DE1468863C - Process for the preparation of N n Butyl N (3 chloro 4 sulfamidophenyl) benzamidines - Google Patents
Process for the preparation of N n Butyl N (3 chloro 4 sulfamidophenyl) benzamidinesInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-benzamidinen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of N-n-butyl-N '- (3-chloro-4-sulfamidophenyl) benzamidines of the general formula I.
C4H9 C 4 H 9
SO5NH2 SO 5 NH 2
worin R eine niedere O-Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogen- oder ein Wasserstoffatom darstellt, in Form der freien Basen oder in Form der Salze mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure.wherein R is a lower O-alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or represents a halogen or a hydrogen atom, in the form of the free bases or in Form of the salts with a therapeutically acceptable mineral acid or organic acid.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte Anticalciuresewirkung und können zur Behandlung von Calciumdiabetes und von Störungen des Calciumstoffwechsels verwendet werden. Unter den erfindungsgemäß herstellbaren bevorzugten Verbindungen seien das N-nißutyl-N'-Q-chlor-4 - sulfamidophenyl) - ρ - methoxybenzamidin (I mit R = - OCH3) und das N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlorbenzamidin (I mit R = — Cl) in Form der freien Basen oder als Salz mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure genannt.The compounds of general formula I which can be prepared according to the invention have interesting pharmacological properties. In particular, they have a remarkable anti-calcium effect and can be used for the treatment of calcium diabetes and disorders of calcium metabolism. Among the preferred compounds that can be prepared according to the invention are N-nisutyl-N'-Q-chloro-4-sulfamidophenyl) - ρ - methoxybenzamidine (I with R = - OCH 3 ) and Nn-butyl-N '- (3-chloro- 4-sulfamidophenyl) -p-chlorobenzamidine (I with R = - Cl) in the form of the free bases or as a salt with a therapeutically acceptable mineral acid or organic acid.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf dem Schema wiedergegeben, worin R die obenerwähnten Bedeutungen aufweist.The inventive method is on the Scheme shown, wherein R has the meanings mentioned above.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man n-Butylamin mit Benzoylchlorid oder p-Alkoxy- oder p-Halogenbenzoylchlorid zum entsprechenden N-n-Butylbenzamidderivat umsetzt, dieses durch Einwirkung von Thionylchlorid in das entsprechende Imidchlorid überführt, einen leichten Überschuß des erhaltenen N-n-Butyl-p-alkoxy-, -p-halogen- oder -p-hydrogenbenziminchlorids mit 3-Chlor-4-sulfamidoanilin in Gegenwart von Äthylacetat als Lösungsmittel und überschüssigem Triäthylamin unter mäßigem Erhitzen zum N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-alkoxy-,-p-halogen- oder -p-hydrogenbenzamidin kondensiert und die freie Base gegebenenfalls mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder organischen Säure in das Salz überführt.The method according to the invention is characterized in that that you can n-butylamine with benzoyl chloride or p-alkoxy or p-halobenzoyl chloride converts to the corresponding N-n-butylbenzamide derivative, this by the action of thionyl chloride converted into the corresponding imide chloride, a slight excess of the N-n-butyl-p-alkoxy-, -p-halogen- or -p-hydrogenbenzimine chloride with 3-chloro-4-sulfamidoaniline in the presence of ethyl acetate as solvent and excess Triethylamine under moderate heating to form N-n-Butyl-N '- (3-chloro-4-sulfamidophenyl) -p-alkoxy -, - p-halogen- or -p-hydrogenbenzamidine condensed and the free base optionally with a therapeutically acceptable one Mineral acid or organic acid converted into the salt.
Wenn man gemäß dem Stand der Technik ein Benziminchlorid mit einer Verbindung mit mehreren Amingruppen reagieren läßt, erhält man entweder eine Mehrfachkondensation oder eine Kondensation am Aminstickstoff oder eine Kondensation am Sulfonamidstickstoff. If, according to the prior art, a benzimine chloride with a compound with several Lets amine groups react, either a multiple condensation or a condensation is obtained on the amine nitrogen or a condensation on the sulfonamide nitrogen.
