkohols (III a, X = H₅(H = Y und 2 g Jod in 20OmI Benzol wurden mit einer 200-Watt-UV-Lampe bestrahlt. 0,3 ml tertButylnitrit wurden dem Reaktionsgemisch in drei Anteilen im Verlauf von 2 Stunden zugefügt. Die Aufarbeitung wie in den vorherigen Beispielen ergab nach Umkristallisation aus Methanol das Oxyd (IVa, X = H) in einer Menge von 375 mg, das in jeder Weise mit einer authentischen Probe identisch war.500 mg of the alcohol (III a, X = H ₅ (H = Y and 2 g of iodine in 20OmI benzene) were irradiated with a 200 watt UV lamp. 0.3 ml of tert-butyl nitrite were added to the reaction mixture in three portions over the course of 2 Working up as in the previous examples gave, after recrystallization from methanol, the oxide (IVa, X = H) in an amount of 375 mg, which was identical in every way to an authentic sample.

Example 8

Photochemische Umsetzung von Prednisolon-bismethylendioxy-11-nitrit mit JodPhotochemical conversion of prednisolone bismethylenedioxy-11-nitrite with iodine

Eine Lösung aus 2 g des vorstehenden Nitrits und 0,65 g J2 in 200 ml Benzol wurde bei 15 bis 20° C 172 Stunden mit einer 500-Watt-UV-Lampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit wäßrigem Na2S2O3, H2O gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung unter Vakuum unter anschließendem Verreiben mit Äther ergaben sich 1,4 g Feststoff.
Das vorstehende Rohprodukt in einer Menge von 1,1 g wurde in 100 ml Aceton mit einem Überschuß von Jones-Reagens bei Raumtemperatur 3 Minuten behandelt und wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand ergab nach mehrfacher Umkristallisation aus Aceton/Hexan 18-Jod-prednison-bis-methylendioxyd in einer Menge von 300 mg, F. = 186 bis 189° C, [α]ί> + 5° (0,8831, CHsCl).A solution of 2 g of the above nitrite and 0.65 g of I2 in 200 ml of benzene was irradiated with a 500 watt UV lamp at 15 to 20 ° C. for 172 hours. The reaction mixture was washed successively with aqueous Na2S2O3, H2O and dried. Evaporation in vacuo followed by trituration with ether gave 1.4 g of solid.
The above crude product in an amount of 1.1 g was treated in 100 ml of acetone with an excess of Jones reagent at room temperature for 3 minutes and worked up as usual. After repeated recrystallization from acetone / hexane, the residue gave 18-iodo-prednisone-bis-methylenedioxide in an amount of 300 mg, mp = 186 to 189 ° C, [α] ί> + 5 ° (0.8831, CHsCl) .

γ L^Bx^r 1718, 1665, 1620, 1600 cm"¹.. γ L ^W x ^r 1718, 1665, 1620, 1600 cm " ¹ ..

Berechnet für C23H27O6J:
C 52,48, H 5,17, 018,24, J 24,11%;Calculated for C23H27O6J:
C 52.48, H 5.17, 018.24, J 24.11%;

Berechnet für C26H33O7J (1 Mol Aceton):
C 53,43, H 5,65, O 19,16, J 21,72%;Calculated for C26H33O7J (1 mol acetone):
C 53.43, H 5.65, O 19.16, J 21.72%;

gefunden:found:

C 53,41, H 5,30, O 19,51, J 22,01%.C 53.41, H 5.30, O 19.51, J 22.01%.

Beispiel 9
Photochemische Umsetzung von Prednisolon-bis-Example 9
Photochemical conversion of prednisolone-bis-

methylendioxy-11-nitrit in
Tetrachlorkohlenstoff und Jodmethylenedioxy-11-nitrite in
Carbon tetrachloride and iodine

Eine Lösung aus 1,25 g des vorstehenden Nitrits und 0,73 g Jod in 20 ml CCk und 120 ml CCI2FCCIF2A solution of 1.25 g of the above nitrite and 0.73 g of iodine in 20 ml of CCk and 120 ml of CCI2FCCIF2

1 4688&41 4688 & 4

wurde IV2 Stunden unter Verwendung einer 500-Watt-UV-Lampe bestrahlt und wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet. Der rohe Rückstand wurde in 5%igem methanolischem KOAc(125 ml) aufgenommen und 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung von Lösungsmittel wurde der Rückstand in Methylenchlorid-Benzol (3:1) chromatographiert auf 40 g Aluminiumoxyd, mit Methylenchlorid mit steigenden Gehalten an Methanol eluiert. Die weniger polaren Fraktionen wurden vereinigt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei sich 375 mg Prednisolon-bis-methylendioxy-ll,18-äther ergaben. Die polaren Fraktionen ergaben 155 mg Prednisolon-B.M.D (B.M.D = bismethylendioxyd). was IV2 hours using a 500 watt UV lamp irradiated and worked up as described above. The crude residue was taken up in 5% methanolic KOAc (125 ml) and refluxed for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride. After removal of solvent the residue was chromatographed in methylene chloride-benzene (3: 1) on 40 g of aluminum oxide, eluted with methylene chloride with increasing contents of methanol. The less polar factions were combined and recrystallized from acetone / hexane, giving 375 mg of prednisolone-bis-methylenedioxy-ll, 18-ether revealed. The polar fractions gave 155 mg of prednisolone B.M.D (B.M.D = bismethylenedioxide).

Der 11,18-Äther zeigte nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan einen F. = 155 bis 260 [α] f + 5,08 (c = 0,996, CHCl₃).After recrystallization from acetone / hexane, the 11.18 ether had an F. = 155 to 260 [α] f + 5.08 (c = 0.996, CHCl ₃ ).

