DE1468769C

DE1468769C - Alkylamino adamantand derivatives and their salts

Info

Publication number: DE1468769C
Application number: DE19641468769
Authority: DE
Inventors: William W Hockessin Del Pochard (V St A ) C07f 9 52
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1963-07-24
Filing date: 1964-07-18
Publication date: 1973-02-01

Description

Die erfindungsgemäßen Alkylaminoadamantanderivate haben die allgemeine Formel IThe alkylaminoadamantane derivatives according to the invention have the general formula I.

N
X —C —YN
X-C-Y

in der entweder beide Reste X und Y Wasserstoff und die Reste R₁ und/oder R₂ Methyl und/oder Äthyl bedeuten und einer der Reste R₁ oder R₂ auch Wasserstoff bedeuten kann, oder beide Reste R₁ und R₂ Wasserstoff und die Reste X und/oder Y Methyl und/oder Äthyl bedeuten und einer der Reste X oder Y auch Wasserstoff bedeuten kann, wobei R₁ dann auch Äthyl bedeuten kann, wenn beide Reste X und Y Methyl bedeuten, sowie deren Salze.in which either both radicals X and Y are hydrogen and the radicals R ₁ and / or R _{2 are} methyl and / or ethyl and one of the radicals R ₁ or R _{2 can} also be hydrogen, or both radicals R ₁ and R _{2 are} hydrogen and the X and / or Y radicals denote methyl and / or ethyl and one of the X or Y radicals can _{also denote hydrogen, where R 1 can} then also denote ethyl when both radicals X and Y denote methyl, as well as their salts.

Die gemäß der Erfindung hergestellte Klasse von neuen Verbindungen umfaßt Präparate, die pharmazeutische Anwendungsmöglichkeiten haben und wirksame Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen darstellen. Sie haben die Fähigkeit, Infektionen mit den verschiedensten schädlichen Viren sowie das Wachstum dieser Viren zu hemmen bzw. zu verhindem. Darüber hinaus haben die Verbindungen dieser Klasse eine erhebliche stimulierende Wirkung.The class of new compounds prepared according to the invention includes preparations that are pharmaceutical Have uses and effective means of treating viral infections represent. You have the ability to get infections with all sorts of harmful viruses as well as that To inhibit or prevent the growth of these viruses. In addition, the connections have this Class a significant stimulant effect.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine basische Aminogruppe enthalten, bilden sie natürlich leicht Salze, und diese Salze fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. Repräsentativ für diese Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate, Bicarbonate, Pamoate, Cyclohexylsulfamate und Acetylsalicylate. Hiervon werden die Hydrochloride, Acetate und Acetylsalicylate bevorzugt. Die Cyclohexylsulfamate haben einen angenehmen Geschmack und sind daher besonders vorteilhaft für die Herstellung von Sirupen zur oralen Applikation. Darüber hinaus sind die Cyclohexylsulfamate vorteilhaft für die Herstellung von überzogenen Tabletten zur oralen Applikation, die keinen unangenehmen bitteren Geschmack aufweisen. Als weitere Salze kommen diejenigen mit Caprochloron und mit Penicillin in Frage. Im allgemeinen steigern die vorstehend genannten Salze den Nutzen der verhältnismäßig unlöslichen Amine bei pharmazeutischen Anwendungen.Since the compounds of general formula I contain a basic amino group, they form naturally slightly salts, and these salts also fall within the scope of the invention. Representative of these salts are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, acetates, succinates, adipates, propionates, Tartrates, Citrates, Bicarbonates, Pamoates, Cyclohexylsulfamates and Acetylsalicylates. Of this the hydrochlorides, acetates and acetyl salicylates are preferred. The cyclohexylsulfamates have have a pleasant taste and are therefore particularly advantageous for making syrups for oral application. In addition, the cyclohexyl sulfamates are advantageous for the production of coated tablets for oral application that do not have an unpleasant bitter taste. Other possible salts are those with caprochlorone and with penicillin. In general the aforementioned salts enhance the utility of the relatively insoluble amines in pharmaceutical applications.

Im Gesamtrahmen der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen weisen verschiedene Unterklassen von Verbindungen besonders wertvolle Kombinationen von Eigenschaften auf. Beispielsweise ist es durch entsprechende Wahl von Verbindungen möglich, unterschiedliche gewünschte Kombinationen von stimulierender und antiviraler Wirksamkeit sowie je nach der Art der Krankheit und dem zu behandelnden Patienten unterschiedliche gewünschte Kombinationen der Dynamik als Arzneimittel und der antiviralen Wirksamkeit zu erzielen.In the overall framework of the compounds produced in accordance with the invention, various subclasses of compounds on particularly valuable combinations of properties. For example is it is possible by appropriate choice of compounds to create different desired combinations of stimulatory and antiviral effectiveness, as well as depending on the nature of the disease and the one to be treated Patients different desired combinations of the dynamics as a drug and the to achieve antiviral effectiveness.

Demgemäß werden erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt, in denen das Amin mit Methyl- und/ oder Äthylresten disubstituiert ist {N,N-dialkylierte Verbindungen), weil sie eine sehr günstige Kombination von antiviraler Wirksamkeit mit verringerter stimulierender Wirkung aufweisen. Hiervon wird die Dimethylverbindung auf Grund der höheren antiviralen Wirksamkeit bevorzugt. Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen das Amin monosubstituiert ist, zeigen ebenfalls geringere stimulierende Wirkung als das unsubstituierte Amin. Diese monosubstituierten Aminderivate verringern die stimulierende Wirkung nicht in dem Maße wie die disubstituierten Aminderivate, aber die Monomethyl- und Monoäthylderivate haben höhere antivirale Wirksamkeit als die disubstituierten Aminderivate.Accordingly, compounds according to the invention are preferred in which the amine with methyl and / or ethyl radicals is disubstituted (N, N-dialkylated compounds) because they are a very favorable combination have antiviral activity with reduced stimulatory effect. Of this will the dimethyl compound is preferred because of its higher antiviral effectiveness. According to the invention Compounds in which the amine is monosubstituted also show less stimulatory effects than the unsubstituted amine. These monosubstituted amine derivatives reduce the stimulating effect not to the same extent as the disubstituted amine derivatives, but the monomethyl and monoethyl derivatives have higher antiviral efficacy than the disubstituted amine derivatives.

Wenn eine Kombination von antiviraler Wirksamkeit und günstiger. Dynamik als Medikament, insbesondere längerer Wirkungsdauer vor dem Abbau oder vor der Ausscheidung gewünscht wird, werden erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt, in denen die Methyläminogruppe an der Ädärnänfänkömponente α-substituiert oder α,α-disubstituiert ist. Innerhalb dieser Klasse von Verbindungen haben im allgemeinen die α-substituierten Verbindungen höhereWhen a combination of antiviral effectiveness and cheaper. Dynamism as a drug, especially a longer duration of action before degradation or before excretion is desired Compounds according to the invention preferred in which the methyl amino group on the Ädärnänfänkömponente is α-substituted or α, α-disubstituted. Within this class of compounds generally have the α-substituted compounds are higher

antivirale Wirksamkeit, aber ungünstigere Dynamik als Medikament als die α,α-disubstituierten Verbindungen. antiviral effectiveness, but less favorable dynamics as a drug than the α, α-disubstituted compounds.

Aus den vorstehenden Erwägungen heraus werden von den gemäß der Erfindung hergestellten Verbindüngen für pharmazeutische Anwendungen die folgenden Verbindungen und ihre Hydrochloridsalze am meisten bevorzugt:On the basis of the above considerations, the compounds produced according to the invention for pharmaceutical applications the following compounds and their hydrochloride salts most preferred:

1 -(N,N-Dimethylaminomethyl)-adamantan,1 - (N, N-dimethylaminomethyl) adamantane,

l-(N-Methylaminomethyl)-adamantan, l-(N-Äthyl-N-methylaminomethyl)-adamantan, l-(N,N-Diäthylaminomethyi)-adamantan,l- (N-methylaminomethyl) adamantane, l- (N-ethyl-N-methylaminomethyl) adamantane, l- (N, N-diethylaminomethyl) adamantane,

l-(N-Äthylaminomethyl)-adamantan,l- (N-ethylaminomethyl) adamantane,

(a-Methyl-l-aminomethyl)-adamantan,(a-methyl-l-aminomethyl) adamantane,

(α,α-Dimethyl-1 -aminomethyl)-adamantan. '⁵ (α, α-Dimethyl-1-aminomethyl) adamantane. ' ⁵

Die in den Rahmen der Erfindung fallenden Verbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden. Im folgenden ist unter »alkyl« stets die Methyl- oder Äthylgruppe zu verstehen.The compounds falling within the scope of the invention can be prepared in various ways will. In the following, “alkyl” is always to be understood as meaning the methyl or ethyl group.

1-Adamantancarbonsäure kann in das Säurechlorid mit Thionylchlorid umgewandelt werden. Die verschiedenen N-mono- und Ν,Ν-disubstituierten Amide können aus dem Säurechlorid durch Umsetzung mit den entsprechend substituierten Aminen hergestellt werden. Diese Amide werden dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu den entsprechenden N-AIkylamino- und Ν,Ν-Dialkylaminomethyladamantanen reduziert.1-Adamantanecarboxylic acid can be converted to the acid chloride with thionyl chloride. The different N-mono- and Ν, Ν-disubstituted amides can be obtained from the acid chloride by reaction be prepared with the appropriately substituted amines. These amides are then mixed with lithium aluminum hydride to the corresponding N-alkylamino and Ν, Ν-dialkylaminomethyladamantanes reduced.

