DE1445466B - Trisubstituted Delta hoch 2 -Pyrazolin-5-ones, their metal salts and a process for their preparation - Google Patents
Trisubstituted Delta hoch 2 -Pyrazolin-5-ones, their metal salts and a process for their preparationInfo
- Publication number
- DE1445466B DE1445466B DE1445466B DE 1445466 B DE1445466 B DE 1445466B DE 1445466 B DE1445466 B DE 1445466B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- pyrazolin
- general formula
- ethyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ZRHUHDUEXWHZMA-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrazol-5-one Chemical class O=C1CC=NN1 ZRHUHDUEXWHZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N Methyl acetate Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- CYSACHQWYQYLIG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-2-phenylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)C1=CC=CC=C1 CYSACHQWYQYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZURLOZJIDLZAOI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyrazol-5-one Chemical compound O=C1CCN=N1 ZURLOZJIDLZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKMMSOFFJDPBAQ-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(=O)OC)(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)C(C(=O)OC)(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 UKMMSOFFJDPBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARZWZFPCRPIFQP-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)OC)(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C(=O)OC)(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 ARZWZFPCRPIFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002921 anti-spasmodic Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N Bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBZIPFTBRPTOR-UHFFFAOYSA-N C(C)C(C(=O)OC)(C(=O)C)C1=CC(=CC=C1)Cl Chemical compound C(C)C(C(=O)OC)(C(=O)C)C1=CC(=CC=C1)Cl AFBZIPFTBRPTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N Trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXZZEGPQASJSK-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LDXZZEGPQASJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N Bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N Chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N Chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXIZVGFIOFIHA-UHFFFAOYSA-M ClC=1C=C(C=CC=1)CC(CC(=O)[O-])=O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)CC(CC(=O)[O-])=O QCXIZVGFIOFIHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L Copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 Methyl Chloride Drugs 0.000 description 1
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl phenylacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000001914 calming Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressed Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012021 ethylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- QIYIEYHZEBVZTI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-chlorophenyl)-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 QIYIEYHZEBVZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002557 soporific Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Description
Die Erfindung betrifft neue, biologisch aktive trisubstituierte zl2-Pyrazolin-5-one der allgemeinen Formel The invention relates to new, biologically active trisubstituted zl 2 -pyrazolin-5-ones of the general formula
-C-CH3 -C-CH 3
N
HN
H
worin Ph für eine gegebenenfalls in m-Stellung durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe und R für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht, und deren Metallsalze.where Ph for an optionally in the m-position through a chlorine atom substituted phenyl group and R represents a methyl or ethyl group, and their Metal salts.
Bevorzugt sind als Salze die Alkalimetallsalze.The preferred salts are the alkali metal salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden gemäß der Erfindung dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Hydrazin mit dem Methylester einer Acetessigsäure der allgemeinen FormelThe compounds of general formula I and their salts are prepared according to the invention by that in a known manner hydrazine with the methyl ester of acetoacetic acid of the general formula
Ph
OiCO-C-COOHPh
OiCO-C-COOH
umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ph eine unsubstituierte Phenylgruppe darstellt, nitriert, das erhaltene 4-m-Nitrophenyl-zl2-pyrazolin-5-on katalytisch zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert und diese über die Diazoverbindung in das entsprechende 4-m-Chlorphenyl-zJ2-pyrazolin-5-on überführt und/oder die erhaltene freie Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Base in ein Metallsalz überfuhrt.reacted and optionally then a compound of the general formula I, in which Ph represents an unsubstituted phenyl group, nitrated, the 4-m-nitrophenyl-zl 2 -pyrazolin-5-one obtained is catalytically reduced to the corresponding amino compound and this is converted to the corresponding amino compound via the diazo compound 4-m-chlorophenyl- 2- pyrazolin-5-one converted and / or the free compound of the general formula I obtained is converted into a metal salt with a base.