λ l^e _x ^OH 242 (c = 16,160), γ L^B _x ^r 1660,1625,1605 cm'¹. Analyse (C₂₃ H₂g"Ö₆): λ l ^e _x ^OH 242 (c = 16.160), γ L ^B _x ^r 1660.1625.1605 cm ' ¹ . Analysis (C ₂₃ H ₂ g "Ö ₆ ):

Berechnet ... C 68,98, H 7,04, O 23,97%;
gefunden .... C 68,89, H 6,92, O 23,85%.Calculated ... C 68.98, H 7.04, O 23.97%;
found .... C 68.89, H 6.92, O 23.85%.

2525th

Example 10

Photochemische Umsetzung von Prednisolon-Photochemical conversion of prednisolone

21-acetat-ll-nitrit in Gegenwart von Jod21-acetate-II-nitrite in the presence of iodine

Eine Lösung aus 3,2 g Prednisolon-21-acetat-llnitrit und 2,3 g J2 in 200 ml trockenem Benzol wurde 2³/4 Stunden unter Verwendung einer 500-Watt-UV-Lampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit wäßrigem Na2S2 O3 und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das vorstehend erhaltene Photolyseprodukt wurde in 100 ml Aceton mit einem Überschuß von Jones-Reagens bei Raumtemperatur 3 Minuten lang oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und auf 80 g Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Methylenchlorid mit einem steigenden Gehalt an Methanol eluiert. Die Fraktionen von der Chromatographie wurden in drei Gruppen geteilt, und jede Gruppe wurde getrennt chromatographiert, wobei sich drei Verbindungen, A, B und C, ergaben. Die 470 mg der Verbindung A hatten nach Kristallisation aus Aceton/ Hexan einen F. = 200 bis 212° C, und das Ir-Spektrum war identisch mit demjenigen von Prednison 21-acetat. Die 340 mg der Verbindung B ergaben nach einigen Umkristallisationen aus Aceton/Hexan einen F. = 176 bis 178°C, [«]? + 131,6 (c = 0,606, CHCb).A solution of 3.2 g of prednisolone 21 acetate nitrite and 2.3 g of I2 in 200 ml of dry benzene was ^{irradiated for 2 3/4} hours using a 500 watt UV lamp. The reaction mixture was washed successively with aqueous Na2S2 O3 and water, dried and evaporated. The photolysis product obtained above was oxidized in 100 ml of acetone with an excess of Jones reagent at room temperature for 3 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride. After the usual work-up, the residue was taken up in methylene chloride and chromatographed on 80 g of aluminum oxide and eluted with methylene chloride with an increasing content of methanol. The fractions from the chromatography were divided into three groups and each group was chromatographed separately to give three compounds, A, B and C. After crystallization from acetone / hexane, the 470 mg of compound A had a melting point = 200 to 212 ° C., and the Ir spectrum was identical to that of prednisone 21-acetate. After a few recrystallizations from acetone / hexane, the 340 mg of compound B gave a mp = 176 to 178 ° C, [«]? + 131.6 (c = 0.606, CHCb).

^a^ex^0H JW 1600(m), 1740(S), 1710(s), 1660(vs), 1610(m)cm ¹. Es handelt sich hierbei um eine 1:1 Mischungvon Prednison und 18-Jodprednison.Die480mg der Verbindung C wurden aus Aceton/Hexan umkristallisiert und zeigten einen F. = 168 bis 171⁰C. Eine analytische Probe hatte nach der Umkristallisation aus demselben Lösungsmittel einen F. = 170 bis 171.5 Γ«]? + 144,0 (c = 1,007, CHCb). .^ a ^e x ^0H JW 1600 (m), 1740 (S), 1710 (s), 1660 (vs), 1610 (m) cm ¹ . This is about a 1: 1 mixture of prednisone and 18-Jodprednison.Die480mg of compound C were recrystallized from acetone / hexane, and showed a mp = 168-171 ⁰ C. An analytical sample was recrystallized from the same solvent a F . = 170 to 171.5 Γ «]? + 144.0 (c = 1.007, CHCb). .

λ ^°^H 237 (c = 13 800). ymax 3700 (vs), 1740 Js), 1710 (s), 1665 (s), 1620 (m), 1610 (mj cm"¹. Es handelt sich hierbei-um 18-Jodprednison. λ ^ ° ^H 237 (c = 13,800). ymax 3700 (vs), 1740 Js), 1710 (s), 1665 (s), 1620 (m), 1610 (mj cm " ^1. It is 18-iodine prednisone.

Beispiel 11
Herstellung von Prednisolon-21-acetat-ll,18-ätherExample 11
Manufacture of prednisolone-21-acetate-ll, 18-ether

2.1 g Prednisolon-21-acetat-ll-nitrit und 1,5 g Jod in 215 ml wasserfreiem Benzol wurden mit einer 550-Watt- Quecksilber-Lampe 2 Stunden lang bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßrigem Na2S2Ü3 gewaschen und wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wurde mit methanolischer KOAc (100 ml, 5%) erhitzt unter Rückfluß und unter Stickstoff während 30 Minuten. Nach der Verdünnung mit kaltem Wasser wurde das Reaktionsgemisch mit CH2CI2 extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand ergab nach der Chromatographie auf 80 g Aluminiumoxyd unter Verwendung von CH2CI2 mit steigenden Gehalten an Methanol 0,65 g des gewünschten ll,18-Äthers-5, F. = 190 bis 195°C, [a]r + 109 (c = 1,07, CHCl₃), identisch in jeder Weise mit einer nach einem anderen Verfahren hergestellten Probe.2.1 g of prednisolone-21-acetate-II-nitrite and 1.5 g of iodine in 215 ml of anhydrous benzene were irradiated for 2 hours with a 550 watt mercury lamp. The reaction mixture was washed with aqueous Na2S2O3 and worked up as usual. The residue was refluxed with methanolic KOAc (100 ml, 5%) under nitrogen for 30 minutes. After dilution with cold water, the reaction mixture was extracted with CH2Cl2 and worked up as usual. After chromatography on 80 g of aluminum oxide using CH2Cl2 with increasing contents of methanol, the residue gave 0.65 g of the desired 11,18-ether-5, mp = 190 to 195 ° C, [a] r + 109 (c = 1.07, CHCl ₃ ), identical in every way to a sample prepared by a different method.