Die a-Alkyl-1-aminomethyl-adamantane werden durch Reduktion von Adamantyl-(l)-alkylketonoximen mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Die Ketone, von denen diese Oxime abgeleitet sind, werden zweckmäßig durch Umsetzung des entsprechenden Dialkylcadmiums mit 1-Adamantoylchlorid hergestellt. The a-alkyl-1-aminomethyl-adamantane are produced by the reduction of adamantyl (l) alkyl ketone oximes with lithium aluminum hydride. the Ketones from which these oximes are derived are expedient by reacting the appropriate Dialkylcadmium made with 1-adamantoyl chloride.

Die α,ο-Dialkyl-l-aminomethyl-adamantane werden durch Umsetzung von Acetonitril und Schwefelsäure (Ritter-Reaktion) mit dem entsprechenden α,α-Diaikyl-r-adamantylmethanol hergestellt, wobei das N-Acetyl-a,a-dialkyl-1 -aminomethyl-adamanten erhalten wird. Das Amin wird durch alkalische Hydrolyse erhalten. Die Ausgangsalkohole für diese Reaktionen werden durch Umsetzung von 1-Adamantoylchlorid mit Alkyl-Grignard-Reagenzien hergestellt. Einige substituierte Alkylaminoverbindungen lassen sich auf anderem Wege leichter herstellen.The α, ο-dialkyl-l-aminomethyl-adamantane are by reacting acetonitrile and sulfuric acid (Ritter reaction) with the corresponding one α, α-Diaikyl-r-adamantylmethanol produced, whereby the N-acetyl-a, a-dialkyl-1-aminomethyl-adamanten is obtained. The amine is made by alkaline hydrolysis receive. The starting alcohols for these reactions are made by reacting 1-adamantoyl chloride made with alkyl Grignard reagents. Some substituted alkylamino compounds leave to be produced more easily in other ways.

In einigen Fällen lassen sich N-Alkyl- und Ν,Ν-Dialkylverbindungen leicht durch Alkylierung von l-(Aminomethyl)-adamantan mit Alkylierungsmitteln (z. B. Alkylhalogeniden) herstellen, ohne daß man zur Reduktion von N-Alkyl- und N,N-Dialkylamiden Zuflucht nimmt.In some cases, N-alkyl and Ν, Ν-dialkyl compounds easily prepared by alkylation of l- (aminomethyl) adamantane with alkylating agents (e.g. alkyl halides) without one takes refuge in the reduction of N-alkyl and N, N-dialkyl amides.

Wenn die Reagenzien in molaren Mengen verwendet werden, wird die Monoalkylaminoverbindung im allgemeinen als Haüptprodukt gebildet, während, mit größeren Mengen der Reagenzien die Dialkylaminoverbindung erhalten wird. Diese Methode ist nicht so elegant wie die Reduktion der Amide, weshalb sie weniger bevorzugt wird. In einigen Fällen wird sie jedoch gewählt, weil sie weniger Stufen umfaßt.When the reagents are used in molar amounts, the monoalkylamino compound is im generally formed as the main product, while, with larger amounts of the reagents, the dialkylamino compound is obtained. This method is not as elegant as amide reduction, which is why it is less preferred. However, in some cases it is chosen because it has fewer stages.

In den folgenden Beispielen beziehen sich die Mengenangaben auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben.In the following examples, the quantities given are based on weight, unless otherwise specified.

B eispiel 1Example 1

. Eine Lösung von 17 Teilen 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 150 Teilen Aceton wird mit 15 Teilen einer 40% igen wäßrigen Lösung von Methylamin bei 0^cC behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch leicht erwärmt und mit Wasser verdünnt. Das kristalline 1-N-Methyladamantancarboxamid wird durch Filtration isoliert, wobei 11,27 Teile Material vom Schmelzpunkt 137 bis 138°C erhalten werden:. A solution of 17 parts of 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 150 parts of acetone is mixed with 15 parts of a 40% aqueous solution of methylamine at 0 ^c C treated. When the addition is complete, the mixture is warmed slightly and diluted with water. The crystalline 1-N-methyladamantane carboxamide is isolated by filtration, giving 11.27 parts of material with a melting point of 137 to 138 ° C:

Nach einer anderen Methode zur Synthese dieser Verbindung werden 2 Äquivalente trockenes Methylamin in einer Ätherlösung von 1 Äquivalent Adamantoylchlorid destilliert. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird sorgfältig mit Wasser gewaschen, um das gebildete Methylammoniumchlorid zu entfernen, und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1-N-Methyladamantancarboxamid in einer Ausbeute von 96% erhalten wird. Eine Lösung von 11 Teilen des rohen Amids in 100 Teilen Tetrahydrofuran wird langsam zu einer Suspension von 2,4 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 100 Teilen Äther gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand der Wasserdampfdestillation unterworfen. Das Dampfdestillat wird mit Cyclohexan extrahiert, die Cyclohexanlösung mit festem Natriumhydroxyd getrocknet und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet. Das feste l-(N-Methylaminomethyl)-adamantanhydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei Kristalle erhalten werden, die einen Schmelzpunkt von 324,5 bis 325°C in verschlossener Kapillare haben.Another method for the synthesis of this compound is 2 equivalents of dry methylamine distilled in an ethereal solution of 1 equivalent of adamantoyl chloride. The resulting solution is evaporated to dryness. The product is carefully washed with water to remove the methylammonium chloride formed remove, and dried under reduced pressure, leaving 1-N-methyladamantane carboxamide is obtained in a yield of 96%. A solution of 11 parts of the crude amide in 100 parts of tetrahydrofuran slowly becomes a suspension of 2.4 parts of lithium aluminum hydride given in 100 parts of ether. After the addition is complete, the mixture is refluxed for 1 hour heated, the solvent was distilled off and the residue was subjected to steam distillation. The Steam distillate is extracted with cyclohexane, the cyclohexane solution is dried with solid sodium hydroxide and dry hydrogen chloride passed into the solution. The solid 1- (N-methylaminomethyl) adamantane hydrochloride is recrystallized from ethanol to give crystals which have a melting point from 324.5 to 325 ° C in a closed capillary.

Analyse für C₁₂H₂₂NCl:
Berechnet ... N 6,51%;
gefunden ... N 6,11%.Analysis for C ₁₂ H ₂₂ NCl:
Calculated ... N 6.51%;
found ... N 6.11%.

Example 2

Eine Lösung von 19,85 Teilen 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 100 Teilen trockenem Diäthylather wird bei O⁰C gerührt und langsam mit einer Lösung von 9 Teilen Dimethylamin in Äther versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Wasser verrieben und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther entfernt. Auf diese Weise werden 19,5 Teile (94,2%) Ι-Ν,Ν-Dimethyladamantancarboxamid vom Schmelzpunkt. 76 bis 78 ⁰C erhalten. Die 19,5 Teile des Amids werden in 100 Teilen Äther gelöst und langsam unter gutem Rühren zu einer Suspension von 4,5 Teilen LiAlH₄ in 300 Teilen Äther gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird der Wasserdampfdestillation unterworfen, wobei 1 - (N,N - Dimethylaminomethyl)-adamantan im Destillat erhalten wird. Das Dampfdestillat wird mit Cyclohexan extrahiert, der Extrakt mit Natriumhydroxyd getrocknet und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet. Die Ausbeute an 1 - (N,N - Dimethylaminomethyl) - adamantanhydrochlorid beträgt 17 Teile oder 84%. Nach Umkristallisation aus Methanol-Äthylacetat schmelzen die Kristalle in verschlossener Kapillare bei 254° C.A solution of 19.85 parts of 1-adamantanecarboxylic acid chloride in 100 parts of dry diethyl ether is ^{stirred at 0} ° C. and a solution of 9 parts of dimethylamine in ether is slowly added. The mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature and evaporated to dryness. The solid residue is triturated with water and extracted with ether. The ether solution is dried over anhydrous sodium sulfate and the ether is removed. In this way, 19.5 parts (94.2%) of Ι-Ν, Ν-dimethyladamantane carboxamide have a melting point. 76 to 78 ⁰ C obtained. The 19.5 parts of the amide are dissolved in 100 parts of ether and slowly added, with thorough stirring, to a suspension of 4.5 parts of LiAlH ₄ in 300 parts of ether. After the addition, the reaction mixture is heated under the reflux condenser for 1 hour and the solvent is removed. The residue is subjected to steam distillation, 1 - (N, N - dimethylaminomethyl) adamantane being obtained in the distillate. The steam distillate is extracted with cyclohexane, the extract is dried with sodium hydroxide and dry hydrogen chloride is passed into the solution. The yield of 1 - (N, N - dimethylaminomethyl) - adamantane hydrochloride is 17 parts or 84%. After recrystallization from methanol-ethyl acetate, the crystals melt in a closed capillary at 254 ° C.

Analyse für C₁₄H₂₄NCl:Analysis for C ₁₄ H ₂₄ NCl:

Berechnet ... C 68,20, H 10,51, N 6,1%;
gefunden .... C 66,94, H 10,57, N 5,94%.Calculated ... C 68.20, H 10.51, N 6.1%;
found .... C 66.94, H 10.57, N 5.94%.