Das Hydrazin wird zweckmäßig in Form eines Hydrazinsalzes einer schwachen Säure, vorzugsweise einer schwachen organischen Säure, verwendet. Als schwache organische Säure wird vorzugsweise Essigsäure verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Lösung durchgeführt, wobei als Lösungsmittel ein inertes Lösungsmittel verwendet wird, das beide Komponenten zu lösen vermag. Ein geeignetes organisches Lösungsmittel ist z. B. n-Butanol. Die Methylester der Säuren der allgemeinen Formel II werden verwendet, da andere Ester der erwähnten Säuren mit Hydrazin nicht in befriedigender Weise kondensieren. The hydrazine is conveniently in the form of a hydrazine salt of a weak acid, preferably a weak organic acid. The preferred weak organic acid is acetic acid used. The reaction is preferably carried out in solution, the solvent being an inert solvent is used that is able to dissolve both components. A suitable organic Solvent is z. B. n-butanol. The methyl esters of the acids of general formula II are used because other esters of the acids mentioned do not condense with hydrazine in a satisfactory manner.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Methylester der Säuren der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen; sie können hergestellt werden, indem der Methylester der 2-Pheny!-acetessigsäure mit einem methylierenden oder äthylierenden Mittel umgesetzt wird. Geeignete Mittel dieser Art sind z. B. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylchlorid, Äthylbromid, Äthyljodid, Äthylbenzolsulfonat und Äthyl-p-toluol-sulfonat. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumhydrid. Der Methylester der 2-Phenyl-acetessigsäure wird dabei in einem inerten Lösungsmittel gelöst. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, beispielsweise ein trockenes Gemisch von Benzol und Dimethylformamid, verwendet werden.The methyl esters of the acids of the general formula II used as starting materials are new Links; they can be prepared by the methyl ester of 2-pheny! -acetoacetic acid with a methylating or ethylating agent is implemented. Suitable means of this type are, for. B. methyl chloride, Methyl bromide, methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl chloride, ethyl bromide, ethyl iodide, ethylbenzenesulfonate and ethyl p-toluene sulfonate. The implementation takes place in the presence of a basic condensing agent such as sodium hydride. The methyl ester of 2-Phenylacetoacetic acid is dissolved in an inert solvent. Organic solvents can be used as solvents Solvent, for example a dry mixture of benzene and dimethylformamide, is used will.
Der Methylester der 2-Pheny !-acetessigsäure, der gleichfalls eine neue Verbindung ist, kann erhalten werden, indem Essigsäuremethylester mit Phenylessigsäuremethylester in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumhydrid, und eines inerten, beide Komponenten lösenden Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dioxan und Dimethylformamid, kondensiert wird.The methyl ester of 2-pheny! -Acetoacetic acid, the Likewise a new compound can be obtained by mixing methyl acetate with methyl phenylacetate in the presence of a basic condensing agent such as sodium hydride and an inert solvent that dissolves both components, preferably dimethylformamide or a mixture of dioxane and dimethylformamide, condensed will.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle biologische Eigenschaften, die sie für bestimmte Verwendungen besonders geeignet machen. Die neuen Verbindungen wirken auf das zentrale Nervensystem depressiv ein und besitzen krampflösende, beruhigende, einschläfernde und die Muskeln entspannende Eigenschaften.The compounds of general formula I have valuable biological properties that they make it particularly suitable for certain uses. The new connections act on that central nervous system depressed and possess antispasmodic, calming, soporific and the Muscle relaxing properties.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ph für eine unsubstituierte Phenylgruppe und R für eine Äthylgruppe steht, hat nach oraler Verabreichung bei Mäusen einen LD50-Wert von 740 mg/kg und bei Ratten von 430 mg/kg. Eine oral verabreichte Dosis von etwa 6 mg/kg ergab bei Ratten einen 50prozentigen Schutz gegen audiogene Anfälle. Eine oral verabreichte Dosis von 25 mg/kg schützte Ratten gegen Elektroschockanfälle. Eine sich auf 6 Punkte erstreckende Untersuchung der Wirksamkeit dieser Produkte für den Schutz von Mäusen gegen durch 6,7,8,9 - Tetrahydro - 5 H - tetrazoloazepin induzierte Anfälle ergab, daß das Produkt eine etwa 9fach stärkere Wirkung als 3,5,5-Trimethyl-2,4-oxazolidindion hat.The compound of the general formula I, in which Ph stands for an unsubstituted phenyl group and R for an ethyl group, has an LD 50 value of 740 mg / kg in mice and 430 mg / kg in rats after oral administration. An orally administered dose of about 6 mg / kg gave rats 50 percent protection against audiogenic seizures. An orally administered dose of 25 mg / kg protected rats against electric shock attacks. A 6-point study of the effectiveness of these products in protecting mice against 6,7,8,9-tetrahydro-5H-tetrazoloazepine-induced seizures showed that the product was about 9 times more effective than 3.5.5 -Trimethyl-2,4-oxazolidinedione.