Im Gegensatz hierzu wurde nun festgestellt, daß man eine selektive Kondensation am Aminstickstoff bewirken kann, wenn man die ganz besonderen und eigenartigen Maßnahmen des vorliegenden Verfahrens anwendet, nämlich Überschuß an Benziminchlorid, Anwesenheit einer großen Triäthyiaminmenge und mäßiges Erhitzen. Weder diese Maßnahmen noch das durch sie erzielbare Ergebnis waren durch den Stand der Technik nahegelegt.In contrast, it has now been found that there is a selective condensation on the amine nitrogen can cause if one uses the very special and peculiar measures of the present proceedings applies, namely excess of benzimine chloride, presence of a large amount of triethyiamine and moderate heating. Neither these measures nor the result achievable by them were through the Prior art suggested.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Herstellung des Ausgangsmateriäls 3-Chlor-4-sulfamidoanilin (VI) ' Production of the starting material 3-chloro-4-sulfamidoaniline (VI) '
1. 1 -AcetamidobenzoW-chloM-sulfonylchlorid1. 1 -AcetamidobenzoW-chloM-sulfonyl chloride
In einen Kolben gibt man 520 g Chlorsulfonsäure, kühlt unter Rühren auf 8° C ab und setzt dann in kleinen Anteilen und unter fortwährendem Rühren 150 g Monochloracetanilid zu. Man hält die Temperatur beL 15° C und erwärmt dann langsam etwa 2 Stunden, um auf 43° C zu gelangen, und dann schneller, um eine Temperatur von 70° C zu erreichen, die man 6 Stunden aufrechterhält. Man erhält eine sehr dickflüssige Lösung, die man unter energischem Rühren langsam auf Eis gießt. Es bildet sich ein Niederschlag.520 g of chlorosulfonic acid are placed in a flask, cooled to 8 ° C. with stirring and then added small portions and 150 g of monochloroacetanilide with continuous stirring. You keep the temperature beL 15 ° C and then slowly warm about 2 hours to get to 43 ° C, and then faster to reach a temperature of 70 ° C, which is maintained for 6 hours. You get one very viscous solution, which is slowly poured onto ice while stirring vigorously. It imagines Precipitation.
Man filtriert, wäscht den Niederschlag durch sechsmaliges Anteigen mit jeweils 200 ecm destilliertem Wasser, trocknet im Vakuum und erhält 123 g rohes 1 - Acetamidobenzol - 3 - chlor - 4 - sulfonylchlorid als festes weißes Produkt, das in Aceton löslich und in Wasser, Alkohol, Äther, Benzol und Chloroform unlöslich ist. F. = 94° C. Dieses Produkt wurde schon von J. P. E η g 1 i s h (J. Am. Chem. Soc, 68,453,1946) beschrieben. Das Produkt wird so wie es ist in der folgenden Synthesestufe verwendet.Filter, wash the precipitate six times Pastes with 200 ecm of distilled water each, dried in a vacuum and obtained 123 g of crude 1 - Acetamidobenzene - 3 - chloro - 4 - sulfonyl chloride as a solid white product which is soluble in acetone and in Water, alcohol, ether, benzene and chloroform is insoluble. F. = 94 ° C. This product has already been by J. P. E η g 1 i s h (J. Am. Chem. Soc, 68,453,1946) described. The product is used as it is in the following synthesis stage.
2. 3-Chlor-4-sulfamidoacetanilid2. 3-chloro-4-sulfamidoacetanilide
In einen Kolben gibt man 100 g 1-Acetamidobenzol-3-chlor-4-sulfonylchlorid und 400 ecm Ammoniak von 22°Be, versetzt mit 30 ecm destilliertem Wasser und bringt zum Rückfluß. Es tritt zuerst Auflösung und dann Kristallisation ein. Man hält K) Minuten unter Rückfluß, filtriert, wäscht den Niederschlag durch viermaliges Anteigen mit jeweils 150 ecm Wasser und trocknet im Vakuum. Man gewinnt so 59 g eines Produktes vom F. = 186" C, das man durch Umkristallisieren aus Wasser und dann aus Äthanol reinigt. Man erhält das 3-Chlor-4-sulfamidoacetanilid in Form eines weißen Feststoffes, der in lauwarmer.100 g of 1-acetamidobenzene-3-chloro-4-sulfonyl chloride are placed in a flask and 400 ecm ammonia of 22 ° Be, mixed with 30 ecm distilled water and brings to reflux. First dissolution and then crystallization occurs. One holds K) minutes under reflux, filtered, the precipitate was washed by pasting four times with 150 ecm of water each time and dries in a vacuum. In this way 59 g of a product with a melting point of 186 "C are obtained, which product is recrystallized cleans from water and then from ethanol. The 3-chloro-4-sulfamidoacetanilide is obtained in the form of a white solid that is lukewarm in.
■ verdünnten wäßrigen Alkalien löslich und in Äther.■ soluble in dilute aqueous alkalis and in ether.
Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich ist und bei 200° C schmilzt.Acetone, benzene and chloroform is insoluble and melts at 200 ° C.
Analyse: C8H9O3N2ClS = 248,70. Berechnet:Analysis: C 8 H 9 O 3 N 2 ClS = 248.70. Calculated:
C 38,63, H 3,64, N 11,27, Cl 14,25, S 12,89%; gefunden:C 38.63, H 3.64, N 11.27, Cl 14.25, S 12.89%; found:
C 38,7, H 3,8, N 11,1, Cl 14,2, S 12,9%.C 38.7, H 3.8, N 11.1, Cl 14.2, S 12.9%.