Example 3

Eine Lösung von 19,85 Teilen 1-Adamantancarbonsäurechlorid wird unter den im vorstehenden Beispiel genannten Bedingungen mit 9 Teilen Äthylamin behandelt, wobei 19,56 Teile oder 94,5% 1-N-Äthyladamantancarboxamid vom Schmelzpunkt 138°C erhalten werden.A solution of 19.85 parts of 1-adamantane carboxylic acid chloride is treated with 9 parts of ethylamine under the conditions mentioned in the previous example, being 19.56 parts or 94.5% of 1-N-ethyladamantane carboxamide with a melting point of 138 ° C.

Eine Lösung dieses Amids in Tetrahydrofuran wird auf die im vorigen Beispiel beschriebene Weise mit LiAlH₄ reduziert. Nach Entfernung des organischen Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser 10 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, um die Filtration zu erleichtern, und filtriert. Sowohl das Filtrat als auch der Feststoff werden sorgfältig mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumhydroxyd getrocknet, worauf Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet wird. Auf diese Weise werden 19,68 Teile 1 - (N - Äthylaminomethyl) - adamantanhydrochlorid erhalten (Gesamtausbeute 86%). Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisatio~h aus Methanol 356° C.A solution of this amide in tetrahydrofuran is reduced _{with LiAlH 4 in the manner described in the previous example.} After the organic solvent has been removed, the residue is refluxed with water for 10 minutes to facilitate filtration, and filtered. Both the filtrate and the solid are carefully extracted with ether. The combined extracts are dried with sodium hydroxide, whereupon hydrogen chloride is passed into the solution. In this way 19.68 parts of 1 - (N - ethylaminomethyl) - adamantane hydrochloride are obtained (overall yield 86%). After recrystallization from methanol, the melting point is 356 ° C.

Analyse für Ci₃H₂₄NCl:Analysis for Ci ₃ H ₂₄ NCl:

Berechnet ... C 68,2, H 10,51, N 6,1%;Calculated ... C 68.2, H 10.51, N 6.1%;

gefunden ... C 67,83, H 10,43, N 5,97%.Found ... C 67.83, H 10.43, N 5.97%.

B e is ρ i e1 4B e is ρ i e1 4

Durch Umsetzung von 19,85 Teilen 1-Adamantancarbonsäurechlorid und 14,67 Teilen Diäthylamin auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise werden 22,8 Teile 1 - N,N - Diäthyladamantancarboxamid vom Schmelzpunkt 62 bis 63° C erhalten. Durch Reduktion dieses Amid$ mit LiAlH₄ werden 22,7 Teile 1 - (N,N - Diäthylaminomethyl) - adamantanhydrochlorid erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat-Methanol schmilzt dieses bei 240 bis 241° C.By reacting 19.85 parts of 1-adamantane carboxylic acid chloride and 14.67 parts of diethylamine in the manner described in Example 2, 22.8 parts of 1 - N, N - diethyladamantane carboxamide with a melting point of 62 to 63 ° C. are obtained. By reducing this amide with LiAlH ₄ , 22.7 parts of 1- (N, N-diethylaminomethyl) -adamantane hydrochloride are obtained. After recrystallization from ethyl acetate-methanol this melts at 240 to 241 ° C.

Example 5

5,4 Teile des gemäß Beispiel 1 hergestellten Aminhydrochlorids werden in 20 Teilen Pyridin gelöst, worauf 5 Teile Essigsäureanhydrid zugesetzt werden. Das Gemisch wird leicht erwärmt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat, dann 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und mit kaltem Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und bei — 80°C aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise wird 1 - (N -Acetyl - N - methylaminomethy 1) -adamantan vom Schmelzpunkt 90° C in einer Ausbeute von 72% erhalten (4,0 Teile). Das Produkt wird in Äther gelöst und zu einer Suspension von 1 Teil Lithiumaluminiumhydrid in Äther gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt und das Amin auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise isoliert. Als· Produkt werden 2,78 Teile l-(N-Äthyl-N-methylaminomethyl)-adamantanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 251 bis 251,5° C erhalten.5.4 parts of the amine hydrochloride prepared according to Example 1 are dissolved in 20 parts of pyridine, whereupon 5 parts of acetic anhydride are added. The mixture is warmed slightly until it is clear Solution has formed, then heated on the steam bath for 30 minutes and diluted with cold water. the The solid formed is filtered off and recrystallized from ethyl acetate at -80.degree. In this way becomes 1 - (N -acetyl - N - methylaminomethy 1) -adamantane obtained from the melting point 90 ° C in a yield of 72% (4.0 parts). The product becomes ether dissolved and added to a suspension of 1 part of lithium aluminum hydride in ether. The mixture is heated under the reflux condenser for 1 hour and the amine is isolated in the manner described in Example 3. The product obtained is 2.78 parts of 1- (N-ethyl-N-methylaminomethyl) adamantane hydrochloride obtained from melting point 251 to 251.5 ° C.

Example 6

Ein Gemisch aus 3,6 g Magnesiumspänen, einem kleinen Jodkristall, 11 cm³ wasserfreiem Benzol und 1 cm³ absolutem Äthanol wird erhitzt, bis eine Reaktion einsetzt. Dann wird das Erhitzen abgebrochen und ein Gemisch aus 24,0 g Diäthylmalonat, 7,0 g absolutem Äthanol und 30 cm³ Benzol tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß Rückfluß des Reaktionsgemisches bewirkt wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch unter Rückfluß erhitzt, bis das Magnesium gelöst ist. Das überschüssige Äthanol wird durch azeotrope Destillation mit einem Teil des Benzols entfernt. Zu der erhaltenen Lösung von Äthoxymagnesiumdiäthylmolanat wird eine Lösung von 19,8 g 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 30 cm³ wasserfreiem Benzol tropfenweise innerhalb von 50 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Zum kalten Gemisch werden 50 g Eis und anschließend so viel 10% ige Schwefelsäure gegeben, daß sich zwei klare Schichten bilden. Die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 25 cm³ Benzol extrahiert. Die Extrakte werden mit der organischen Schicht vereinigt, mit 30 cm³ Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird durch Einengen unter vermindertem Druck bei 40° C entfernt. Nach Zugabe einer Lösung von 64 cm³ Eisessig, 39 cm³ Wasser und 7 cm³ konzentrierter Schwefelsäure zum Rückstand (32 g) wird das Gemisch 7 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Es wird dann gekühlt und in 350 cm³ Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird filtriert und getrocknet und dann aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei 13,4 g weißes, kristallines Adamantyl-(l)-methylketon vom Schmelzpunkt 53,5 bis 55° C erhalten werden.A mixture of 3.6 g of magnesium turnings, a small iodine crystal, 11 cm ^{3 of} anhydrous benzene and 1 cm ^{3 of} absolute ethanol is heated until a reaction begins. The heating is then stopped and a mixture of 24.0 g of diethyl malonate, 7.0 g of absolute ethanol and 30 cm ^{3 of} benzene is added dropwise at a rate such that the reaction mixture is refluxed. When the addition is complete, the mixture is refluxed until the magnesium is dissolved. The excess ethanol is removed by azeotropic distillation with part of the benzene. A solution of 19.8 g of 1-adamantanecarboxylic acid chloride in 30 cm ^{3 of} anhydrous benzene is added dropwise over the course of 50 minutes to the resulting solution of ethoxymagnesium diethyl molanate. The reaction mixture is refluxed for a further hour and then cooled in an ice bath. 50 g of ice and then enough 10% sulfuric acid are added to the cold mixture to form two clear layers. The layers are separated. The aqueous layer is extracted ^{twice with 25 cm 3 of benzene each time.} The extracts are combined with the organic layer, ^{washed with 30 cm 3 of} water and dried with anhydrous sodium sulfate. The benzene is removed by concentration under reduced pressure at 40 ° C. After adding a solution of 64 cm ^{3 of} glacial acetic acid, 39 cm ^{3 of} water and 7 cm ^{3 of} concentrated sulfuric acid to the residue (32 g), the mixture is refluxed for 7 hours. It is then cooled and ^{poured into 350 cm 3 of} water. The solid which separates out is filtered and dried and then recrystallized from a methanol-water mixture, 13.4 g of white, crystalline adamantyl (1) methyl ketone having a melting point of 53.5 to 55 ° C. being obtained.

Ein Gemisch von 14 g Hydroxylaminhydrochlorid, 65 cm³ wasserfreiem Pyridin und 65 cm³ wasserfreiem Äthanol wird auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hat. Zu dieser Lösung werden 13,4 g Adamantyl-(l)-methylketon gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann gekühlt. Es wird unter vermindertem Druck bei 70° C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 cm³ Wasser suspendiert und gut verrührt. Der Feststoff wird filtriert und getrocknet, wobei 14,2 g Adamantyl-(l)-methylketonoxim als weiße, kristalline Verbindung vom Schmelzpunkt 180,5 bis 182° C erhalten wird. Diese Verbindung kann ohne Beeinflussung des Schmelzpunktes aus einem Dioxan - Wasser - Gemisch umkristallisiert werden.A mixture of 14 g of hydroxylamine hydrochloride, 65 cm ^{3 of} anhydrous pyridine and 65 cm ^{3 of} anhydrous ethanol is heated on the steam bath until a clear solution has formed. 13.4 g of adamantyl (l) methyl ketone are added to this solution. The mixture is refluxed for 2 hours and then cooled. It is evaporated to dryness at 70 ° C. under reduced pressure. The residue is ^{suspended in 150 cm 3 of} water and stirred well. The solid is filtered and dried, 14.2 g of adamantyl (1) methyl ketone oxime being obtained as a white, crystalline compound with a melting point of 180.5 to 182 ° C. This compound can be recrystallized from a dioxane / water mixture without affecting the melting point.