Example 12

Photochemische Umsetzung von
S/J-Acetoxycholestan-ojS-yl-nitrit und JodPhotochemical conversion of
S / J-acetoxycholestan-ojS-yl-nitrite and iodine

Eine Lösung von 742 mg Sß-Acetoxycholestan-o/iyl-nitrit (R = NO) und 238 mg J2 in 150 ml Benzol wurde I¹/* Stunden unter N2 bei Raumtemperatur unter Verwendung einer 550-Watt-Quecksilberlampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit 10%igem wäßrigem Na2S2Ü3 und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das öl wurde 15 Minuten mit 5%igem methanolischen KOAc (50 ml) am Rückfluß erhitzt, dann wurde Wasser zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde mit CH2CI2 extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus CHsOH ergaben sich 346 mg des Oxyds (IV, X = H, R = Cholesterin-Seitenkette), F. = 105 bis 110° C, und eine zweite Ausbeute des 6-Ketons (294 mg).A solution of 742 mg of Sβ-acetoxycholestane-o / iyl-nitrite (R = NO) and 238 mg of I2 in 150 ml of benzene was ^{irradiated for 1} 1/2 hours under N2 at room temperature using a 550 watt mercury lamp. The reaction mixture was washed successively with 10% aqueous Na2S2O3 and water, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. The oil was refluxed with 5% methanolic KOAc (50 ml) for 15 minutes, then water was added and the reaction mixture was extracted with CH 2 Cl 2 and worked up as usual. Recrystallization from CHsOH gave 346 mg of the oxide (IV, X = H, R = cholesterol side chain), mp = 105 ° to 110 ° C., and a second crop of 6-ketone (294 mg).

Example 13

Photochemische Umsetzung zur cyclisierendenPhotochemical conversion to cyclizing

Herstellung von 11,18-Epoxy-prednisolon-bis-Production of 11,18-epoxy-prednisolone-bis-

methylendioxydmethylene dioxide

Eine Lösung aus 1,25 g Prednisolon-B.M.D.-ll/ünitrit und 0,73 g Jod in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff und 120 ml CCI2FCF2CI wurde mit einer 550-Watt-Hochdruck-Quecksilber-Lampe I¹Z₂ Stunden bestrahlt. Nach Waschen mit Natriumthiosulfat wurde die organische Schicht wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wurde in 120 ml 5%igem methanolischem Kaliumhydroxyd aufgenommen und auf dem Dampfbad unter Stickstoff 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Methylenchlorid/Benzol (3 :1) auf 40 g Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Methylenchlorid mit steigenden Mengen an Methanol eluiert. Die weniger polaren Fraktionen wurden vereinigt und aus Aceton/ Hexan umkristallisiert, wobei sich 375 mg (29%) 11,18-Epoxy-prednisolon-B.M.D. ergaben. Die polareren Fraktionen ergaben 155 mg Prednisolon-B.M.D.A solution of 1.25 g of prednisolone BMD-II / unitrite and 0.73 g of iodine in 20 ml of carbon tetrachloride and 120 ml of CCI2FCF2CI was irradiated for ₂ ^{hours with a 550 watt high-pressure mercury lamp I 1} Z. After washing with sodium thiosulfate, the organic layer was worked up as usual. The residue was taken up in 120 ml of 5% strength methanolic potassium hydroxide and heated on the steam bath under nitrogen for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride. After removing the solvent, the residue was chromatographed in methylene chloride / benzene (3: 1) on 40 g of aluminum oxide and eluted with methylene chloride with increasing amounts of methanol. The less polar fractions were combined and recrystallized from acetone / hexane to give 375 mg (29%) of 11,18-epoxy-prednisolone BMD. The more polar fractions gave 155 mg of prednisolone BMD

Das Epoxyd hatte nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan einen F. = 255 bis 260° C, [«]? + 5,08° (c = 0,996, CHCl₃).After recrystallization from acetone / hexane, the epoxy had a F. = 255 to 260 ° C, [«]? + 5.08 ° (c = 0.996, CHCl ₃ ).

A W=OH 242 ma (f = 16,160), γ Jj-* 1660, 1625,
1605 cm"¹.AW = OH 242 ma (f = 16,160), γ Jj- * 1660, 1625,
1605 cm " ¹ .

Analyse (C23H28O6):Analysis (C23H28O6):

Berechnet .... C 68,98, H 7,04, O 23,97%;
gefunden C 68,89, H 6,92, O 23,85%.Calculated .... C 68.98, H 7.04, O 23.97%;
found C 68.89, H 6.92, O 23.85%.

Beispiel 14
11,18-Epoxy-prednisolonExample 14
11,18-epoxy prednisolone

300 mg des B.M.D.-Derivates nach Beispiel 13 wurden zu einem siedenden Gemisch aus 40%iger wäßriger Ameisensäure (15 ml) und 0,9 ml Äthylenglykol zugegeben, während ein langsamer Stickstoffstrom durchgeleitet wurde und das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Dieses wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand wurde auf Aluminium oxyd chromatographiert, wobei sich 50 mg des Ausgangsmaterials und dann ein polarer Feststoff ergab, welcher nach der Umkristallisation aus Aceton/ Hexan 75 mg (25%), 11,18-Epoxy-prednisolon ergab, F. = 221 bis 228°C, [«p_o ^as + 7,1° (c = 0,71, Dioxan).300 mg of the BMD derivative according to Example 13 were added to a boiling mixture of 40% strength aqueous formic acid (15 ml) and 0.9 ml of ethylene glycol while a slow stream of nitrogen was passed through and the reaction mixture was refluxed for 3 hours. This was then poured into ice water and extracted with methylene chloride. The residue was chromatographed on alumina to give 50 mg of the starting material and then a polar solid which, after recrystallization from acetone / hexane, gave 75 mg (25%) of 11,18-epoxy-prednisolone, m.p. 221 bis 228 ° C, [«p _o ^as + 7.1 ° (c = 0.71, dioxane).