3. 3-Chlor-4-sulfamidoanilin VI3. 3-chloro-4-sulfamidoaniline VI
In einen Kolben gibt man 50 g 3-Chlor-4-sulf amidoacetanilid und 500 ecm 5 n-HCl. Man bring1 15 Minuten zum Rückfluß, filtriert, wäscht den Filter zweimal mit 10 ecm Sn-HCl,'kühlt das Filtrat unc setzt 200 ecm Ammoniak zu. Das Produkt fällt aus man kühlt auf Eis, filtriert, wäscht den Rückstand durch viermaliges Anteigen mit jeweils 30 ecm destillierten-Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 28,7 ι des Produktes vom F. = 175 bis 176" C. Es win dreimal aus Äthanol umkristallisiert, und man erhäl so das 3-Chlor-4-sulfamidoanilin VI in Form eine weißen Festproduktes, das in Aceton löslich und ii Wasser, Alkohol, Äther, Benzol und Chloroform un löslich ist. F.= 180" C.50 g of 3-chloro-4-sulfamidoacetanilide and 500 ecm of 5 n-HCl are placed in a flask. One bring 1 15 minutes to reflux, filtered, the filter washed twice with 10 cc of Sn-HCl, 'the filtrate cooled unc 200 sets ecm ammonia. The product precipitates out, it is cooled on ice, filtered, the residue is washed through pasting four times with 30 ecm of distilled water each time and dried in vacuo. This gives 28.7 ι of the product of F. = 175 to 176 "C. It win three times recrystallized from ethanol, and so you get the 3-chloro-4-sulfamidoaniline VI in the form of a white solid product that is soluble in acetone and ii Water, alcohol, ether, benzene and chloroform is insoluble. F. = 180 "C.
Analyse: C6H7O2N2ClS = 206,66.
Berechnet:Analysis: C 6 H 7 O 2 N 2 ClS = 206.66.
Calculated:
C 34,87, H 3,41,015,48, N 13,56, S 15,52, Cl 17,15%; gefunden:C 34.87, H 3.41.015.48, N 13.56, S 15.52, Cl 17.15%; found:
C 34,9, H 3,6, 015,4, N 13,2, S 15,2, Cl 17,3%.C 34.9, H 3.6, 015.4, N 13.2, S 15.2, Cl 17.3%.
Herstellung von N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulf-Production of N-n-Butyl-N '- (3-chloro-4-sulf-
amidophenyl)-p-methoxybenzamidinamidophenyl) -p-methoxybenzamidine
(I mit R = OCH3)(I with R = OCH 3 )
Stufe ALevel a
Herstellung von N-n-Butyl-p-methoxybenzamid IV (R = OCH3)Production of Nn-butyl-p-methoxybenzamide IV (R = OCH 3 )
In einen Kolben gibt man 21,4 g n-Butylamin III, 29,6 g Triäthylamin und 150 ecm wasserfreies Benzol. Dann gibt man langsam eine Lösung von 50 g p-Methoxybenzoylchlorid II (R = OCH3) in 50 ecm wasserfreiem Benzol zu. Man hält die Temperatur zwischen 0 und 100C, filtriert*· wäscht den Rückstand durch zweimaliges Anteigen mit jeweils 30 ecm Benzol, vereinigt die benzolischen Lösungen und wäscht sie dreimal mit 50 ecm destilliertem Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert, spült das Filter mit 20 ecm Benzol und verdampft zur Trockne. Man erhält 52 g eines kristallisierten Produktes vom F. = 46 bis 48° C. Man reinigt durch dreimaliges Kristallisieren aus Hexan. Man erhält so N-n-Butyl-p-methoxybenzamid IV (R = OCH3) in Form eines in weißen Nadeln kristallisierten Produktes, das in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist. F. = 48 bis 50° C.21.4 g of n-butylamine III, 29.6 g of triethylamine and 150 ecm of anhydrous benzene are placed in a flask. A solution of 50 g of p-methoxybenzoyl chloride II (R = OCH 3 ) in 50 ecm of anhydrous benzene is then slowly added. The temperature is kept between 0 and 10 0 C, filtered * · the residue is washed twice pasting with 30 cc of benzene, the combined benzene solutions are combined and washed three times with 50 cc of distilled water. It is dried over sodium sulfate, filtered, the filter is rinsed with 20 ecm benzene and evaporated to dryness. 52 g of a crystallized product with a melting point of 46 ° to 48 ° C. are obtained. Purification is carried out by crystallizing three times from hexane. Nn-butyl-p-methoxybenzamide IV (R = OCH 3 ) is thus obtained in the form of a product which crystallizes in white needles and is soluble in alcohol, ether, acetone, benzene and chloroform and insoluble in water. F. = 48 to 50 ° C.
Analyse: C12H17O2N = 207,27.Analysis: C 12 H 17 O 2 N = 207.27.
Berechnet ... C 69,53, H 8,26, N 6,75%;
gefunden ... C 69,7, H 8,3, N 6,9%.Calculated ... C 69.53, H 8.26, N 6.75%;
Found ... C 69.7, H 8.3, N 6.9%.
Stufe B
Herstellung von N-n-Butyl-p-methoxybenzimid-Level B.