Ähnliche Resultate wurden mit der entsprechenden m-Chlorphenylverbindung erhalten.Similar results were obtained with the corresponding m-chlorophenyl compound.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ph für eine unsubstituierte Phenylgruppe und R
für eine Methylgruppe steht, hat nach intraperitonealer Verabreichung bei Mäusen einen LD50-Wert von
400 mg/kg. Diese Verbindung verursacht Ataxie bei Dosen, die unterhalb der toxischen Grenzen liegen.
Eine 6 Punkte umfassende Untersuchung über die Wirksamkeit dieser Verbindung im Schutz von Mäusen
gegen durch 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-tetrazoloazepin induzierte Anfälle ergab, daß die Wirksamkeit dieser
Verbindung ungefähr siebenmal so stark ist wie die von 3,5,5-Trimethyl-2,4-oxazolidindion.
Für die pharmazeutische Verwendung geeignete · Präparate können hefgestellt werden, indem wenigstens
ein Wirkstoff der allgemeinen Formel I mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Trägerstoff vermischt wird.
Die Verbindungen oder Präparate gemäß der Erfindung werden vorzugweise oral oder rektal angewendet
und in eine für diese Anwendungszwecke geeignete Verabreichungsform, beispielsweise in Form
von Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, gebracht. Eine Einzeldosis enthält im allgemeinen 4 bis 100 mg
und vorzugsweise 9 bis 60 mg des Wirkstoffes.The compound of the general formula I, in which Ph stands for an unsubstituted phenyl group and R for a methyl group, has an LD 50 value of 400 mg / kg in mice after intraperitoneal administration. This compound causes ataxia at doses that are below the toxic limits. A 6 point study of the effectiveness of this compound in protecting mice against 6,7,8,9-tetrahydro-5H-tetrazoloazepine-induced seizures found that the effectiveness of this compound is approximately seven times that of 3.5, 5-trimethyl-2,4-oxazolidinedione.
Preparations suitable for pharmaceutical use can be yeasted by mixing at least one active ingredient of the general formula I with at least one pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
The compounds or preparations according to the invention are preferably used orally or rectally and brought into an administration form suitable for these purposes, for example in the form of tablets, capsules or suppositories. A single dose generally contains 4 to 100 mg and preferably 9 to 60 mg of the active ingredient.
Aus der USA.-Patentschrift 3 079 397 ist das 4-Methyl-4-phenylpyrazolon bekannt. Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen gegenüber dieser bekannten Verbindung eine erheblich gesteigerte pharmakologische Wirkung, wie sich beispieslweise aus dem Vergleich im oJ^^-Tetrahydro-SH-tetrazoloazepin-Test ergibt. (Die Versuchsdurchführung ist wie in der USA.-Patentschrift 3 166475 beschrieben.)US Pat. No. 3,079,397 discloses 4-methyl-4-phenylpyrazolone known. Compared to this, the compounds according to the invention have known ones Compound has a significantly increased pharmacological effect, as can be seen for example the comparison in the oJ ^^ - tetrahydro-SH-tetrazoloazepine test results. (The test is carried out as described in US Pat. No. 3,166,475.)
4-Methyl-4-phenylpyrazolon 4-methyl-4-phenylpyrazolone
Beispiel 1 ..Example 1 ..
1000 mg/kg
360 mg/kg1000 mg / kg
360 mg / kg
116mg/kg
18,0 mg/kg116mg / kg
18.0 mg / kg
Therapeutischer FaktorTherapeutic factor
8,6
20,08.6
20.0
") Vgl. Spalte 3, Zeile 71, von USA.-Patentschrift 3 166 475.
*) Vgl. Spalte 4, Zeile 35, von USA.-Patentschrift 3 166475.") See column 3, line 71, of U.S. Patent 3,166,475.
*) See column 4, line 35, of USA.-Patent 3 166475.
Der therapeutische Faktor der gemäß Beispiel 1 der Erfindung hergestellten Verbindung ist also etwa 2,5mal so groß wie derjenige der bekannten Verbindung. Aus der nachfolgenden Tabelle 2 ergibt sich, daß auch andere Verbindungen gemäß der Erfindung eine Aktivität besitzen, die mit derjenigen vergleichbar ist, die die gemäß Beispiel 1 der Erfindung hergestellte Verbindung besitzt. Die in der Tabelle 2 angegegebenen Werte für die krampflösende Aktivität stellen die Schutzwirkung bei Mäusen gegenüber 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-tetrazoloazepin induzierten Anfällen dar. Die Aktivität wird in der Tabelle 2 als Vergleichswert gegenüber 3,5,5-Trimethyl-2,4-oxazolidindion ausgedrückt, welches als wirksame krampflösende Droge anerkannt ist.So the therapeutic factor of the compound prepared according to Example 1 of the invention is about 2.5 times as large as that of the known compound. From the following table 2 results that other compounds according to the invention also have an activity that corresponds to that is comparable to that possessed by the compound prepared according to Example 1 of the invention. The one in the Table 2 given values for the antispasmodic activity represent the protective effect in mice against 6,7,8,9-tetrahydro-5H-tetrazoloazepine induced seizures. The activity is in the Table 2 expressed as a comparison value against 3,5,5-trimethyl-2,4-oxazolidinedione, which is effective anticonvulsant drug is recognized.