/. ^_χ ^ΟΗ243πΐμ (f = 15,800), -· ** 3600, 1710, 1660, 1620 und 1605Cm"¹./. ^ _χ ^ΟΗ 243πΐμ (f = 15,800), - · ** 3600, 1710, 1660, 1620 and 1605Cm " ¹ .

Analyse (C21H26 Os):Analysis (C21H26 Os):

Berechnet .... C 70,37, H 7,31, Ό 22,32%;
gefunden: .... C 70,18, H 7,16, O 22,50%.Calculated .... C 70.37, H 7.31, Ό 22.32%;
found: .... C 70.18, H 7.16, O 22.50%.

Beispiel 15
11,18-Epoxy-prednisolon-21 -AcetatExample 15
11,18-epoxy-prednisolone-21-acetate

Eine Lösung aus 60 mg 11,18-Epoxy-prednisolon in 5 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt, das wie üblich isoliert wurde, wurde auf Magnesiumsilikat chromatographiert und ergab nach der Umkristallisation aus Aceton/Hexan 35 mg 11,18-Epoxy-prednisolon-21-acetat, F. = 199 bis 206⁰C, [α]? + 102° (c = 0,816, CHCb).A solution of 60 mg of 11,18-epoxy-prednisolone in 5 ml of pyridine and 1 ml of acetic anhydride was left to stand overnight at room temperature. The product, which was isolated as usual, was chromatographed on magnesium silicate and, after recrystallization from acetone / hexane, gave 35 mg of 11,18-epoxy-prednisolone-21-acetate, m.p. = 199 to 206 ⁰ C, [α]? + 102 ° (c = 0.816, CHCb).

λ £?_a ^e°^H 243 πΐμ (ι- = 13,500), -^ 3500, 1750, 1710, 1660 und 1600 cm"¹.λ £? _a ^e ° ^H 243 πΐμ (ι- = 13,500), - ^ 3500, 1750, 1710, 1660 and 1600 cm " ¹ .

Analyse (C23H28O6):Analysis (C23H28O6):

Berechnet .... C 68,97, H 7,05, O 23,98%;
gefunden C 68,49, H 6,79%.Calculated .... C 68.97, H 7.05, O 23.98%;
found C 68.49, H 6.79%.

Example 16

Oxydation von 11,18-Epoxy-prednisolon zu
11 ß, 18-Epoxy-androsta-1,4-dien-3,17-dionOxidation of 11,18-epoxy-prednisolone too
11 ß, 18-epoxy-androsta-1,4-diene-3,17-dione

30 mg 11,18-Epoxy-prednisolon in 5 ml Aceton wurden mit überschüssigem Jones-Reagens oxydiert und das Reaktionsgemisch wie üblich aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan ergaben sich 10 mg 11/3,18-Epoxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion, F. = 149 bis 167°C, das in jeder Weise mit einer authentischen Probe identisch war.30 mg of 11,18-epoxy-prednisolone in 5 ml of acetone were oxidized with excess Jones reagent and the reaction mixture worked up as usual. After recrystallization from acetone / hexane resulted 10 mg 11 / 3,18-epoxy-androsta-1,4-diene-3,17-dione, M.p. = 149 to 167 ° C, which was identical in every way to an authentic sample.

Example 17

Photochemische Umsetzung zur Herstellung von
18-Jodprednison-B.M.D. unter OxydationPhotochemical conversion for the production of
18-iodine prednisone BMD with oxidation

Eine Lösung aus 2,0 g 17,20; 20,21-Bis-methylendioxy-prednisolon-11-nitrit (M. Akhtar, D. H. R. Barton. J. M. Beaton und A. G. H ort mann, J. A. C. S., 85, 1963, 1512) und 0,65 g Jod in 200 ml Benzol wurde bei 15 bis 20⁰C I¹/² Stunden mit einer 550-Watt-UV-Lampe bestrahlt. Das Photolysegemisch wurde aufeinanderfolgend mit wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen und über Na2SO3 getrocknet. Nach Verdampfung unter Vakuum unter anschließendem Verreiben mit Äther ergaben sich 1,4 g Feststoff.A solution of 2.0 g 17.20; 20,21-bis-methylenedioxy-prednisolone-11-nitrite (M. Akhtar, DHR Barton. JM Beaton and AG Hortmann, JACS, 85, 1963, 1512) and 0.65 g of iodine in 200 ml of benzene were added at 15 irradiated to 20 ⁰ CI ^{^1/2} hours with a 550 watt UV lamp. The photolysis mixture was washed successively with aqueous sodium thiosulfate and water and dried over Na2SO3. Evaporation in vacuo followed by trituration with ether gave 1.4 g of solid.

1,1 g des vorstehenden rohen Feststoffes wurden in 100 ml Aceton mit einem Überschuß an Jones-Reagens bei Raumtemperatur 3 Minuten lang behandelt. Der Überschuß des Reagens wurde mit Methanol zersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde in üblicher Weise aufgearbeitet. Der Rückstand ergab nach einigen Umkristallisationen aus Aceton/Hexan 300 mg 18-Jod-17,20; 20,21-Bis-methylendioxyprednison,F. = 186bisl89°C,[<z]D + 5°(c = 0,883CHCb) ν S£ 1710, 1665, 1620, 1600 cm"¹, λ £η>°" 237πΐμ,1.1 g of the above crude solid in 100 ml of acetone was treated with excess Jones reagent at room temperature for 3 minutes. The excess of the reagent was decomposed with methanol and the reaction mixture was worked up in the usual manner. After a few recrystallizations from acetone / hexane, the residue gave 300 mg of 18-iodine-17.20; 20,21-bis-methylenedioxyprednisone, F. = 186 to 89 ° C, [<z] D + 5 ° (c = 0.883CHCb) ν S £ 1710, 1665, 1620, 1600 cm " ¹ , λ £ η>°" 237πΐμ,

2oe= 16,800.2oe = 16.800.