8,3 g Adamantyl-(l)-methylketonoxim werden zu einem Gemisch von 3,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird gerührt und 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach Kühlung in einem Eisbad wird der Überschuß des Lithiumaluminiumhydrids mit einem Wasser-Tetrahydrofuran-Gemisch zerstört. Einige Kubikzentimeter einer 10%igen Natriumhydroxydlösung werden zugesetzt, um die Koagulierung der Feststoffe zu beschleunigen. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit 50 cm³ Chloroform gewaschen und verworfen. Das Filtrat, das die Tetrahydrofuranlösung und die Chloroformlösung umfaßt, wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und dann unter vermindertem Druck bei 50° C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einen Scheidetrichter gegeben und mit einem Gemisch von 100 cm³ 10%igem Natriumhydroxyd und 300 cm³ Äther geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird verworfen und die Ätherlösung über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet. In die Ätherlösung wird bis zur vollständigen Ausfällung trockener Chlorwasserstoff geleitet.· Das sich bildende Aminhydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Dieses rohe Salz wird in Wasser gelöst, mit 50%iger Natriumhydroxydlösung in Überschuß8.3 g of adamantyl (l) methyl ketone oxime are added to a mixture of 3.3 g of lithium aluminum hydride in 150 cm ^{3 of} anhydrous tetrahydrofuran. The mixture is stirred and refluxed for 3 hours. After cooling in an ice bath, the excess lithium aluminum hydride is destroyed with a water-tetrahydrofuran mixture. A few cubic centimeters of 10% sodium hydroxide solution is added to accelerate the coagulation of the solids. The solids are filtered off, ^{washed with 50 cm 3 of} chloroform and discarded. The filtrate, which comprises the tetrahydrofuran solution and the chloroform solution, is saturated with dry hydrogen chloride and then evaporated to dryness under reduced pressure at 50.degree. The residue is placed in a separating funnel and ^{shaken with a mixture of 100 cm 3 of} 10% sodium hydroxide and 300 cm ^{3 of} ether. The aqueous layer is discarded and the ether solution is dried over granulated potassium hydroxide. Dry hydrogen chloride is passed into the ether solution until it is completely precipitated. The amine hydrochloride that forms is filtered off and dried. This crude salt is dissolved in water with an excess of 50% sodium hydroxide solution

i 468i 468

behandelt, worauf das freie Amin mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxydgranulat getrocknet, worauf Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeleitet wird. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 5,6 g weißes, kristallines α-Methyl- 1-aminomethy 1-adamantan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 373 bis 375° C (verschlossenes Rohr) erhalten werden.treated, whereupon the free amine extracted with ether will. The ether extract is dried over potassium hydroxide granules, whereupon hydrogen chloride up to is initiated to complete precipitation. The precipitate is filtered off and dried, with 5.6 g white, crystalline α-methyl-1-aminomethy 1-adamantane hydrochloride from melting point 373 to 375 ° C (closed tube) can be obtained.

Analyse für C₁₂H₂₂NCl:Analysis for C ₁₂ H ₂₂ NCl:

Berechnet ... C 66,82, H 10,20, N 6,49%; gefunden ... C 66,52, H 10,13, N 6,38%.Calculated ... C 66.82, H 10.20, N 6.49%; Found ... C 66.52, H 10.13, N 6.38%.

Example 7

Zu einer Lösung von 31,5 g 1-Adamantancarbonsäurechlorid in 500 cm³ wasserfreiem Äther werden unter Stickstoff tropfenweise 150 cm³ handelsübliches 3molares Methylmagnesiumbromid in einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wird. Nach dem Zusatz wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde erhitzt und dann gekühlt. Durch Zusatz von 300 cm³ gesättigtem Ammoniumchlorid wird der Metallkomplex zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 100 cm³ Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wird mit der Ätherschicht vereinigt. Das Gemisch wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 35° C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis das Destillat nicht mehr milchig ist. Hierbei werden etwa 3 1 Destillat aufgefangen. Bei Abkühlung kristallisiert das Dampfdestillat. Der Feststoff wird filtriert und getrocknet, wobei 26,9 g «,α-Dimethyl-l'-adamantyl-methanol vom Schmelzpunkt 77 bis 8O⁰C erhalten werden. ^{150 cm 3 of} commercially available 3 molar methyl magnesium bromide are added dropwise under nitrogen to a solution of 31.5 g of 1-adamantane ^{carboxylic acid chloride in 500 cm 3 of} anhydrous ether at such a rate that a gentle reflux is maintained. After the addition, the reaction mixture is heated for 1 hour and then cooled. The metal complex is decomposed by adding 300 cm ^{3 of saturated ammonium chloride.} The ether layer is separated off and the aqueous layer is ^{extracted with 100 cm 3 of} chloroform. This extract is combined with the ethereal layer. The mixture is dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure at 35 ° C. The residue is subjected to steam distillation until the distillate is no longer milky. About 3 liters of distillate are collected here. The steam distillate crystallizes on cooling. The solid is filtered and dried to give 26.9 g ", α-dimethyl-l-adamantyl-methanol are obtained with a melting point of 77 to 8O ⁰ C.

35 cm³ konzentrierte Schwefelsäure wird tropfenweise zu 160 cm³ Acetonitril gegeben, wobei so gekühlt wird, daß die Temperatur unter 10⁰C bleibt. Dann werden 21 g α,α-Dimethyl-l-adamantanmethanol zugegeben. Die Temperatur wird auf 48° C erhöht und 45 Minuten bei diesem Wert gehalten. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird es langsam in 1000 cm³ Eis wasser gegossen. Die sich abscheidenden Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet, wobei 24,2 g rohes Produkt erhalten werden. Dieses wird in 500 cm³ Äther aufgenommen, worauf trockener Chlorwasserstoff in die Ätherlösung geleitet wird, bis keine weitere Fällung mehr stattfindet. Die Feststoffe werden filtriert, getrocknet und in einen Scheidetrichter gegeben, der 200 cm³ Wasser und 500 cm³ Äther enthält. Das Gemisch wird bis zur Auflösung des Feststoffs geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei weiße Kristalle von N-Acetyl-a,a-dimethyl-1-aminomethyl-adamantan erhalten werden.35 cm ^{3 of} concentrated sulfuric acid is added dropwise to 160 cm ^{3 of} acetonitrile, with cooling in such a way that the temperature remains ^{below 10 ° C.} Then 21 g of α, α-dimethyl-1-adamantane methanol are added. The temperature is increased to 48 ° C. and held at this value for 45 minutes. After cooling the reaction mixture to room temperature, it is slowly ^{poured into 1000 cm 3 of} ice water. The solids which separate out are filtered off and dried to give 24.2 g of crude product. This is taken up in 500 cm ^{3 of} ether, whereupon dry hydrogen chloride is passed into the ethereal solution until no further precipitation takes place. The solids are filtered, dried and placed in a separatory funnel ^{containing 200 cm 3 of} water and 500 cm ^{3 of} ether. The mixture is shaken until the solid has dissolved. The aqueous layer is separated and discarded. The ether solution is dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give white crystals of N-acetyl-a, a-dimethyl-1-aminomethyl-adamantane.

Ein Gemisch von 2,0 g N-Acetyl-a,a-dimethyl-1-aminomethyl-adamantan, 10 g Kaliumhydroxyd und 40 cm³ Methanol wird in einem verschlossenen Rohr 18 Stunden auf 225⁰C erhitzt und dann gekühlt. Der Inhalt des Rohrs wird zu 100 cm³ Wasser gegeben. Das Gemisch wird zweimal mit je 50 cm³ Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet, worauf trockener Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Ausfällung eingeführt wird. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1,8 g rohes Salz erhalten werden. Dieses wird in 80 cm³ Wasser gelöst und mit überschüssigem 50%igem Natriumhydroxyd behandelt. Das ausgefällte Amin wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt 103 bis 105⁰C. Es wird in Äthe'r aufgenommen und mit Chlorwasserstoff ausgefällt. Das Hydrochloric wird abfiltriert und: getrocknet. Der Schmelzpunkt von α,α-Dimethyl-1-aminomethyl-adamantan-hydrochlorid beträgt 340 bis 345⁰C (verschlossenes Rohr).A mixture of 2.0 g of N-acetyl-a, a-dimethyl-1-aminomethyl-adamantane, 10 g of potassium hydroxide and 40 cm ^{3 of} methanol is heated in a sealed tube to 225 ^° C. for 18 hours and then cooled. The contents of the tube are added to 100 cm ^{3 of} water. The mixture is extracted twice with 50 cm ^{3 of ether each time.} The extracts are combined, dried with potassium hydroxide granules, whereupon dry hydrogen chloride is introduced until precipitation is complete. The precipitate is filtered off and dried to give 1.8 g of crude salt. This is dissolved in 80 cm ^{3 of} water and treated with excess 50% sodium hydroxide. The precipitated amine is filtered off and dried. Melting point 103 to 105 ⁰ C. It is added to Äthe'r and precipitated with hydrogen chloride. The hydrochloric is filtered off and: dried. The melting point of α, α-dimethyl-1-aminomethyl-adamantane hydrochloride is 340 to 345 ^° C. (closed tube).

Analyse für Ci₃H₂₄NCl:Analysis for Ci ₃ H ₂₄ NCl:

Berechnet ... C 67,98, H 10,45, N 6,10%;
gefunden ... C 67,75, H 10,35, N 6,17%.Calculated ... C 67.98, H 10.45, N 6.10%;
Found ... C 67.75, H 10.35, N 6.17%.