(3,5,5-TrimethyI-
2,4-oxazolidindion = 1)Antispasmodic activity
(3,5,5-trimethyl
2,4-oxazolidinedione = 1)
9
79
9
7th
Beispiel 2
Beispiel 3 example 1
Example 2
Example 3
280 mg/kg
400 mg/kg360 mg / kg
280 mg / kg
400 mg / kg
Beispiel 1
4-Äthyl-3-methyl-4-phenyl-zl2-pyrazolin-5-onexample 1
4-ethyl-3-methyl-4-phenyl-zl 2 -pyrazolin-5-one
Eine eiskalte Lösung von Hydrazinhydrat (14,72 g 100% = 0,3 Mol) in n-Butanol (100 ml) wurde mit Eisessig (17,6 g) neutralisiert. 2-Äthyl-2-phenylacetessigsäuremethylester (48 g = 0,21 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Butanol wurde abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wonach Nadeln von 4-Äthyl-3-methyl-4-phenyl-zl2-pyrazolin-5-on, F. 174 bis 176° C, erhalten wurden. Eine Probe dieser Verbindung wurde in einer äquivalenten Menge einer Lösung von Natriumäthoxid in Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockene eingedampft," wobei das feste Natriumsalz von 4-Äthyl-3 - methyl - 4 - phenyl - Δ1 - pyrazolin - 5 - on, F. 370° C, erhalten wurde; Ausbeute 37%·An ice-cold solution of hydrazine hydrate (14.72 g 100% = 0.3 mol) in n-butanol (100 ml) was neutralized with glacial acetic acid (17.6 g). Methyl 2-ethyl-2-phenylacetoacetate (48 g = 0.21 mol) was added and the mixture was refluxed for 16 hours. The butanol was evaporated and the residue was recrystallized from methanol, after which needles of 4-ethyl-3-methyl-4-phenyl-zl 2 -pyrazolin-5-one, melting point 174 to 176 ° C., were obtained. A sample of this compound was dissolved in an equivalent amount of a solution of sodium ethoxide in ethanol. The resulting solution was evaporated to dryness, "whereby the solid sodium salt of 4-ethyl-3-methyl-4-phenyl- Δ 1 - pyrazolin-5-one, melting point 370 ° C., was obtained; yield 37%.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:The required raw material was produced as follows:
a) 2- Phenylacetessigsäuremethylestera) methyl 2- phenylacetoacetate
Ein Gemisch von Phenylessigsäuremethylester (150 g == 1 Mol) und Essigsäuremethylester (74 g = 1 Mol) wurde langsam 3V2 Stunden unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (48 g = 2 Mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (400 ml) zugegeben. Bei Zimmertemperatur oder nach geringem Erwärmen setzt eine exotherme Reaktion ein. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch zunächst 1 Stunde bei Zimmertemperatur und dann eine weitere Stunde bei 50 bis 6O0C gerührt. Die Lösung wird in Eis abgekühlt, durch Zugabe von Eisessig (120 g = 2 Mol) neutralisiert und mit Wasser (60 ml) behandelt. Das durch Extraktion mit Äther erhaltene öl wird getrocknet und fraktioniert destilliert. Der erhaltene 2-Phenylacetessigsäuremethylester hat einen Siedepunkt von 92 bis 96° C/0,6 mm und einen Schmelzpunkt von 58,5 bis 59° C.A mixture of phenylacetic acid methyl ester (150 g == 1 mol) and acetic acid methyl ester (74 g = 1 mol) was slowly added for 3½ hours with stirring to a suspension of sodium hydride (48 g = 2 mol) in anhydrous dimethylformamide (400 ml). An exothermic reaction sets in at room temperature or after a slight warming. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred first for 1 hour at room temperature and then an additional hour at 50 to 6O 0 C. The solution is cooled in ice, neutralized by adding glacial acetic acid (120 g = 2 mol) and treated with water (60 ml). The oil obtained by extraction with ether is dried and fractionally distilled. The methyl 2-phenylacetoacetate obtained has a boiling point of 92 to 96 ° C / 0.6 mm and a melting point of 58.5 to 59 ° C.