Analyse (C23H27 OeJCaHe O):Analysis (C23H27 OeJCaHe O):

Berechnet .,. C 53,43, H 5,69, O 19,16, J 21,72%; gefunden ... C 53,41, H 5,30, O 19,51, J 22,01%.Calculated .,. C 53.43, H 5.69, O 19.16, J 21.72%; Found ... C 53.41, H 5.30, O 19.51, J 22.01%.

Example 18

21-acetat-lljS-nitrit und Jod mit anschließender21-acetate-lljS-nitrite and iodine with subsequent

Cyclisierung zu HjlS-Epoxyprednisolon^l-acetatCyclization to HjlS-Epoxyprednisolon ^ l-acetate

Eine Lösung aus 2,5 g Prednisolon-21-acetat-llnitrit und 1,2 g Jod in 165 ml trockenem Benzol wurde 2³/4 Stunden unter Verwendung einer 550-Watt-UV-Lampe bestrahlt. Das Photolysegemisch wurde wie üblich aufgearbeitet und das Lösungsmittel unter Vakuum bei 30° C entfernt. Der Rückstand wurde auf 70 g Aluminiumoxyd in Methylenchlorid chromatographiert, das steigende Mengen Methanol enthielt, wobei sich zwei Verbindungen ergaben; die weniger polare ergab bei Kristallisation aus Aceton/ Hexan 330 mg 1 l,18-Epoxy-prednisolon-21-acetat.A solution of 2.5 g of prednisolone 21-acetate nitrite and 1.2 g of iodine in 165 ml of dry benzene was ^{irradiated for 2 3/4} hours using a 550 watt UV lamp. The photolysis mixture was worked up as usual and the solvent was removed in vacuo at 30.degree. The residue was chromatographed on 70 g of aluminum oxide in methylene chloride, which contained increasing amounts of methanol, resulting in two compounds; the less polar resulted in 330 mg of 11, 18-epoxy-prednisolone-21-acetate on crystallization from acetone / hexane.

Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan ergab sich ein F. = 198 bis 20° C, [a] S" + 109° (c = 1,07, CHCb). Diese Verbindung war in jeder Weise mit dem vorstehend beschriebenen Material identisch. Die 150 mg der polaren Verbindung, welche aus Aceton/Hexan umkristallisiert war, erwies sich als identisch mit Prednisolon-21-acetat.After recrystallization from acetone / hexane the result was a m.p. = 198 to 20 ° C, [a] S "+ 109 ° (c = 1.07, CHCb). This compound was identical in every way to the material described above. The 150 mg of the polar compound which was recrystallized from acetone / hexane was found to be identical to prednisolone 21 acetate.

B e i s ρ i e 1 19B e i s ρ i e 1 19

Photochemische Umsetzung von Prednisolon-21-Photochemical conversion of prednisolone-21-

acetat-ll/?-nitrit und Jod unter anschließenderacetate-ll /? - nitrite and iodine with subsequent

Oxydation mit Jones-Reagens zuOxidation with Jones reagent too

18-Jodprednison-21-acetat18-iodine prednisone-21-acetate

Eine Lösung aus 3,2 g Prednisolon^l-acetat-ll/S-nitrit und 2,3 g Jod in 200 ml trockenem Benzol wurde bestrahlt und wie vorstehend beschrieben aufgearbeitet. Der Rückstand wurde in 100 ml Aceton mit einem Überschuß an Jones-Reagens bei Raumtemperatur 3 Minuten lang oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol zersetzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Chromatographie über 80 g Aluminiumoxyd mit Methylenchlorid mit einem steigenden Gehalt an Methanol ergaben sich Fraktionen, die in drei Gruppen geteilt wurden, von denen dann jede Gruppe einzeln zur Herstellung der drei Verbindungen chromatographiert wurde. DieA solution of 3.2 g of prednisolone ^ l-acetate-II / S-nitrite and 2.3 g of iodine in 200 ml of dry benzene was irradiated and worked up as described above. The residue was dissolved in 100 ml of acetone with an excess of Jones reagent at room temperature Oxidized for 3 minutes. The reaction mixture was decomposed with methanol, diluted with water and with Extracted methylene chloride. After chromatography over 80 g of aluminum oxide with methylene chloride an increasing content of methanol resulted in fractions which were divided into three groups of each group was then individually chromatographed to produce the three compounds. the

209520/424209520/424

am schwächsten polare Verbindung (470 g) hatte nach Kristallisation aus Aceton/Hexan einen F. = 200 bis 212° C, und das IR-Spektrum war identisch mit reinem Prednison-21-acetat. Die Verbindung mit der mittleren Polarität (340 g) gab nach Kristallisation aus Aceton/Hexan sehr schöne Platten (F. = 176 bis 178° C) und erwies sich als ein Gemisch im Verhältnis 1:1 von Prednison-21-acetat und 18-Jod-prednison-21-acetat. Die polarste Verbindung (480 mg) kristallisierte aus Aceton/Hexan und hatte einen F. = 168 bis 171°C. Eine Analysenprobe ergab nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan das 18-Jodprednison-21-acetat mit einem F. = 170 bis 171,5°C, [a]F + 144° (c = 1,007, CHCb).
λ %<°^H 238 πΐμ (ε = 16,053), ν ** 3700, 1740, 1665, ¹ the weakest polar compound (470 g) had a melting point = 200 to 212 ° C. after crystallization from acetone / hexane, and the IR spectrum was identical to that of pure prednisone-21-acetate. The compound with the medium polarity (340 g) gave very nice plates after crystallization from acetone / hexane (m.p. = 176 to 178 ° C) and turned out to be a mixture in the ratio 1: 1 of prednisone-21-acetate and 18- Iodine prednisone 21 acetate. The most polar compound (480 mg) crystallized from acetone / hexane and had a mp = 168 to 171 ° C. After recrystallization from acetone / hexane, an analytical sample gave 18-iodo-prednisone-21-acetate with a m.p. = 170 to 171.5 ° C., [a] + 144 ° (c = 1.007, CHCb).
λ% <° ^H 238 πΐμ (ε = 16.053), ν ** 3700, 1740, 1665, ¹

Analyse (C23H27 OeJ):Analysis (C23H27 OeJ):

Berechnet .. C 52,48, H 5,17, O 18,24, J 24,11%; gefunden ... C 52,58, H 5,04, O 18,13, J 24,13%.Calculated .. C 52.48, H 5.17, O 18.24, J 24.11%; Found ... C 52.58, H 5.04, O 18.13, J 24.13%.