Example 8

Zu einem Gemisch von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm³ des wasserfreien Dimethyläthers von Diäthylenglycol werden 4,1 g des gemäß Beispiel 7 hergestellten N-Acetyl-a^-dimethyl-l-aminomethyl-adamantans gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt. Durch Zugabe von feuchtem Diäthylenglycol (Dimethyläther) wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt. Zur Koagulierung der Fällung werden einige Kubikzentimeter 10%iges Natriumhydroxyd zugesetzt. Die Fällung wird dann abfiltriert und mit 50 cm³ Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, bis keine weitere Fällung mehr gebildet wird. Die Fällung wird abfiltriert, in 100 cm³ Wasser gelöst und mit überschüssigem 50%igem Natriumhydroxyd versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit je 30 cm³ Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und bis zur vollständigen Ausfällung mit Chlorwasserstoff, behandelt. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 3,2 g N-Ä thy Ι-α,α-dimethyl-1-aminomethy 1-1-adamantan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 276 bis 279° C (verschlossenes Rohr) erhalten werden.To a mixture of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 100 cm ^{3 of} the anhydrous dimethyl ether of diethylene glycol, 4.1 g of the N-acetyl-α ^ -dimethyl-1-aminomethyl-adamantane prepared according to Example 7 are added. The reaction mixture is refluxed with stirring for 3 hours and then cooled in an ice bath. The excess lithium aluminum hydride is decomposed by adding moist diethylene glycol (dimethyl ether). A few cubic centimeters of 10% sodium hydroxide are added to coagulate the precipitation. The precipitate is then filtered off and ^{washed with 50 cm 3 of} ether. The filtrate is treated with dry hydrogen chloride until no further precipitate is formed. The precipitate is filtered off, dissolved in 100 cm ^{3 of} water, and excess 50% sodium hydroxide is added. The mixture is extracted three times with 30 cm ^{3 of ether each time.} The ether extracts are combined, dried with potassium hydroxide granules and treated with hydrogen chloride until they are completely precipitated. The precipitate is filtered off and dried, 3.2 g of N-Ä thy Ι-α, α-dimethyl-1-aminomethy 1-1-adamantane hydrochloride with a melting point of 276 to 279 ° C. (closed tube) being obtained.

Analyse für C₁₅H₂₈NCl:Analysis for C ₁₅ H ₂₈ NCl:

Berechnet ... C 69,91, H 10,87, N 5,44%;
gefunden ... C 69,33, H 11,00, N 5,67%.Calculated ... C 69.91, H 10.87, N 5.44%;
found ... C 69.33, H 11.00, N 5.67%.

B e i s ρ i el 9B e i s ρ i el 9

Eine Lösung von Diäthylcadmium in Benzol wird hergestellt, indem 19,6 g pulverförmiges wasserfreies Cadmiumchlorid innerhalb von 5 Minuten bei Eisbadtemperatur zu 0,2 Mol Äthylmagnesiumbromid in 100 cm³ wasserfreiem Äther gegeben werden. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Dann wird der Äther durch Destillation auf dem Dampfbad entfernt, worauf 65 cm³ Benzol zu dem fast trockenen, braunen, pastösen Rückstand gegeben werden. Die Destillation wird fortgesetzt, bis die Dämpfungstemperatur des Destillats 6I⁰C erreicht. Nach Zugabe weiterer 100 cm³ Benzol zur Diäthylcadmiumlösung wird die Lösung erneut auf die Rückflußtemperatur gebracht. Nach Abbruch des Erhitzens wird kräftig gerührt und hierbei eine Lösung von 19,8 g 1-Adamantancarbonsäurechlorid so schnell zugegeben, wie es die exotherme Reaktion erlaubt. Das Gemisch wird weitere 45 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und zuerst mit 200 g Wasser und Eis und dann mit 150 cm³ 20%iger SchwefelsäureA solution of diethyl cadmium in benzene is prepared by adding 19.6 g of powdered anhydrous cadmium chloride to 0.2 mol of ethyl magnesium bromide in 100 cm ^{3 of} anhydrous ether within 5 minutes at ice bath temperature. The mixture is refluxed for 30 minutes with vigorous stirring. The ether is then removed by distillation on the steam bath, whereupon 65 cm ^{3 of} benzene are added to the almost dry, brown, pasty residue. The distillation is continued reaches 6I ⁰ C until the temperature of the distillate damping. After adding a further 100 cm ^{3 of} benzene to the diethylcadmium solution, the solution is brought to the reflux temperature again. After the heating has stopped, the mixture is stirred vigorously and a solution of 19.8 g of 1-adamantanecarboxylic acid chloride is added as quickly as the exothermic reaction allows. The mixture is refluxed with stirring for a further 45 minutes. The reaction mixture is cooled in an ice bath and first with 200 g of water and ice and then with 150 cm ^{3 of} 20% strength sulfuric acid

209 685/147209 685/147

versetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 75 cm³ Benzol extrahiert. Die Benzollösungen werden vereinigt und mit wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Das Benzol wird unter vermindertem Druck bei 50⁰C entfernt, wobei 5 ein flüssiger Rückstand verbleibt. Dieser Rückstand kristallisiert bei Abkühlung und ergibt 21,6 g Adamantyl-(l)-äthylketon vom Schmelzpunkt 30,5 bis 32,5° C.offset. The benzene layer is separated and the aqueous layer ^{extracted with 75 cm 3 of} benzene. The benzene solutions are combined and dried with anhydrous sodium carbonate. The benzene is removed under reduced pressure at 50 ^° C., a liquid residue remaining. This residue crystallizes on cooling and gives 21.6 g of adamantyl (l) ethyl ketone with a melting point of 30.5 to 32.5 ° C.

Ein Gemisch von 75 cm³ wasserfreiem Äthanol, 75 cm³ wasserfreiem Pyridin, 16 g Hydroxylaminhydrochlorid und 16,0 g Adamantyl-(l)-äthylketon wird 2 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt und dann unter vermindertem Druck bei 80° C zur Halbtrockene eingedampft. Nach Zugabe von 200 cm³ Wasser wird das Gemisch erneut zur Halbtrockene eingedampft. Der Rückstand wird in 300 cm³ Wasser suspendiert und der Feststoff abfiltriert. Der Schmelzpunkt dieses rohen Materials beträgt 175 bis· 177° C. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Dioxan und Acetonitril .werden 10,3 g weißes kristall ines Adamantyl-(l)-äthylketonoxim vom Schmelzpunkt 177 bis 17-9° C erhalten.A mixture of 75 cm ^{3 of} anhydrous ethanol, 75 cm ^{3 of} anhydrous pyridine, 16 g of hydroxylamine hydrochloride and 16.0 g of adamantyl (l) ethyl ketone is refluxed for 2 hours and then evaporated to semi-dryness under reduced pressure at 80 ° C. After adding 200 cm ^{3 of} water, the mixture is again evaporated to semi-dry. The residue is ^{suspended in 300 cm 3 of} water and the solid is filtered off. The melting point of this crude material is 175 to 177 ° C. After recrystallization from a mixture of dioxane and acetonitrile, 10.3 g of white crystalline adamantyl (l) ethyl ketone oxime with a melting point of 177 to 17 ° -9 ° C. are obtained.

Zu einem Gemisch von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 150 cm³ wasserfreiem Diäthylenglycoldimethyläther werden 7,7 gAdamantyl-(l)-äthylketonoxim gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Es wird mit einem Eisbad auf 10° C gekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird mit feuchtem Diäthylenglycoldimethyläther zerstört. Zur Koagulierung des Feststoffs werden 5 cm³ 10%iges Natriumhydroxyd zugegeben. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 50 cm³ Äther gewaschen und verworfen. Das Filtrat wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und bis zur vollständigen Ausfällung unter vermindertem Druck eingeengt. Das konzentrierte Filtrat wird gekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Salz wird in 150 cm³ Wasser gelöst. Die Lösung wird mit überschüssigem 50%igem Natriumhydroxyd behandelt und zweimal mit je 50 cm³ Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Kaliumhydroxydgranulat getrocknet und bis zur vollständigen Ausfällung mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 5,2 g weißes^ kristallines α-Äthyl- 1-aminomethyl-adamantan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 278 bis 282° C (geschlossenes Rohr) erhalten werden.7.7 g of adamantyl (l) ethyl ketone oxime are added to a mixture of 3.0 g of lithium aluminum hydride and 150 cm ^{3 of anhydrous diethylene glycol dimethyl ether.} The mixture is refluxed with stirring for 3 hours. It is cooled to 10 ° C. with an ice bath. The excess lithium aluminum hydride is destroyed with moist diethylene glycol dimethyl ether. ^{5 cm 3 of} 10% sodium hydroxide are added to coagulate the solid. The solid is filtered off, ^{washed with 50 cm 3 of} ether and discarded. The filtrate is saturated with dry hydrogen chloride and concentrated under reduced pressure until precipitation is complete. The concentrated filtrate is cooled and the solid is filtered off, washed with ether and dried. The dried salt is dissolved in 150 cm ^{3 of} water. The solution is treated with excess 50% sodium hydroxide and extracted ^{twice with 50 cm 3 of ether each time.} The ether extracts are combined, dried with potassium hydroxide granules and treated with dry hydrogen chloride until they are completely precipitated. The precipitate is filtered off and dried, 5.2 g of white crystalline α-ethyl-1-aminomethyl-adamantane hydrochloride having a melting point of 278 to 282 ° C. (closed tube) being obtained.