b) 2-Äthyl-2-phenylacetessigsäuremethylesterb) methyl 2-ethyl-2-phenylacetoacetate
Eine Lösung des 2-Phenylacetessigsäuremethylesters (99,5 g = 0,5 Mol) in einem Gemisch von trockenem Benzol (50 ml) und trockenem Dimethylformamid (50 ml) wurde langsam unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid(l 2,5 g=0,52 Mol) in einem Gemisch von trockenem Benzol und trockenem Dimethylformamid (250 ml; 1:1) unter Kühlung in Eiswasser zugegeben. Nachdem die Schaumbildung zurückgegangen ist, wird Äthyljodid (90 g = 0,57 Mol) zugegeben und das Gemisch 9 Stunden auf 80 bis 900C erhitzt bzw. auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird dann gekühlt, Wasser (250 ml) wird zugegeben und das sich ausscheidende öl mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und destilliert. Der so erhaltene 2-Äthyl-2-phenylacetessigsäuremethylester siedet bei 90 bis 100°C/0,5 mm. Er ist mit 10 bis 20% 3-Äthoxy-2-phenylcrotonsäuremethylester verunreinigt.A solution of methyl 2-phenylacetoacetate (99.5 g = 0.5 mol) in a mixture of dry benzene (50 ml) and dry dimethylformamide (50 ml) was slowly stirred into a suspension of sodium hydride (l 2.5 g = 0.52 mol) in a mixture of dry benzene and dry dimethylformamide (250 ml; 1: 1) was added with cooling in ice water. After the foam formation is decreased, ethyl iodide is (90 g = 0.57 mole) was added and the mixture heated 9 hours at 80 to 90 0 C and maintained at this temperature. The mixture is then cooled, water (250 ml) is added and the oil which separates out is extracted with benzene. The extract is dried and distilled. The methyl 2-ethyl-2-phenylacetoacetate obtained in this way boils at 90 to 100 ° C./0.5 mm. It is contaminated with 10 to 20% methyl 3-ethoxy-2-phenylcrotonate.
a) 4-Äthyl-3-methyl-4-m-nitrophenylil2-pyrazolin-5-on a) 4-Ethyl-3-methyl-4-m-nitrophenylil 2 -pyrazolin-5-one
Eine Lösung von 4-Äthyl-3-methyl-4-phenyl-J2-pyrazolin-5-on (30,3 g = 0,15 Mol) in 98%iger Schwefelsäure (120 ml) wurde bei 3° C gerührt und dabei während 1 Stunde ein Gemisch von Salpetersäure (d = 1,5; 6,6 ml) und 98%iger Schwefelsäure^ ml)tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde auf Eis (260 g) gegossen; der ausgefallene feste Körper wurde mit kaltem Wasser gewaschen und dann 3mal aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 4-Äthyl-3-methyl-4 - m - nitrophenyl - zl2- pyrazolin - 5 - on schmolz bei 1600C.A solution of 4-ethyl-3-methyl-4-phenyl- I 2 -pyrazolin-5-one (30.3 g = 0.15 mol) in 98% sulfuric acid (120 ml) was stirred at 3 ° C. and a mixture of nitric acid (d = 1.5; 6.6 ml) and 98% sulfuric acid ^ ml) was added dropwise over the course of 1 hour. The mixture was poured onto ice (260 g); the precipitated solid was washed with cold water and then recrystallized 3 times from methanol. The obtained 4-ethyl-3-methyl-4 - m - nitrophenyl - zl 2 - pyrazolin - 5 - one melting at 160 0 C.