. Beispiel 20. Example 20

Photochemische Umsetzung vonPhotochemical conversion of

A¹ '⁴-Androstdien-3,17-dion-11 /S-yl-nitrit A ¹ ' ⁴ -androstdiene-3,17-dione-11 / S-yl-nitrite

zu dem entsprechenden 11,18-Oxydto the corresponding 11,18-oxide

zJ^1>4-Androstdien-3,17-dion-ll/S-ol wurde mit Nitrosylchlorid in üblicher Weise behandelt, wobei sich 900 mg des Nitrits ergaben. Dieses wurde zu einer Lösung von 1,6 g Jod in 800 ml Benzol gegeben und mit einer 550-Watt-Lampe 3 Stunden in üblicher Weise bestrahlt und wie vorstehend angegeben' aufgearbeitet. Der ölige Rückstand wurde dann in 100 ml 5%igem methanolischem Kaliumacetat 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Wasser wurde zugefügt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Chromatographie des Rückstands über 30 g Aluminiumoxyd in Methylenchlorid mit steigenden Mengen Methanol ergab nach der Umkristallisation aus Aceton/Hexan 190 mg des 11,18-Oxyds, F. = 168 bis 171°C, [a]² _D' + 196° (c = 1,115, CHCb). ^{1> 4-} androstdiene-3,17-dione-II / S-ol was treated with nitrosyl chloride in the usual way, with 900 mg of the nitrite being obtained. This was added to a solution of 1.6 g of iodine in 800 ml of benzene and irradiated with a 550 watt lamp for 3 hours in the usual way and worked up as indicated above. The oily residue was then refluxed in 100 ml of 5% methanolic potassium acetate for 1 hour. Water was added and the product extracted with methylene chloride. Chromatography of the residue over 30 g of aluminum oxide in methylene chloride with increasing amounts of methanol gave, after recrystallization from acetone / hexane, 190 mg of the 11,18 oxide, mp = 168 to 171 ° C, [a] ² _D '+ 196 ° ( c = 1.115, CHCb).

^λ max^{0H 242} πΐμ (ε = 15,000), ν If 1740, 1660, 1625, 1600 cm"¹. ^λ max ^{0H 242} πΐμ (ε = 15,000), ν If 1740, 1660, 1625, 1600 cm " ¹ .

Analyse (C19H22O3):Analysis (C19H22O3):

Berechnet .. C 76,48, H 7,43, O 16,09%;
gefunden ... C 76,46, H 7,19, O 16,15%.Calculated. C 76.48, H 7.43, O 16.09%;
Found ... C 76.46, H 7.19, O 16.15%.

Beispiel 21
18-Jodprednisolon-21-acetatExample 21
18-iodo-prednisolone-21-acetate

sich farblose Prismen, F. = 131 bis 134° C (Zers.), [Vp₀ ⁵ + 93,2° (CHCb, c = 0,86).colorless prisms, m.p. = 131 to 134 ° C (dec.), [Vp ₀ ⁵ + 93.2 ° (CHCB, c = 0.86).

ν It' 3600 bis 3250 (m), 1750 (s), 1740 (s), 1660 (s). 1610(m)und 160Om)Cm"¹,'-™_χ ^ΟΗ242ΐημ(? = 18,000). ν It '3600 to 3250 (m), 1750 (s), 1740 (s), 1660 (s). 1610 (m) and 160Om) cm " ¹ , '- ™ _χ ^ΟΗ 242ΐημ (? = 18,000).

Analyse (C23H29JO6):Analysis (C23H29JO6):

Berechnet .. C 52,35, H 5,59, J 24,04, 0 18,17%; gefunden ... C 52,14, H 5,50, J 24,07, O 18,21%.Calculated .. C 52.35, H 5.59, J 24.04, 0 18.17%; Found ... C 52.14, H 5.50, J 24.07, O 18.21%.

Example 22

a) 18-Joddexamethason-acetata) 18-iododexamethasone acetate

Dexamethason - 11/3 - nitrit - 21 - acetat, frisch aus 1,64 g Dexamethasonacetat hergestellt, wurde mit 0,45 g Jod in 125 ml Benzol 2 Stunden lang bestrahlt, bevor es, wie vorstehend angegeben, aufgearbeitet wurde, wobei sich 0,79 g (37%) des gewünschten Jodhydrins ergaben, F. = 130 bis 133⁰C (Zers.) (Platten). Nach wiederholter Umkristallisation aus Chloroform ergaben sich farblose Prismen, F. = 140 bis 144°C (Zers.), Γ_«]Γ + 89,2° (CHCl₃, c = 0,83).Dexamethasone - 11/3 - nitrite - 21 - acetate, freshly prepared from 1.64 g of dexamethasone acetate, was irradiated with 0.45 g of iodine in 125 ml of benzene for 2 hours before it was worked up as indicated above, with 0 , 79 g (37%) of the desired iodohydrin resulted in a m.p. = 130 to 133 ⁰ C (decomp.) (Plates). Repeated recrystallization from chloroform resulted in colorless prisms, mp = 140 to 144 ° C (decomp.), _ «] Γ + 89.2 ° (CHCl ₃ , c = 0.83).

ν ^r¹ 3600 (s), 3500 (m, weit), 1760 (s), 1720 (s), ν ^ r ¹ 3600 (s), 3500 (m, wide), 1760 (s), 1720 (s),

1670 (s), 1620 (m) und 1610 (m) cm"¹, / £'_a°^H 236 ηίμ (ε = 12,600).1670 (s), 1620 (m) and 1610 (m) cm " ¹ , / £ ' _a ° ^H 236 ηίμ (ε = 12,600).