Production of Nn-butyl-p-methoxybenzimide
chlorid V
(R = OCH3) .chloride V
(R = OCH 3 ).
In einen Kolben gibt man 20 g N-n-Butyl-p-methoxybenzamid IV (R = OCH3) und 34,4 g Thionylchlorid. Man bringt während 2 Stunden zum Rückfluß, verjagt den Überschuß von Thionylchlorid durch Destillation bei 60 bis 80°C unter Vakuum und erhält so 11,7 g N-n-Butyl-p-methoxybenzimidchlorid V (R = OCH3) als flüssiges Produkt, das mit Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform mischbar und mit Wasser nicht mischbar ist und das so wie es ist für die folgende Synthesestufe verwendet wird.20 g of Nn-butyl-p-methoxybenzamide IV (R = OCH 3 ) and 34.4 g of thionyl chloride are placed in a flask. The mixture is refluxed for 2 hours, the excess thionyl chloride is driven off by distillation at 60 to 80 ° C. under reduced pressure and 11.7 g of Nn-butyl-p-methoxybenzimidyl chloride V (R = OCH 3 ) are obtained as a liquid product, which with Alcohol, ether, acetone, benzene and chloroform are miscible and immiscible with water and are used as they are for the following synthesis stage.
Stufe CLevel C
Herstellung von N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulf-Production of N-n-Butyl-N '- (3-chloro-4-sulf-
amidophenyl)-p-methoxybenzamidin Iamidophenyl) -p-methoxybenzamidine I.
(R = OCH3)(R = OCH 3 )
In einen Kolben gibt man 8,2 g 3-Chlor-4-sulfamidoanilin VI, 200 ecm Äthylacetat und 10 gN-n-Butyl-p-methoxybenzimidchlorid V (R = OCH3). Man rührt und versetzt mit 8 ecm Triäthylamin. Man erwärmt während 3 Stunden auf 50° C, wobei man weiterrührt. Man kühlt ab, saugt das gebildete Triäthylaminhydrochlorid ab und wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen. Man extrahiert zweimal mit 100 ecm 1 η-Schwefelsäure. Die Schwefelsäurelösung wird mit 100 ecm Äther gewaschen und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Man filtriert, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 6,5 g eines Produktes vom F. = 171 bis 172° C. Man reinigt durch Kristallisation aus Alkohol und dann aus Äthylacetat. Man erhält so das N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-methoxybenzamidin I (R = OCH3) in Form eines in weißen Nadeln kristallisierten Produktes, das in verdünnten wäßrigen Säuren, Aceton und Chloroform löslich und in Wasser, Äther und Benzol unlöslich ist. F. = 171 bis 172° C.8.2 g of 3-chloro-4-sulfamidoaniline VI, 200 ecm of ethyl acetate and 10 g of N-n-butyl-p-methoxybenzimidyl chloride V (R = OCH 3 ) are placed in a flask. The mixture is stirred and 8 ecm of triethylamine are added. The mixture is heated to 50 ° C. for 3 hours while stirring is continued. It is cooled, the triethylamine hydrochloride formed is filtered off with suction and the precipitate is washed with ethyl acetate. The combined organic solutions are washed with water. It is extracted twice with 100 ecm 1 η-sulfuric acid. The sulfuric acid solution is washed with 100 ecm of ether and then made alkaline with a saturated sodium bicarbonate solution. It is filtered, the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. 6.5 g of a product with a melting point of 171 ° to 172 ° C. are obtained. It is purified by crystallization from alcohol and then from ethyl acetate. The Nn-butyl-N '- (3-chloro-4-sulfamidophenyl) -p-methoxybenzamidine I (R = OCH 3 ) is thus obtained in the form of a product which crystallizes in white needles and is soluble in dilute aqueous acids, acetone and chloroform and is insoluble in water, ether and benzene. F. = 171 to 172 ° C.
Analyse: C18H22O3ClSN3 = 395,9.
Berechnet: .Analysis: C 18 H 22 O 3 ClSN 3 = 395.9.
Calculated: .
C 54,60, H 5,6, N 10,61, Cl 8,95, S 8,10%;
gefunden:
C 54,8, H 5,7, N 10,5, Cl 9,0, S 8,1%.C 54.60, H 5.6, N 10.61, Cl 8.95, S 8.10%;
found:
C 54.8, H 5.7, N 10.5, Cl 9.0, S 8.1%.