b) 4-Äthyl-3-methyl-4-m-aminophenylzl2-pyrazolin-5-on b) 4-Ethyl-3-methyl-4-m-aminophenylzl 2 -pyrazolin-5-one
Eine Lösung von 4-Äthyl-3-methyl-4-m-nitrophenyl-. |--pyrazolin-5-on (12,3 g) in Eisessig (150 ml) wurde bei einem Druck von 5 atm und Zimmertemperatur unter Verwendung von Adams Platinoxid (0,25 g) hydriert. Die Hydrierung verlief sehr rasch und war in 30 Minuten beendet. Das Gemisch wurde filtriert und die Essigsäure unter reduziertem Druck abgedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab gelbliche Kristalle von4-Äthyl-3-methyl-4-m-aminophenyl-zI2-pyrazolin-5-on; F. 168° C.A solution of 4-ethyl-3-methyl-4-m-nitrophenyl-. | --pyrazolin-5-one (12.3 g) in glacial acetic acid (150 ml) was hydrogenated at 5 atm and room temperature using Adam's platinum oxide (0.25 g). The hydrogenation proceeded very quickly and was completed in 30 minutes. The mixture was filtered and the acetic acid evaporated under reduced pressure. The solid obtained was recrystallized from methanol and gave yellowish crystals of 4-ethyl-3-methyl-4-m-aminophenyl-zI 2 -pyrazolin-5-one; 168 ° C.
c) 4-Äthyl-3-methyl-4-m-chlorphenyl-^l2-pyrazolin-5-on c) 4-ethyl-3-methyl-4-m-chlorophenyl- ^ l 2 -pyrazolin-5-one
Konzentrierte Salzsäure (16 ml) wurde zu einer heißen Lösung von 4-Äthyl-3-metnyl-4-m-aminophenyl-zJ2-pyrazolin-5-on (8 g) in einem Gemisch aus Eisessig (50 ml), konzentrierter Salzsäure (4,8 ml) und Wasser (9,6 ml) hinzugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren rasch gekühlt (Eis-Salz-Bad).Concentrated hydrochloric acid (16 ml) was added to a hot solution of 4-ethyl-3-methyl-4-m-aminophenyl-zI 2 -pyrazolin-5-one (8 g) in a mixture of glacial acetic acid (50 ml), concentrated hydrochloric acid (4.8 ml) and water (9.6 ml) were added. The solution thus obtained was rapidly cooled with stirring (ice-salt bath).
Eine Lösung von Natriumnitrit (2,59 g) in Wasser (7 ml) wurde unter Rühren bei einer Temperatur unterhalb 1°C zugegeben, bis ein Tropfen des Gemisches Stärke-Jodid-Papier blau färbte.A solution of sodium nitrite (2.59 g) in water (7 ml) was added with stirring at a temperature below 1 ° C was added until a drop of the starch-iodide-paper mixture turned blue.
Die gelbe Lösung, die eine geringe Menge einer weißen, festen Substanz enthielt, wurde dann unter Rühren in eine Suspension von frisch hergestelltem Kupferchlorür (3,7 g) in 20 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Salzsäure gegeben, wobei die Temperatur bei 25 bis 30° C gehalten wurde. Das Reak- t0 tionsgemisch wurde dann auf dem Wasserband erwärmt, bis die Entwicklung von Stickstoff aufhörte. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wurde Wasser (150 ml) zugegeben und die ausgefällte feste Substanz aus wäßrigem Äthanol unter Zugabe von Holzkohle umkristallisiert. Das erhaltene 4-Äthyl-3 - methyl - 4 - m - chlorphenyl - I2 - pyrazolin - 5 - on schmolz bei 140 bis 150° C; Ausbeute 60%.The yellow solution, which contained a small amount of a white, solid substance, was then added, with stirring, to a suspension of freshly prepared copper chloride (3.7 g) in 20 ml of water and 15 ml of concentrated hydrochloric acid, the temperature being 25 to 30 ° C was maintained. The reaction t0 tion mixture was then heated on the water bath until the evolution of nitrogen ceased. After cooling the reaction mixture, water (150 ml) was added and the precipitated solid substance was recrystallized from aqueous ethanol with the addition of charcoal. The 4-ethyl-3-methyl-4-m-chlorophenyl-I 2 -pyrazolin-5-one obtained melted at 140 to 150 ° C; Yield 60%.