Analyse für Ci₃H₂₄NCl:Analysis for Ci ₃ H ₂₄ NCl:

Berechnet ... C 67,99, H 10,45, N 6,10%;
gefunden ... C 68,55, H 10,48, N 6,14%.Calculated ... C 67.99, H 10.45, N 6.10%;
Found ... C 68.55, H 10.48, N 6.14%.

Nachstehend werden pharmazeutische Werte und Vergleichsdaten sowie ihre Bestimmung angegeben.Pharmaceutical values and comparative data as well as their determination are given below.

Die antivirale Dosis ist die Dosis, die eine scheinbare 3,2fache Herabsetzung der Infektivität einer Mäusen verabreichten Standarddosis, die der 20fachen LD₅₀ des Virus entspricht, bewirkt.The antiviral dose is that dose which causes an apparent 3.2 fold decrease in the infectivity of a standard dose administered to mice, which is 20 times the LD _{50 of} the virus.

Der Begriff »Infektivität« schließt sowohl die Zahl der getöteten Mäuse als auch die Zeit ein, in der sie eingehen. Der Ausdruck kann somit nicht einfach durch die Angabe definiert werden, daß 3,2mal weniger Mäuse pro gegebene Dosis der Verbindung eingehen. Die tatsächliche Bestimmung des antiviralen Index geschieht wie folgt:The term "infectivity" includes both the number of mice killed and the time in which they were enter. The expression cannot therefore be defined simply by stating that 3.2 times fewer mice die per given dose of the compound. The actual determination of the antiviral Index happens as follows:

Die antivirale Dosis wird berechnet durch Regressionsanalyse des geradlinigen Teils der Kurve für Dosis gegen Antiviraldosis-Reaktion (dose-antiviral index response) für jede getestete Verbindung. Die 3,2fache Reduzierung der Infektivität ist eine 0,5-log-Reduzierung der Infektivität. .The antiviral dose is calculated by regression analysis of the straight line part of the curve for Dose-antiviral index response for each compound tested. the 3.2 fold reduction in infectivity is a 0.5 log reduction of infectivity. .

Der antivirale Index (AVI) wird wie folgt bestimmt:The antiviral index (AVI) is determined as follows:

5° AVI =
MSD_x =5 ° AVI =
MSD _x =

MSD₆ =
b =MSD ₆ =
b =

MSD_x - MSD_e MSD _x - MSD _e
bb

Durchschnitt der Uberlebenstage einer Versuchsgruppe (behandelt) (mean survival days of an experimental group),
theoretischer Durchschnitt der Uberlebenstage der Kontrollgruppe, berechnet aus der Regressionslinie der Kontrolltitration (theoretical mean survival days of the control group).
Neigung der Regressionslinie in der Kontrolltitration. Mean survival days of an experimental group,
theoretical mean survival days of the control group, calculated from the regression line of the control titration (theoretical mean survival days of the control group).
Slope of the regression line in the control titration.

Die Durchschnittszahl der Uberlebenstage (MSD) wird ermittelt aus der Beobachtung der täglichen Sterblichkeitsdaten und wird nach der folgenden Formel berechnet:The average number of days of survival (MSD) is obtained from the observation of the daily Mortality data and is calculated using the following formula:

MSD = ^g-¹" .MSD = ^ g- ¹ ".

Hierin ist / die Zahl der am Tag d als tot notierten Mäuse (die überlebenden Tiere am letzten Tag der Beobachtungszeit wurden in die Berechnung einbezogen) und N die Zahl der Mäuse in der Gruppe.Herein / is the number of mice noted as dead on day d (the surviving animals on the last day of the observation period were included in the calculation) and N is the number of mice in the group.

Der Test, nach dem die MSD bestimmt wird, wird wie folgt durchgeführt: Eine Gruppe von Mäusen von ungefähr gleichem Alter und Gewicht wird intranasal unter leichter Äthernarkose mit der 20fachen LD₅₀ des in 0,05 ml Impfmaterial enthaltenen Influenzavirus infiziert. 30 Minuten vor der Infizierung werden die Mäuse (in Gruppen von je 10) intraperitoneal mit 0,2 ml einer Salzlösung oder -suspension der Testverbindung, die pro Milliliter 0,05 g Acacia und 0,01 g Polyvinylalkohol enthält, behandelt. Fünf 2fach abgestufte Dosen um den erwarteten AVI₅₀-Wert werden verwendet. Eine Kontroll-Virustitration wird mit der 20-, 10-, 5-, 2,5- und l,25fachen LD₅₀ des Virus bei Mäusen vorgenommen, die eine vergleichbare Injektion der Trägerlösung erhalten. Die tägliche Mortalität wird dann über eine Beobachtungszeit von 10 Tagen notiert.The test, according to which the MSD is determined, is carried out as follows: A group of mice of approximately the same age and weight is _{infected intranasally under light ether anesthesia with 20 times the LD 50 of} the influenza virus contained in 0.05 ml of inoculum. 30 minutes before infection, the mice (in groups of 10) are treated intraperitoneally with 0.2 ml of a saline solution or suspension of the test compound containing 0.05 g of acacia and 0.01 g of polyvinyl alcohol per milliliter. Five 2-fold doses around the expected AVI ₅₀ are used. A control virus titration is carried out with 20, 10, 5, 2.5 and 1.25 times the LD _{50 of} the virus in mice which receive a comparable injection of the carrier solution. The daily mortality is then recorded over an observation period of 10 days.

Beispielexample Antivirale Dosis (mg/kg)Antiviral dose (mg / kg) LD₅₀ (mg/kg)LD ₅₀ (mg / kg) 11 1,61.6 100100 22 4,94.9 6060 33 69,069.0 200200 44th 11,011.0 200200 55 12,012.0 6060 66th 1,41.4 100100 77th 1,71.7 200200 88th 5,85.8 6060 99 4,24.2 200200

Antivirale WirksamkeitAntiviral effectiveness

In der Tabelle 1 sind Literaturwerte über die Aktivität von ABOB [N',N'-Anhydrobis-(/J-hydroxyäthyl)-biguanid · HCl] (»Virugon«) (»Flumidin«) genannt. Es ist festzustellen, daß die Ergebnisse auf der Reduzierung der Lungenkonsolidierung und nichtTable 1 shows literature values for the activity of ABOB [N ', N'-Anhydrobis- (/ J-hydroxyethyl) -biguanide · HCl] (»Virugon«) (»Flumidin«) called. It should be noted that the results are based on reducing lung consolidation and not

auf der Mortalität basieren. Selbst im günstigsten Fall wird keine große Wirkung angegeben.based on mortality. Even in the best-case scenario, no great effect is reported.

Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse, die die Anmelderin mit ABOB unter den gleichen Bedingungen, wie sie bei den Versuchen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt wurden, erhielt. Die Verabreichung erfolgte oral in der großen Menge von 200 mg/kg/Dosis zweimal täglich, beginnend vor der Infizierung und für insgesamt sieben Dosen. In Fällen, in denen bei der Kontrollgruppe die Mortalität bei 90% oder darüber lag, wurde keine Wirkung bei der Behandlung mit ABOB oder ABOB + festgestellt, ermittelt durch Senkung der Mortalität oder durch den Durchschnitt der Zeit in Tagen bis zum Tode. In Fällen, in denen die Mortalität bei der Kontrollgruppe unter 90% lag, wurde eine gewisse Wirkung der Behandlung festgestellt.Table 2 shows the results that the applicant with ABOB under the same conditions as her were used in the experiments with the compounds according to the invention. The administration was carried out orally in the large amount of 200 mg / kg / dose twice a day starting before Infection and for a total of seven doses. In cases where the mortality in the control group is 90% or more, no effect was seen with treatment with ABOB or ABOB +, determined by reducing mortality or by averaging the time in days to death. In cases where the mortality in the control group was below 90%, there was some effect of the treatment.

Im Vergleich hierzu zeigte EXP 126 (a-Methyl-1-aminomethyl-adamantan-hydrochlorid) eine merklich stärkere Wirkung. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse, die mit einer einzigen 30 Minuten vor der Infizierung mit Influenza A/Schwein/S 15 verabreichten Dosis von 4 mg/kg erhalten wurden. Die Mortalität bei der Kontrollgruppe betrug 100%, die Mortalität bei der behandelten Gruppe 50% intraperitoneal und 42% oral. Dies steht im deutlichen Gegensatz zu den in Tabelle 2 genannten Ergebnissen für ABOB bei Influenza A/Schwein/S 15.In comparison, EXP 126 (a-methyl-1-aminomethyl-adamantane hydrochloride) a noticeably stronger effect. Table 3 shows the results obtained with a single 30 minutes prior to infection with influenza A / pig / S 15 administered dose of 4 mg / kg were obtained. The mortality at in the control group was 100%, the mortality in the treated group was 50% intraperitoneally and 42% orally. This is in clear contrast to the results for ABOB given in Table 2 in Influenza A / Pig / S 15.

Tabelle 4 zeigt die Wirkung einzelner Tagesdosen von EXP 126, die für die Therapie verabreicht wurden (beginnend 24 Stunden nach der Infektion). Bei diesem Versuch zeigte die Kontrollgruppe eine Mortalität von 92%. Dieser Wert wurde durch 100 mg/kg EXP 126 auf 47% und durch 50 mg/kg EXP 126 auf 55% gesenkt. In beiden Fällen wurde eine deutliche Verlängerung der Uberlebenszeit in Tagen festgestellt.Table 4 shows the effect of individual daily doses of EXP 126 administered for therapy (starting 24 hours after infection). In this experiment, the control group showed mortality of 92%. This value was reduced to 47% by 100 mg / kg EXP 126 and by 50 mg / kg EXP 126 reduced to 55%. In both cases there was a significant increase in survival time in days detected.