■ - Beispiel 2■ - Example 2
Herstellung von N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulf-Production of N-n-Butyl-N '- (3-chloro-4-sulf-
amidophenyl)-p-chlorbenzamidinamidophenyl) -p-chlorobenzamidine
(I mit R = Cl)(I with R = Cl)
2S Stufe A 2 S level A
Herstellung von N-n-Butyl-p-chlorbenzamid IV
(R = Cl)Production of Nn-butyl-p-chlorobenzamide IV
(R = Cl)
Man kühlt unter Rühren ein Gemisch von 180 ecm Äther, 45 ecm wasserfreiem Triäthylamin und 30 ecm wasserfreiem n-Butylamin III auf +50C ab, versetzt langsam mit 50 g p-Chlorbenzoylchlorid II, wobei die Temperatur zwischen +5 und +100C gehalten wird, und rührt dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur.The mixture is cooled with stirring a mixture of 180 cc of ether, 45 cc of anhydrous triethylamine and 30 cc of anhydrous n-butylamine III to +5 0 C, treated slowly with 50 g of p-chlorobenzoyl chloride II, maintaining the temperature between +5 and +10 0 C and then stir for 1 hour at room temperature.
Man versetzt mit Wasser, dekantiert, wäscht die gewonnene ätherische Lösung nacheinander mit Wasser, mit 1 η-Natronlauge, mit Wasser, mit 1 n-Salzsäure und endlich mit Wasser und destilliert zur Trockne. Man erhält so 60 g N-n-Butyl-p-chlorbenzamid IV (R = Cl) in Form eines in farblosen Prismen kristallisierten Produktes vom F. = 83 bis 84° C.Water is added, the mixture is decanted, and the ethereal solution obtained is washed successively with water, with 1 η sodium hydroxide solution, with water, with 1 N hydrochloric acid and finally with water and distilled to Dry. This gives 60 g of N-n-butyl-p-chlorobenzamide IV (R = Cl) in the form of a product crystallized in colorless prisms with a temperature of 83 to 84 ° C.
Dieses Produkt wurde von G. K ο r g e r und Mitarbeitern, Arz. Forsch. 10, 104 (1960), mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 83° C beschrieben.This product was developed by G. K ο r g e r and coworkers, Arz. Forsch. 10, 104 (1960), with one Melting point of 81 to 83 ° C described.
Stufe BLevel B.
Herstellung von N-n-Butyl-p-chlorbenzimid-Manufacture of N-n-butyl-p-chlorobenzimide
chlorid V
so (R = Cl)chloride V
so (R = Cl)
Man erhitzt ein Gemisch aus 40 g N-n-Butyl-p-chlorbenzamid IV (R = Cl) und 48 ecm Thionylchlorid 2 Stunden zum Rückfluß. Man destilliert im Vakuum den Überschuß von Thionylchlorid und dann den erhaltenen öligen Rückstand. Man erhält so 38 g N - η - Butyl - ρ - chlorbenzimidchlorid V (R = Cl) in Form eines farblosen flüssigen Produktes, das mit Äther, Aceton, Benzol und Chloroform mischbar ist. Kp.3= 135 bis 136°C. t A mixture of 40 g of Nn-butyl-p-chlorobenzamide IV (R = Cl) and 48 ecm of thionyl chloride is refluxed for 2 hours. The excess thionyl chloride and then the oily residue obtained are distilled off in vacuo. 38 g of N - η - butyl - ρ - chlorobenzimide chloride V (R = Cl) are thus obtained in the form of a colorless liquid product which is miscible with ether, acetone, benzene and chloroform. Bp 3 = 135 to 136 ° C. t
Stufe CLevel C
Herstellung von N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulf-Production of N-n-Butyl-N '- (3-chloro-4-sulf-
amidophenyl)-p-chlorbenzamidin Iamidophenyl) -p-chlorobenzamidine I
(R = Cl)(R = Cl)
111g 3-Chlor-4-sulfamidoanilin VI, 111 ecm Triäthylamin und 2775 ecm Äthylacetat werden unter Rühren mit 122 g N-n-Butyl-p-chlorbenzimidchlo-111g 3-chloro-4-sulfamidoaniline VI, 111 ecm triethylamine and 2775 ecm of ethyl acetate are stirred with 122 g of N-n-butyl-p-chlorobenzimidechlo-
rid V (R = Cl) versetzt. Man erwärmt unter Rühren während 3 Stunden auf 500C, kühlt unter Rühren ab, saugt ab und teigt den Niederschlag mit Äthylacetat an. Man wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet. Man erhält so 101 g der rohen Verbindung (I) (R = Cl). Man löst das erhaltene Produkt unter Rückfluß in Äthanol, behandelt mit Tierkohle, filtriert und läßt zur Kristallisation stehen, wobei man auf etwa 0 bis +5° C abkühlt. Dann saugt man ab und teigt die gebildeten Kristalle mit eisgekühltem Äthanol an und trocknet. Man erhält so 92 g eines Produktes vom F. = 221 bis 2220C.rid V (R = Cl) offset. The mixture is heated with stirring for 3 hours at 50 0 C, cooled with stirring, filtered off with suction and teigt the precipitate with ethyl acetate. It is washed with water until the wash water is neutral and dried. 101 g of the crude compound (I) (R = Cl) are obtained in this way. The product obtained is dissolved under reflux in ethanol, treated with animal charcoal, filtered and left to crystallize, cooling to about 0 to + 5 ° C. Then it is suctioned off and the crystals formed are pasted with ice-cold ethanol and dried. 92 g of a product with a F. = 221 to 222 ° C. are obtained in this way.