2020th
3,4-Dimethyl-4-phenyl-zl2-pyrazolin-5-on3,4-dimethyl-4-phenyl-zl 2 -pyrazolin-5-one
. 2-Methyl-2-phenylacetessigsäuremethylester wurde mit Hydrazin in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt. Es wurde in einer Ausbeute von 30% das 3,4 - Dimethyl -A- phenyl - A1 - pyrazolin - 5 - on, F. 158 bis 159° C (aus Methanol), erhalten.. Methyl 2-methyl-2-phenylacetoacetate was reacted with hydrazine in the manner described in Example 1. The 3,4-dimethyl-aphenyl - A 1 -pyrazolin-5-one, melting point 158 to 159 ° C. (from methanol), was obtained in a yield of 30%.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:The required raw material was produced as follows:
2-Methyl-2-phenylacetessigsäuremethylesterMethyl 2-methyl-2-phenylacetoacetate
Ein Gemisch aus 2-Phenylacetessigsäuremethylester (57,6 g = 0,3 Mol), trockenem Benzol (50 ml) und trockenem Dimethylformamid (50 ml) wurde langsam unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (7,2 g = 0,3 Mol) in einem Gemisch von trockenem Benzol und Dimethylformamid (200 ml; 1:1) zugegeben, wobei die Suspension in Eiswasser gekühlt wurde. Nachdem das Schäumen aufgehört hatte, wurde Methyljodid (46,6 g = 0,31 Mol) zugegeben und das erhaltene Gemisch 10 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach wurde das Gemisch gekühlt, Wasser (200 ml) zugegeben und das öl mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und destilliert. Dadurch wurde der 2-Methyl-2-phenylacetessigsäuremethylester, Kp. 95 bis 100°C/0,2mm, erhalten.A mixture of methyl 2-phenylacetoacetate (57.6 g = 0.3 mol), dry benzene (50 ml) and dry dimethylformamide (50 ml) became slow with stirring to a suspension of sodium hydride (7.2 g = 0.3 mol) in a mixture of dry Benzene and dimethylformamide (200 ml; 1: 1) were added, the suspension being cooled in ice water would. After the foaming stopped, methyl iodide (46.6 g = 0.31 mol) was added and the mixture obtained is heated to 80 ° C. for 10 hours. After that the mixture was cooled, water (200 ml) were added and the oil was extracted with benzene. The extract was dried and distilled. Through this methyl 2-methyl-2-phenylacetoacetate, boiling point 95 to 100 ° C./0.2 mm, was obtained.
5050
4-Äthyl-3-methyl-4-m-chlorphenylzl2-pyrazolin-5-on 4-ethyl-3-methyl-4-m-chlorophenylzl 2 -pyrazolin-5-one
2 -Äthyl - 2 - m -chlorphenylacetessigsäuremethylester wurde durch Reaktion mit Hydrazin in der im Beispiel 1 angegebenen Weise in 4-Äthyl-3-methyl-4 - m - chlorphenyl - Δ1 - pyrazolin - 5 - on, F. 145 bis 156°C, überführt; Ausbeute 41%.Methyl 2-ethyl-2-m-chlorophenylacetoacetate was converted into 4-ethyl-3-methyl-4-m-chlorophenyl- Δ 1 - pyrazolin-5-one, mp 145 to 156, by reaction with hydrazine in the manner given in Example 1 ° C, transferred; Yield 41%.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:The required raw material was produced as follows:
a) 2-m-Chlorphenylacetessigsäuremethylestera) methyl 2-m-chlorophenylacetoacetate
Eine Mischung von m-Chlorphenylessigsäuremethylester (22 g; 0,12 Mol) und Methylacetat (10,7 g; 0,144 Mol) wurde während l3/4 Stunden unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (5,4 g; 0,24 Mol) in einer Mischung von wasserfreiem Dioxan (100 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) langsam zugegeben. Bei langsamem Erwärmer kam eine exotherme Reaktion in Gang. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde di> Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur und dam eine weitere Stunde bei 50 bis 60°C gerührt. Die ab gekühlte Mischung wurde durch Zugabe von Eisessk (16 ml) neutralisiert und dann mit Wasser (100 ml behandelt. Das abgeschiedene öl wurde durch Äther extraktion isoliert, getrocknet und destilliert, wöbe 2-m-Chlorphenylacetessigsäuremethylester, Kp. 101 bis 106° C/0,3 mm, erhalten wurde.A mixture of m-Chlorphenylessigsäuremethylester (22 g; 0.12 mol) and methyl acetate (10.7 g; 0.144 mol) was g to a suspension of sodium hydride (5.4 during l 3/4 hours with stirring, 0.24 mole of ) in a mixture of anhydrous dioxane (100 ml) and anhydrous dimethylformamide (10 ml) was slowly added. When the heater was slow, an exothermic reaction started. After standing overnight at room temperature, the mixture was stirred for 3 hours at room temperature and then for a further hour at 50 to 60 ° C. The cooled mixture was neutralized by adding ice cream (16 ml) and then treated with water (100 ml. The deposited oil was isolated by ether extraction, dried and distilled / 0.3 mm.