Analyse (C24H30JFO6):Analysis (C24H30JFO6):

Berechnet .. C 51,40, H 5,23, J 22,52%;
gefunden ... C 51,50, H 5,40, J 22,66%.Calculated .. C 51.40, H 5.23, J 22.52%;
found ... C 51.50, H 5.40, J 22.66%.

b) Jones-Oxydation von 18-Joddexamethason-acetatb) Jones oxidation of 18-iododexamethasone acetate

0,605 g des nach a) hergestellten Jodhydrins wurden in 30 ml, auf +5° C abgekühltem Aceton mit 1,25 ml (4n) Jones-Reagens 30 Minuten lang gerührt, wobei das Gemisch während dieser Zeit auf Zimmertemperatur kam. Aufarbeitung unter Extraktion mit Methylenchlorid ergab aus Methylenchlorid/Äther (1:3) 0,327 g (54,5%) 9a-Fluor-18-jod-16a-methylprednison-21-acetat in Form von Prismen, F. = 135 bis 139° C (Zers.). Die Analysenprobe hatte einen F. = 145 bis 150°C (Zers.), [a]² _o ⁹⁵ + 125° (CHCl₃, c = 0,82). -0.605 g of the iodohydrin prepared according to a) were stirred in 30 ml of acetone, cooled to + 5 ° C., with 1.25 ml (4N) of Jones reagent for 30 minutes, during which time the mixture came to room temperature. Working up with extraction with methylene chloride gave 0.327 g (54.5%) of 9a-fluoro-18-iodo-16a-methylprednisone-21-acetate in the form of prisms, mp = 135 ° to 139 ° from methylene chloride / ether (1: 3) C (dec.). The analysis sample had a melting point = 145 to 150 ° C (decomp.), [A] ² _o ⁹⁵ + 125 ° (CHCl ₃ , c = 0.82). -

ν It¹3500 (w), 1760 (s), 1740 (vs), 1665 (s), 1620 (m), 1600 (m) cm"¹, λ *°^H 233 πΐμ (e = 14,980). ν It ¹ 3500 (w), 1760 (s), 1740 (vs), 1665 (s), 1620 (m), 1600 (m) cm " ¹ , λ * ° ^H 233 πΐμ (e = 14.980).

Analyse (C₂₄H₂₈FJO₆):Analysis (C ₂₄ H ₂₈ FJO ₆ ):

Berechnet .. C 51,63, H 5,30, J 22,94%;
gefunden ... C 51,70, H 5,06, J 22,74%.Calculated .. C 51.63, H 5.30, J 22.94%;
found ... C 51.70, H 5.06, J 22.74%.

Prednisolon-llß-nitrit-21-acetat, frisch aus Prednisolonacetat hergestellt (4,1 g), und 0,85 g Jod in 175 ml trockenem Benzol wurde mit einer 550-Watt-Lampe unter Verwendung eines Pyrexfilters während 2¹/a. Stunden bei Raumtemperatur bestrahlt. Während der Reaktion fiel etwas Material aus und wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und zu der Lösung zugefügt. Diese wurde mit 100 ml l%iger Natriumthiosulfatlösüng und dreimal mit 100 ml Wasser vor der Trocknung über Na2SO* gewaschen, filtriert und vorsichtig im Vakuum eingedampft. Die hinterbliebene gummiartige Masse wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst, worauf Kristallisation einsetzte und sich 0,623 g (18%) 18-Jodprednisolon-21-acetat vom F. = 129 bis 133° C (Zers.) ergaben. Nach wiederholter Kristallisation aus Methylenchlorid ergabenPrednisolone-llß-nitrite-21-acetate, freshly made from prednisolone acetate (4.1 g), and 0.85 g iodine in 175 ml dry benzene was with a 550-watt lamp using a Pyrex filter for 2 ¹ / a. Irradiated for hours at room temperature. Some material precipitated during the reaction and was dissolved in 100 ml of methylene chloride and added to the solution. This was washed with 100 ml of 1% sodium thiosulfate solution and three times with 100 ml of water before drying over Na2SO *, filtered and carefully evaporated in vacuo. The gummy mass that remained was dissolved in 10 ml of methylene chloride, whereupon crystallization began and resulted in 0.623 g (18%) of 18-iodo-prednisolone-21-acetate with a melting point of 129 to 133 ° C. (decomposition). After repeated crystallization from methylene chloride gave

Example 23

Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 12 wurden Jodoform und S/S-Acetoxy-o/S-hydroxy-cholestan-o/S-yl-nitrit in Benzol unter Stickstoff bei Raumtemperatur unter Verwendung einer 550-Watt-Quecksilber-Lampe bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 12 aufgearbeitet und ergab das Oxyd (IV, X = H, R = Cholesterin-Seitenkette), F. = 105 bis 110°C.Following the procedure of Example 12, iodoform and S / S-acetoxy-o / S-hydroxy-cholestan-o / S-yl-nitrite were made in benzene under nitrogen at room temperature using a 550 watt mercury lamp irradiated. The reaction mixture was worked up as in Example 12 and gave the oxide (IV, X = H, R = cholesterol side chain), F. = 105 to 110 ° C.

18-Jod-dexamethason besitzt antianabolische und antiinflammatorische Eigenschaften bei Mensch und Haustieren und ist infolgedessen für die Behandlung inflammatorischer Störungen, wie z. B. rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Bursitis, Pemphigus, und anderen Hautkrankheiten wirksam. Sämtliche Krankheiten, die bei einer Behandlung mit Cortison, Cortisol, Prednison, Prednisolon günstig ansprechen.18-iodine-dexamethasone has anti-anabolic and anti-inflammatory properties in humans and Domestic animals and is therefore suitable for the treatment of inflammatory disorders such as B. rheumatoid Arthritis, rheumatic fever, bursitis, pemphigus, and other skin diseases are effective. All Diseases that respond favorably to treatment with cortisone, cortisol, prednisone, prednisolone.

sprechen auch bei Behandlung mit 18-Jod-dexamethason an. Ein weiterer neuer und günstiger Effekt der Behandlung mit 18-Jod-dexamethason bezieht sich auf die Calcium- und Phosphorgleichgewichte. So sprechen Patienten mit niedrigen Gehalten an Calcium und Phosphor im Serum auf die Therapie mit 18-Jod-dexamethason mit einer Erhöhung des Calciums im Serum und mit einer Erniedrigung des Phosphors im Serum an.speak also with treatment with 18-iodine-dexamethasone on. Another new and beneficial effect of treatment with 18-iodine-dexamethasone relates to the calcium and phosphorus balances. This is how patients speak with low levels of calcium and phosphorus in the serum on therapy with 18-iodo-dexamethasone with an increase in calcium in the serum and with a decrease in serum phosphorus.