Man gewinnt eine zweite Ausbeute des Produktes von 21,8 g, indem man von den Waschmutterlaugen des Rohproduktes ausgeht, die man mit Äthylacetat extrahiert. Man vereinigt die Extrakte mit dem Lösungsmittel des Anteigens mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, behandelt mit Tierkohle, filtriert, verdampft zur Trockne und nimmt den Rückstand in den äthanolischen Mutterlaugen der vorhergehenden Arbeitsgänge auf und reinigt weiter, wie es für die erste Ausbeute angegeben ist.A second crop of 21.8 g of product is obtained by removing the washing mother liquors of the crude product goes out, which is extracted with ethyl acetate. Combine the extracts with the Solvent of pasting with ethyl acetate, washed with water, treated with animal charcoal, filtered, evaporated to dryness and takes the residue in the ethanolic mother liquors from the previous operations up and further purify as indicated for the first crop.
Das Produkt ist in verdünnten wäßrigen Säuren löslich, in Aceton wenig löslich und in Wasser, Äther, Benzol und Chloroform unlöslich.The product is soluble in dilute aqueous acids, sparingly soluble in acetone and in water, ether, Benzene and chloroform insoluble.
Analyse: C17H19O2N3Cl2S = 400,3.Analysis: C 17 H 19 O 2 N 3 Cl 2 S = 400.3.
3030th
Berechnet:Calculated:
C 51,00, H 4,78, Cl 17,71, N 10,49, S 8,01%;
gefunden:C 51.00, H 4.78, Cl 17.71, N 10.49, S 8.01%;
found:
C 51,3, H 4,9, Cl 17,7, N 10,5, S 8,1%-C 51.3, H 4.9, Cl 17.7, N 10.5, S 8.1% -
Wie schon oben erwähnt, weisen das N-n-Butyl-N' - (3 - chlor - 4 - sulfamidophenyl) - ρ - methoxybenzamidin und das N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlorbenzamidin sowie ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren interessante pharmakologische Eigenschäften auf. Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte anticalciuretische Wirkung.As mentioned above, the N-n-Butyl-N ' - (3 - chloro - 4 - sulfamidophenyl) - ρ - methoxybenzamidine and the N-n-butyl-N '- (3-chloro-4-sulfamidophenyl) -p-chlorobenzamidine and their salts with therapeutically acceptable mineral acids or organic acids have interesting pharmacological properties on. In particular, they have a remarkable anticalciuretic effect.
Sie können zur Behandlung von Osteoporose, Knochenmetastasen, multiplen Myelomen, Hyperparathyroidie und Calciumdiabetes verwendet werden. Sie können insbesondere in den Fällen der Calciumverarmung bei Kindern und alten Leuten verabreicht werden.They can be used to treat osteoporosis, bone metastases, multiple myeloma, hyperparathyroidia and calcium diabetes can be used. They can be especially in the cases of calcium depletion administered to children and old people.
Das N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-methoxybenzamidin und das N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlorbenzamidin in Form der freien Basen oder in Salzform werden auf buccalem, transcutanem oder rektalem Wege verabreicht.N-n-Butyl-N '- (3-chloro-4-sulfamidophenyl) -p-methoxybenzamidine and N-n-butyl-N' - (3-chloro-4-sulfamidophenyl) -p-chlorobenzamidine in the form of the free bases or in salt form are administered by the buccal, transcutaneous or rectal route.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen, die in Ampullen oder in Flaschen zum mehrmaligen Gebrauch abgefüllt sind, sowie als Tabletten, umhüllten Tabletten oder als Suppositorien. :They can be in the form of injectable solutions or suspensions that come in ampoules or are filled in bottles for multiple use, as well as tablets, coated tablets or as Suppositories. :
Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 0,20 und 1,50 g für das p-Methoxyderivat und zwischen 0,20 und 1,20 g für das p-Chlorderivat pro Tag beim Erwachsenen, je nach der Art der Verabreichung.The dosage used ranges between 0.20 and 1.50 g for the p-methoxy derivative and between 0.20 and 1.20 g for the p-chlorine derivative per day in adults, depending on the route of administration.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten oder Suppositorien, werden nach üblichen Verfahren konfektioniert.The pharmaceutical forms, such as injectable solutions or suspensions, tablets, coated Tablets or suppositories are made up according to the usual methods.