Eine Anzahl anderer Verbindungen wurde in einem Auswahltest eingesetzt, um die Wirksamkeit der Verbindungen im Vergleich zur Erfindung zu ermitteln. Die Stärke der Infektion ergab eine Mortalität von 100% bei den Vergleichstieren bei einer mittleren Uberlebenszeit von 4,5 bis 5,2 Tagen. Die Behandlung erfolgte mit einer einzelnen intraperitonealen Dosis der Verbindung, die 30 Minuten vor der Infizierung in den in Tabelle 5 genannten Konzentrationen verabreicht wurde. Unter diesen Versuchsbedingungen war der Einfluß auf die Mortalität nicht sehr groß, jedoch wurde eine bedeutende Verlängerung der mittleren Uberlebenszeit festgestellt. Die Verbindungen, Dosierungen und Ergebnisse sind in Tabelle 6 genannt. Alle Verbindungen bewirkten bei niedrigen Konzentrationen eine größere Verlängerung der Uberlebenszeit als ABOB bei viel stärkeren Dosen und bei Behandlung mit mehreren planmäßig verteilten Dosen.A number of other compounds were used in a screening test to determine the effectiveness of the compounds to be determined in comparison to the invention. The severity of the infection resulted in a mortality of 100% in the comparison animals with a mean survival time of 4.5 to 5.2 days. The treatment was done with a single intraperitoneal dose of the compound given 30 minutes prior to infection was administered in the concentrations given in Table 5. Under these test conditions the effect on mortality was not very great, but it became a significant prolongation the mean survival time found. The compounds, dosages and results are in Table 6 called. All compounds produced a greater increase in survival time at low concentrations than ABOB with much stronger doses and with treatment with several planned distributed Cans.

table

Wirkung der Verabreichung von ABOB auf experimentell erzeugte Influenza bei der Maus¹)Effect of administration of ABOB on experimentally produced influenza in the mouse ¹ )

Influenza AInfluenza A

Behandlung²)Treatment ² )

kg/kg
subkutankg / kg
subcutaneous

Lungenkonsolidierung nachLung consolidation after K
beiK
at 96 Stunden96 hours Konsolidiert/GesamtzahlConsolidated / Total onsolidieru
...% der"onsolidieru
...% the" 9/25
6/209/25
6/20 36
30³)36
30 ³ ) 33/100
13/10033/100
13/100 33
13³)33
13 ³ ) 13/2513/25 5252 8/258/25 31³)31 ³ ) 18/5018/50 '36'36 7/507/50 14³)14 ³ ) 23/2523/25 9292 11/2511/25 44³)44 ³ )

PR 8-23Ö⁴)PR 8-23Ö ⁴ )

PR 8-225, 226,
230, 231PR 8-225, 226,
230, 231

PR 8-247PR 8-247

PR 8-274, 282PR 8-274, 282

PR 8-277PR 8-277

Kontrollgruppe (Kochsalzlösung) 25 ABOBControl group (saline) 25 ABOB

Kontrollgruppe (Kochsalzlösung) 25 ABOB mit 1 AtropinnitratControl group (saline) 25 ABOB with 1 atropine nitrate

Kontrollgruppe (Kochsalzlösung)Control group (saline)

ABOB-X⁵)ABOB-X ⁵ )

25 + 0,5 + 0,525 + 0.5 + 0.5

Kontrollgruppe (Kochsalzlösung) ABOB-X⁵)Control group (saline solution) ABOB-X ⁵ )

25 + 2 + 225 + 2 + 2

Kontrollgruppe (Kochsalzlösung)Control group (saline)

ABOB-X⁵)ABOB-X ⁵ )

25 + 0,5 + 0,525 + 0.5 + 0.5

') Angepaßt nach B. M elan der. N'N'-Anhydrobis-(/9-hydroxyethyl)-biguanide HCl (ABOB) in Prophylaxis and Suppression of Experimental Influenza. Antibiotics and Chemotherapy 10, S. 34 bis 45 (1960).') Adapted from B. M elan der. N'N'-Anhydrobis - (/ 9-hydroxyethyl) -biguanide HCl (ABOB) in Prophylaxis and Suppression of Experimental Influenza. Antibiotics and Chemotherapy 10, pp. 34-45 (1960).

²) Subkutane Behandlung bei — 48, — 24, — 3, + 3, + 24 und + 48 Stunden, bezogen auf den Zeitpunkt der Infizierung. In einigen Fällen wurden drei Dosen bei —.24, + 24 und + 48 Stunden gegeben. ² ) Subcutaneous treatment at - 48, - 24, - 3, + 3, + 24 and + 48 hours, based on the time of infection. In some cases three doses were given at -24, + 24 and + 48 hours.

³) Konsolidierung in Lungen von positiven Mäusen geringer, als bei den Kontrolltieren festgestellt. ³ ) Consolidation in the lungs of positive mice less than that observed in the control animals.

⁴) Die Zahlen geben die Versuchsnummer an. ⁴ ) The numbers indicate the experiment number.

⁵) ABOB-X bestand aus ABOB + Methatropinnitrat + Methscopalaminnitrat in der angegebenen Dosis in mg/kg. ⁵ ) ABOB-X consisted of ABOB + methatropine nitrate + methscopalamine nitrate in the specified dose in mg / kg.

Table 2

Antivirale Wirksamkeit von ABOB gegen letale Infektionen von Mäusen mit Influenza Antiviral efficacy of ABOB against lethal infections of mice with influenza

Table 5

Wirkung ausgewählter Verbindungen
auf Infektionen von Mäusen
mit Influenza A/Schwein/S 15Effect of selected compounds
infections in mice
with influenza A / pig / S 15

Behandlung¹)Treatment ¹ ) Zahl toterNumber dead Mortalitätmortality MUZ²)MUZ ² ) InfluenzaInfluenza Tiere/GeAnimals / Ge %% ABOBABOB samtzahltotal number 100100 7,67.6 A/PR 8A / PR 8 ABOB +ABOB + 24/2424/24 100100 7,17.1 Kontrollecontrol 24/2424/24 100100 7,27.2 ABOBABOB 24/2424/24 8383 9,39.3 A/Schwein/A / pig / ABOB +ABOB + 20/2420/24 7575 10,310.3 S 15S 15 Kontrollecontrol 18/2418/24 8787 9,39.3 ABOBABOB 19/2219/22 96-96- 8,08.0 A 2/AA/2/60A 2 / AA / 2/60 Kontrollecontrol 23/2423/24 9595 8,28.2 ABOBABOB 21/2221/22 3232 12,912.9 A 2/AA/2/60'A 2 / AA / 2/60 ' 7/227/22 6363 10,710.7 12/1912/19

¹JABOB — Sieben Dosen in Abständen von 12 Stunden bei 200 mg/kg/Dosis, intraperitoneal, beginnend 3 Stunden vor der Infizierung. Mortalität am Tag 15 ermittelt. ABOB + — 200 mg/kg/ABOB/Dosis + 0,5 mg/kg Atropin SO4/DOSIS. ¹ JABOB - Seven doses at 12 hour intervals at 200 mg / kg / dose, intraperitoneally, starting 3 hours prior to infection. Mortality determined on day 15. ABOB + - 200 mg / kg / ABOB / dose + 0.5 mg / kg atropine SO4 / DOSIS.

²) MUZ = Mittlere Uberlebenszeit in Tagen. ² ) MUZ = mean survival time in days.

Table 3

Vergleich der Verabreichungswege bei VersuchComparison of routes of administration in the trial

Infizierung von Mäusen mit Influenza A/Schwein/S 15¹)Infection of mice with influenza A / Pig / S 15 ¹ )

Verabreichungadministration überlebende Tiere in %surviving animals in% [ntraperitoneal
Oral
Kontrolltiere[ntraperitoneal
Orally
Control animals 50
58
050
58
0

') 10 LD₅₀ des Virus intranasal.') 10 LD _{50 of} the virus intranasally.

²) Einzeldosis von 4 mg/kg 30 Minuten vor der Infizierung. ² ) Single dose of 4 mg / kg 30 minutes before infection.

Table 4

Wirkung einer einzelnen Tagesdosis von EXP 122 bei oraler Verabreichung an Mäuse,Effect of a single daily dose of EXP 122 when administered orally to mice,

beginnend 24 Stunden nach der Infizierungstarting 24 hours after infection

mit Influenza A2/AA/2/60¹)with influenza A2 / AA / 2/60 ¹ )

Verbindungconnection mg/kg²)mg / kg ² ) überlebende
Tiere, %³)survivors
Animals,% ³ ) Mittlere Über
lebenszeit
in TagenMedium over
lifetime
in days EXP 126
KontrolleEXP 126
control 100
50100
50 53 ■
45 ·
853 ■
45 ·
8th 10,8
9,7
6,210.8
9.7
6.2

') 5 LD₅₀ des Virus intranasal.') 5 LD _{50 of} the virus intranasally.

²) Oral, einmal alle 24 Stunden jeweils 24, 48, 72 und 96 Stunden nach der Infizierung (vier Dosen). ² ) Orally, once every 24 hours at 24, 48, 72 and 96 hours after infection (four doses).