b) 2-Äthyl-2-m-chloΓphenylacetessigsäuremethylester b) 2-ethyl-2-m-chloΓphenylacetessigsäuremethylester
Eine Lösung von 2-m-Chlorphenylacetessigsäuremethylester (16 g; 0,6755 Mol) in einer Mischung von trockenem Benzol (10 ml) und trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde langsam unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,82 g: 0,0755 Mol) in einer Mischung von trockenem Benzol (40 ml) und trockenem Dimethylformamid (40 ml) gegeben. Nachdem die Schaumbildung aufgehört hatte, wurde während einer halben Stunde Äthyljodid (13 g; 0,083 Mol) langsam zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde dann 4 Stunden bei 50 bis 60° C gerührt, abgekühlt, mit Wasser (100 ml) behandelt, und die ölige Schicht wurde mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und destilliert, wobei 2-Äthyl-2-m-chlorphenylacetessigsäuremethylester, Kp. 118bisl20°C/0,l mm, erhalten wurde.A solution of methyl 2 m-chlorophenylacetoacetate (16 g; 0.6755 mol) in a mixture of dry benzene (10 ml) and dry dimethylformamide (10 ml) was slowly added, with stirring, to a suspension of sodium hydride (1.82 g: 0.0755 mol) in a mixture of dry benzene (40 ml) and dry dimethylformamide (40 ml) given. After the foaming had ceased, ethyl iodide was added for half an hour (13 g; 0.083 mol) slowly added and the mixture allowed to stand at room temperature overnight. The mixture was then stirred for 4 hours at 50 to 60 ° C, cooled, treated with water (100 ml), and the oily layer was extracted with benzene. The extract was dried and distilled, where methyl 2-ethyl-2-m-chlorophenylacetoacetate, boiling point 118 to 120 ° C / 0.1 mm, was obtained.
Claims (4)
RCH 3 CO - C - COOH
R.
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2458965A1 (en) | 3-AMINO-INDAZOLECARBONIC ACID DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT | |
DE2818676A1 (en) | SUBSTITUTED 5,6-DIMETHYLPYRROLO 2,3-D PYRIMIDINE, THE METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT | |
DE2504565A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF 1H-IMIDAZO (4,5-C) PYRIDINE-7-CARBOXYLIC ACIDS AND ACID ESTERS | |
DE2136950A1 (en) | Pyrazolo (3,4 d) pynmidine derivatives and their salts, manufacture of such substances and drugs containing them | |
EP0264081A2 (en) | Oxadiazolyl alkyl purin derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
DE2044172C3 (en) | Pyrrole derivatives, a process for their preparation and pharmaceuticals | |
EP0431371B1 (en) | 3-Aminopyrroles, process for their preparation and their use as anticonvulsives | |
DE2511891A1 (en) | Anti-thrombotic dioxo-piperazine derivs - prepd. e.g. by cyclising N,N,N',N'-1,2-alkylene-diamine-tetraacetic acids with amines | |
DE3209304C2 (en) | ||
DE1470139C3 (en) | 5,11-Dihydrodibenz square bracket to b, square bracket to-1,4-oxazepine and process for their preparation | |
DE1618465B2 (en) | Phenylacetic acid esters, process for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
DE1445466C (en) | Trisubstituted Delta hoch 2 -Pyrazolin-5-ones, their metal salts and a process for their preparation | |
DE1445466B (en) | Trisubstituted Delta hoch 2 -Pyrazolin-5-ones, their metal salts and a process for their preparation | |
DD150612A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING 3-SUBSTITUTED TETRAHYDRO-PYRROLO (1,2-A) PYRIMIDINES | |
DE2259471C2 (en) | 2-halo-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepine derivatives | |
DE3019019A1 (en) | PYRAZOLO ANGLE CLIP ON 1.5-C ANGLE CLAMP ON CHINAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
DE2241241C3 (en) | THIAZOLO ANGLE CLIP ON 3.2-A ANGLE CLAMP ON -PYRIMIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT | |
DE2029991C3 (en) | 2-Hydroxy-5-aminobenzamides, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
DE1795384C3 (en) | 1 H-2,3-Benzoxazines, processes for their production and pharmaceuticals | |
EP0000013A1 (en) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them and process for preparation of these compositions | |
DE1091120B (en) | Process for the preparation of substituted anthranilic acid amides | |
EP0003298A2 (en) | 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
CH513807A (en) | Tricyclic cpds antidepressive | |
DE867093C (en) | Process for the preparation of basic colchicine derivatives | |
EP0011255B1 (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-6-oxo-2,8a-methano-6h-dibenz(c,e)-azocines, medicaments containing them, and process for their preparation |