Pharmakologische Untersuchung von N-n-Butyl-Pharmacological investigation of N-n-butyl
N'-(3-chlor-4-sulfaminophenyl)-p-methoxybenzamidinN '- (3-chloro-4-sulfaminophenyl) -p-methoxybenzamidine
(I mit R = OCH3)(I with R = OCH 3 )
Anticalciuretische WirkungAnticalciuretic effect
Gruppen von Ratten von 200 g, die in Stoffwechselkäfigen paarweise untergebracht sind, erhalten peroral N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-methoxybenzamidin in Suspension in Carboxymethylcellulose. Parallel erhalten andere Gruppen von Ratten zu Vergleichszwecken Chlorthiazid (6-ChloE-7 - sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazin -1,1 - dioxyd). Die Tiere bleiben 6 Stunden in den Käfigen. Sie erhalten während dieser Zeit keinerlei Nahrung, haben jedoch Zugang zu einem Trinknapf, der destilliertes Wasser enthält.Groups of rats of 200 g living in metabolic cages are housed in pairs, receive peroral N-n-butyl-N '- (3-chloro-4-sulfamidophenyl) -p-methoxybenzamidine in suspension in carboxymethyl cellulose. In parallel, other groups of rats received chlorothiazide (6-ChloE-7 - sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazine -1,1 - dioxide). the Animals stay in the cages for 6 hours. You will not receive any food during this time, but you will Access to a drinking bowl that contains distilled water.
Der während des 6stündigen Zeitraums abgesonderte Harn wird in einer Salzsäurelösung gesammelt, und das Volumen wird aufgezeichnet. Die Käfige werden dann mit angesäuertem heißem destilliertem Wasser gespült.The urine secreted during the 6 hour period is collected in a hydrochloric acid solution. and the volume is recorded. The cages are then distilled with acidified hot Rinsed with water.
Das Calcium wird komplexometrisch bestimmt. Der als Orthophosphorsäure vorliegende Phosphor wird colorimetrisch nach Bildung des Phosphovanadomolybdänkomplexes bestimmt.The calcium is determined complexometrically. The phosphorus present as orthophosphoric acid becomes colorimetric after formation of the phosphovanadomolybdenum complex definitely.
In der nachfolgenden Tabelle sind die im Verlauf von drei Versuchsreihen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt. The results obtained in the course of three test series are summarized in the table below.
Bei jeder Versuchsreihe wurden verwendet:
Eine Gruppe von acht Vergleichsratten (in Paare eingeteilt),The following were used in each test series:
A group of eight comparison rats (divided into pairs),
eine Gruppe von acht Ratten (in Paare eingeteilt), die mit einer Dosis von 50 mg/kg Chlorthiazid behandelt waren, unda group of eight rats (divided into pairs) that received a dose of 50 mg / kg chlorothiazide were treated, and
eine oder zwei Gruppen von Ratten (in Paare eingeteilt), die gemäß dem Versuch mit Dosen von 10, 25 und 50 mg/kg N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4 - sulfamidophenyl) - ρ - methoxybenzamidin behandelt waren.one or two groups of rats (divided into pairs) dosed according to the experiment of 10, 25 and 50 mg / kg of N-n-butyl-N '- (3-chloro-4 - sulfamidophenyl) - ρ - methoxybenzamidine was.
Die in der Tabelle wiedergegebenen Werte stellen Mittelwerte der Harnabsonderung von zwei Ratten während 6 Stunden dar, die auf die täglichen, im Verlauf jedes fünf aufeinanderfolgende Tage wiederholten Versuches erhaltenen Ergebnisse berechnet wurden.The values reported in the table represent mean values of the urinary output of two rats for 6 hours repeated on the daily, over the course of each five consecutive days The results obtained in the experiment were calculated.
1515th
*) Die Zahlen zeigen die Nummern des Versuches an.*) The numbers indicate the numbers of the experiment.
Man stellt fest, daß bei allen verabreichten Dosen die Wirkung des untersuchten Produktes auf das Harnvolumen gering oder Null war, während Chlorthiazid im allgemeinen das Harnvolumen verdoppelt. Bei 50 mg und 25 mg/kg ist die Wirkung auf die Calciurie vergleichbar mit derjenigen, die mit 50 mg/kg Chlorthiazid erhalten w4td. Bei 10 mg ist die Wirkung schwächer, jedoch noch merklich.It is found that at all doses administered, the effect of the product tested on urine volume was low or zero, while chlorothiazide generally doubles the volume of urine. at At 50 mg and 25 mg / kg, the effect on calciuria is comparable to that with 50 mg / kg chlorothiazide get w4td. At 10 mg the effect is weaker, but still noticeable.
Bei der Dosis von 10 mg/kg war keinerlei Wirkung auf die Phosphaturie festzustellen.At the dose of 10 mg / kg there was no effect on phosphaturia.
Pharmakologische Untersuchung von N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlor- Pharmacological investigation of N-n-butyl-N '- (3-chloro-4-sulfamidophenyl) -p-chloro-
benzamidin
(I mit R = Cl) ■
Anticalciuretische Wirkung -^0 benzamidine
(I with R = Cl) ■
Anticalciuretic effect - ^ 0
Gruppen von Ratten von 200 g, die sich paarweise in Stoffwechselkäfigen befanden, erhalten peroral N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlorbenzamidin in Suspension in Carboxymethylcellulose.Groups of 200 g rats paired in metabolic cages are given perorally N-n-Butyl-N '- (3-chloro-4-sulfamidophenyl) -p-chlorobenzamidine in suspension in carboxymethyl cellulose.