³) Am Tag 10 ermittelt. ³ ) Determined on day 10.

•HC1• HC1

2020th — CH₂N(CH₃J₂ - CH ₂ N (CH ₃ J ₂ Dosis¹)Dose ¹ ) überover MittlereMedium mg/kg i. P-mg / kg i.p. P- lebende
Tiere, %living
Animals, % ÜberOver 3,23.2 1010 lebenszeit,
Tagelifetime,
Days RR. 1,81.8 1010 7,07.0 — H₂NHCH₃ - H ₂ NHCH ₃ ²⁵ CH, ²⁵ CH, 1,01.0 00 5,75.7 Kontrollecontrol 00 5,35.3 18,018.0 4040 4,54.5 — CNHC₂H₅ - CNHC ₂ H ₅ 10,010.0 2020th 8,38.3 5,65.6 1010 6,96.9 Kontrollecontrol 0.0. 6,36.3 ,„ ^CH3, " ^CH 3 10,010.0 3030th 4,54.5 5,65.6 1313th 7,57.5 3,23.2 00 7,17.1 Kontrollecontrol 00 6,16.1 •5,2• 5.2

¹J Einzeldosis 30 Minuten vor der Infektion. ¹ J single dose 30 minutes before infection.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen können bei der antiviralen Behandlung auf jede Weise verabfolgt werden, bei der der Wirkstoff dem von der Virusinfektion befallenen Bereich im Körper zugeführt wird. Hierzu gehören natürlich die Bereiche vor dem Beginn der Infektion sowie danach. Beispielsweise kann die Behandlung parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Als Alternative oder gleichzeitig kann die Behandlung oral erfolgen.The compounds prepared according to the invention can act in antiviral treatment be administered in any way in which the active ingredient is in the area affected by the virus infection Body is supplied. This of course includes the areas before the onset of infection as well after that. For example, the treatment can be parenteral, i. H. subcutaneous, intravenous, intramuscular or done intraperitoneally. As an alternative or at the same time, the treatment can be given orally.

Die Dosierung hängt ab von dem zu bekämpfenden Virus, vom Alter, vom Gesundheitszustand und Gewicht des Patienten, vom Ausmaß der Infektion, der Art einer etwaigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis an Wirkstoff zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht, jedoch können auch niedrigere Mengen, z. B. 0,5 mg/kg oder auch höhere Mengen angewandt werden. Gewöhnlich werden mit Mengen von 1 bis 20 mg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg/Tag, die auf einmal oder über den Tag verteilt gegeben werden, die gewünschten Ergebnisse erhalten.The dosage depends on the virus to be controlled, age, health and weight of the patient, the extent of the infection, the nature of any concurrent treatment, the Frequency of treatment and the desired effect. In general, the daily dose is applied Active ingredient between about 1 and 50 mg / kg body weight, but lower amounts can also be used z. B. 0.5 mg / kg or higher amounts can be used. Usually amounts from 1 to 20 mg, preferably 1 to 10 mg / kg / day, given all at once or spread over the day, get the results you want.

Der gemäß der Erfindung hergestellte Wirkstoff kann in Arzneimitteln, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Applikation oder in flüssigen Lösungen zur parenteralen Anwendung und in gewissen Fällen in Suspensionen zur parenteralen Anwendung (ausgenommen intravenös) verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten den Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,5 Gewichtsprozent und höchstens 90 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats.The active ingredient prepared according to the invention can be used in medicaments such as tablets, capsules, powders or liquid solutions, suspensions or elixirs for oral administration or in liquid form Solutions for parenteral use and in certain cases in suspensions for parenteral use (except intravenous). These preparations contain the active ingredient usually in an amount of at least 0.5 percent by weight and at most 90 percent by weight, based on the total weight of the preparation.

Außer dem gemäß der Erfindung hergestellten Wirkstoff enthält das Antivirusmittel einen festenIn addition to the active ingredient prepared according to the invention, the antiviral agent contains a solid one

oder flüssigen,- nicht toxischen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff für den Wirkstoff.or liquid, non-toxic pharmaceutical carrier or excipient for the active ingredient.

Bei einer Ausführungsform eines gemäß der Erfindung hergestellten Arzneimittels besteht der feste Trägerstoff aus einer Kapsel, die aus gewöhnlicher Gelatine bestehen kann. Die Kapsel enthält etwa 30 bis 60 Gewichtsprozent einer gemäß der Erfindung hergestellten Verbindung und 70 bis 40% eines Trägerstoffs. Bei einer anderen Ausführungsform wird der Wirkstoff mit oder ohne Hilfsstoff io. tablettiert. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff in ein Pulver einzuarbeiten und als Pulver anzuwenden. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver machen gewöhnlich etwa 5 bis 95%, vorzugsweise 25 bis 90 Gewichtsprozent aus. Sie enthalten vorzugsweise etwa 5 bis 500 mg Wirkstoff, wobei etwa 25 bis 250 mg besonders bevorzugt werden.In one embodiment of a medicament produced according to the invention, the solid consists Carrier in a capsule, which can consist of ordinary gelatine. The capsule contains about 30 to 60 percent by weight of a compound prepared according to the invention and 70 to 40% a carrier. In another embodiment, the active ingredient with or without an excipient is io. tabletted. It is also possible to incorporate the active ingredient into a powder and use it as a powder. These capsules, tablets and powders usually make up about 5 to 95%, preferably 25 to 90% by weight out. They preferably contain about 5 to 500 mg of active ingredient, with about 25 to 250 mg are particularly preferred.

Als pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe eignen sich Sterile Flüssigkeiten, wie Wasser und öle, die aus Erdöl erhalten wurden oder tierischen, pflanzliehen oder synthetischen Ursprungs sind, z. B. Erdnußöl, Sojabohrienöl, Mineralöl, Sesamöl. Im allgemeinen werden Wasser, Salz- und wäßrige Dextroselösungen (Glucose) und ähnliche Zuckerlösungen sowie Glykole, wie Propylenglykol oder Polyäthylenglykol, als flüssige Trägerstoffe bevorzugt, insbesondere für injizierbare Lösungen. Die sterilen injizierbaren Lösungen enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis 25%, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs.Sterile liquids, such as water and oils, are suitable as pharmaceutical auxiliaries and carriers obtained from petroleum or are of animal, vegetable or synthetic origin, e.g. B. peanut oil, Soybean oil, mineral oil, sesame oil. Generally water, saline and aqueous dextrose solutions are used (Glucose) and similar sugar solutions as well as glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol, preferred as liquid carriers, especially for injectable solutions. The sterile injectable Solutions usually contain about 0.5 to 25%, preferably about 1 to 10% by weight of the active ingredient.

Die orale Applikation kann in Suspensionen oder Sirupen erfolgen, in denen der Wirkstoff gewöhnlich etwa 0,5 bis 10%, vorzugsweise 2 bis 5 Gewichtsprozent, ausmacht. Als pharmazeutische Hilfsstoffe können bei diesen Formen wäßrige Träger, z. B. aromatisches Wasser, Sirupe oder pharmazeutische Schleime, verwendet werden. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe werden von E. W. M a r t i η und E. P. C ο ο k in »Remingtons Practice of Pharmacy« beschrieben.Oral administration can take place in suspensions or syrups, in which the active ingredient is usually about 0.5 to 10%, preferably 2 to 5% by weight. As pharmaceutical excipients can in these forms aqueous carriers, for. B. aromatic water, syrups or pharmaceutical Slimes, are used. Suitable pharmaceutical excipients are from E. W. M a r t i η and E. P. C o o k described in "Remingtons Practice of Pharmacy".

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen stellen Antivirusmittel für Haustiere dar. Beispielsweise sind sie gegen Schweineinfluenza wirksam. Eine wichtige Anwendung der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen ist somit die Bekämpfung dieser Infektion durch Zugabe eines Wirkstoffs zum Futter der befallenen Tiere. Für die meisten Zwecke wird der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,0001 bis 0,1 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,001 bis 0,02 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des aufgenommenen Futters, verwendet.The compounds prepared according to the invention are antiviral agents for domestic animals. For example, they are effective against swine influenza. An important application of the according to the invention The compounds produced is thus combating this infection by adding one Active ingredient to feed the infected animals. For most purposes, the active ingredient will be in a lot from about 0.0001 to 0.1 percent by weight, preferably from 0.001 to 0.02 percent by weight on the total weight of the ingested feed.

209685/147209685/147

Claims

Patent claims:

1. Alkylaminoadamantane derivatives of the general formula I

N
X-C-Y

in which either both radicals X and Y are hydrogen and the radicals R ₁ and / or R _{2 are} methyl and / or ethyl and one of the radicals R ₁ or R _{2 can} also be hydrogen, or both radicals R ₁ and R _{2 are} hydrogen and the X and / or Y radicals denote methyl and / or ethyl and one of the X or Y radicals can _{also denote hydrogen, where R 1 can} then also denote ethyl when both radicals X and Y denote methyl, as well as their salts.

2. a-methyl-1-aminomethyl-adamantane and his Hydrochloride.

3. l- (N-methyl-aminomethyl) -adamantane and its hydrochloride.

4. 1- (N, N-dimethyl-aminomethyl) -adamantane and its hydrochloride.

5. α, α-dimethyl-1-aminomethyl-adamantane and its hydrochloride.

6. Pharmaceutical preparations consisting of the compounds according to claim 1 to 5 and common carriers and auxiliary materials.