18-Jod-prednison hat dieselbe Wirkungsrichtung wie 18-Jod-dexamethason, ist jedoch weniger stark, während 18-Jod-prednisolon und 18-Jod-ll-dehydrodexamethason in etwa dieselbe Aktivität besitzt wie 18-Jod-dexamethason.18-iodine prednisone has the same effect like 18-iodine-dexamethasone, but is less potent, while 18-iodine-prednisolone and 18-iodine-II-dehydrodexamethasone has about the same activity as 18-iodo-dexamethasone.

18-Jod-zl^1>4-androstadien-3,ll-17-trion besitzt anabolische Eigenschaften mit einem günstigen Verhältnis von anabolischer zu androgener Aktivität. Insofern ist es wertvoll zur Behandlung von Patienten, die einen Mangel anabolischer Hormone besitzen, beispielsweise für Hypopituitarismen, Hypogonadismen, Hypoadrenalcorticoidismen, und es wirkt günstig bei der Behandlung älterer Personen, bei denen der Grad des Proteinprotoplasmas angestiegen ist auf Grund des Abfalls der gonadalen Funktion, dürftiger Nahrungsaufnahme, chronischer Krankheiten.18-iodine-zl ^{1> 4-} androstadien-3, ll-17-trione has anabolic properties with a favorable ratio of anabolic to androgenic activity. In this respect, it is valuable for the treatment of patients who are deficient in anabolic hormones, e.g. for hypopituitarisms, hypogonadisms, hypoadrenalcorticoidisms, and it is beneficial in the treatment of elderly people in whom the level of protein protoplasm has increased due to the decrease in gonadal function, poor food intake, chronic illnesses.

zl^li4-Androstadien-3,17-dion-l 1,18-oxyd besitzt anabolische Eigenschaften mit einer minimalen Stärke der androgenen Eigenschaften und ist als solches zur Behandlung von Patienten wertvoll, bei denen es erforderlich ist, eine anabolische Behandlung mit minimalen androgenen Effekten zu verbinden, beispielsweise geriatrische Patienten und chronisch gestörte Patienten.zl ^li4 -androstadien-3,17-dione-l 1,18-oxide has anabolic properties with a minimal level of androgenic properties and, as such, is valuable for the treatment of patients who require anabolic treatment with minimal androgenic effects to connect, for example, geriatric patients and chronically disturbed patients.

Eine weitere neue Verbindung stellt das 11,18-Oxydo-prednisolon dar, welches antianabolische und antiinflammatorische Eigenschaften besitzt und als solches für die Behandlung inflammatorischer Krankheiten, wie rheumatoide Arthritis, Nephrosis, Bursitis, Hautkrankheiten wertvoll ist.Another new compound is 11,18-oxydo-prednisolone represents, which has anti-anabolic and anti-inflammatory properties and as those for the treatment of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, nephrosis, bursitis, Skin diseases is valuable.

Zusätzlich hat es einen günstigen Effekt auf das Salz- und Wassergleichgewicht und führt zu einem Verlust von Salz und Wasser und überwindet die Wirksamkeiten im Hinblick auf die Salz- und Wasserbeibehaltung von Aldosteron.In addition, it has a beneficial effect on the salt and water balance and leads to a Loss of salt and water and overcomes salt and water retention effects of aldosterone.

11,18-Oxydo-dexamethason hat ähnliche Eigenschaften wie 11,18-Oxydo-prednisolon, ist jedoch stärker, während 12,18-Cycloprednisolon ebenfalls Eigenschaf- ten dieser Art aufweist. 12,18-Cyclo-zl¹'⁴-androstadien-3,11-17-trion besitzt ähnliche Eigenschaften wie 18-Jod-zl^{1 >4}-androstadien-3,11,17-trion. 11,18-Oxydo-dexamethasone has similar properties to 11,18-Oxydo-prednisolone, but is stronger, while 12,18-Cycloprednisolone also has properties of this type. 12,18-Cyclo-zl ¹ ' ⁴ -androstadien-3,11-17-trione has similar properties as 18-iodine-zl ^{1> 4} -androstadien-3,11,17-trione.

Claims

Claim:

Process for the production of 6 / 3.19 or. ll / S, 18-oxidosteroids or 18.1 1/3 iodohydrins or 18-iodine-II-ketones, especially by oxidation of 6 / S-hydroxy-5a-steroids in the presence of iodine under irradiation, thereby characterized in that a hypochlorite is used to oxidize the 6/3-hydroxy-5a-steroid Hypobromite or the nitrite of a tertiary alcohol or that one uses the nitrite of a 6/9 hydroxy-5a steroid or an 11/3 hydroxy steroid with iodine or an organic iodide containing a labile iodine atom under irradiation converts and that, if necessary, in a manner known per se, any 18,11 / 3-iodohydrin formed oxidized in the 11-position or an approximately obtained 11 / 3,18-epoxy-17α, 20; 20,21-bis-methylen-dioxy-1,4-pregnadien-3-one acid hydrolyzed and the resulting II / S-IS-epoxy-l ^ pregnadiene-17a2! -diol-3,20-dione either acetylated in the 21-position or to 11 / 3,18-epoxy-androstal, 4-diene-3,17-dione oxidized.