Parallel erhalten andere Gruppen von Ratten zu Vergleichszwecken Chlorthiazid. Die Tiere verbleiben 24 Stunden in den Käfigen und erhalten keinerlei Nahrung während dieser Zeit, haben jedoch Zutritt zu einem Trinknapf, der destilliertes Wasser enthält.In parallel, other groups of rats received chlorothiazide for comparison. The animals remain 24 hours in the cages and are not given any food during this time, but are allowed to enter to a drinking bowl that contains distilled water.
Der während des Zeitraumes von 24 Stunden abgeschiedene Harn wird in einer Salzsäurelösung gesammelt, und das Volumen wird aufgezeichnet. Die Käfige werden dann mit angesäuertem heißem destilliertem Wasser gespült.The one deposited during the 24 hour period Urine is collected in a hydrochloric acid solution and the volume recorded. The cages are then rinsed with acidified hot distilled water.
Das Calcium wird komplexometrisch bestimmt. Der als Orthophosphorsäure vorliegende Phosphor wird colorimetrisch nach Bildung des Phosphovanadomolybdänkomplexes bestimmt. Das Natrium und das Kalium werden auf flammenphotometrischem Weg bestimmt.The calcium is determined complexometrically. The phosphorus present as orthophosphoric acid is determined colorimetrically after formation of the phosphovanadomolybdenum complex. The sodium and the potassium are determined using a flame photometric method.
In der nachfolgenden Tabelle sind die im Verlauf von drei Versuchsreihen erhaltenen Ergebnisse wiedergegeben. The table below shows the results obtained in the course of three test series.
In jeder Versuchsreihe wurden verwendet:
Eine Gruppe von acht Ratten als Vergleich (in Paare eingeteilt),In each test series were used:
A group of eight rats for comparison (divided into pairs),
eine Gruppe von acht Ratten (in Paare eingeteilt), die mit Dosen von 25 und 50 mg/kg Chlorthiazid behandelt waren, unda group of eight rats (divided into pairs) who received doses of 25 and 50 mg / kg chlorothiazide were treated, and
eine oder zwei Gruppen von Ratten (in Paare eingeteilt), die gemäß dem Versuch mit Dosen von 25 und 50 mg/kg N-n-Butyl-N'-(3-chlor-4-sulfamidophenyl)-p-chlorbenzamidin behandelt waren.one or two groups of rats (divided into pairs) dosed according to the experiment of 25 and 50 mg / kg of N-n-butyl-N '- (3-chloro-4-sulfamidophenyl) -p-chlorobenzamidine were treated.
Die in der Tabelle wiedergegebenen Werte stellen die Mittelwerte der Harnabsonderung von zwei Ratten während 24 Stunden dar.The values reported in the table represent the mean urinary output of two rats during 24 hours.
Man stellt fest, daß das untersuchte Produkt auf oralem Weg eine deutliche anticalciuretische Wirkung in Dosen von 25 und 50 mg/kg zeigt. Diese Wirkung ist ebenso ausgeprägt wie diejenige von Chlorthiazid, das in den gleichen Dosen verabreicht ist.It was found that the product investigated had a marked anticalciuretic effect by the oral route at doses of 25 and 50 mg / kg. This effect is just as pronounced as that of chlorothiazide, given in the same doses.
Die Abweichungen in den Harnvolumina sind gering, und die Wirkung auf die Natriurie, die bei 50 mg/kg positiv ist, ist bei einer Dosis von 25 mg/kg vernachlässigbar, und es ist keinerlei Wirkung auf die Phosphaturie und die Kaliurie feststellbar.The deviations in the urine volumes are small, and the effect on natriuria that occurs in 50 mg / kg is positive is at a dose of 25 mg / kg negligible, and no effect whatsoever on phosphaturia and kaliuria can be ascertained.
009 521/239009 521/239
Fortsetzungcontinuation
1010
von zwei Ratten
während 24 StundenUrinary discharge
of two rats
during 24 hours
25 mg/kgChlorothiazide
25 mg / kg
50 mg/kgChlorothiazide
50 mg / kg
N'-(3-chlor-
4-suIfamidophenyl)-
p-chlorbenzamidin
25 mg/kgNn-butyl
N '- (3-chloro-
4-suIfamidophenyl) -
p-chlorobenzamidine
25 mg / kg
N'-(3-chlor-
4-suIfamidophenyl)-
p-chlorbenzamidin
50 mg/kgNn-butyl
N '- (3-chloro-
4-suIfamidophenyl) -
p-chlorobenzamidine
50 mg / kg
Na in mg K in mg
Na in mg
90,9
99,4
41,7
27,2
32,9118.5
90.9
99.4
41.7
27.2
32.9
35,5 (+30,5%)95.6
35.5 (+ 30.5%)
35,2594.1
35.25
49,9 ( + 19,7%)114.0
49.9 (+ 19.7%)
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