DE1272296B - Process for the preparation of 3-phenylpyrrolidine derivatives, their salts and optical isomers - Google Patents
Process for the preparation of 3-phenylpyrrolidine derivatives, their salts and optical isomersInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES VMWW^ PATENTAMTFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY GERMAN VMWW ^ PATENT OFFICE Int. Cl.:Int. Cl .:
C07dC07d
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyrrolidinderivaten der allgemeinen FormelThe invention relates to a method of manufacture of 3-phenylpyrrolidine derivatives of the general formula
15 in der R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder niedere Alkanoylgruppe und Ri ein Alkylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ihren Salzen und optischen Isomeren und ist dadurch gekennzeichnet, daß man Dinitrile der allgemeinen Formel 15 in which R denotes a hydrogen atom, a lower alkyl group or lower alkanoyl group and Ri denotes an alkyl radical having 2 to 4 carbon atoms, their salts and optical isomers and is characterized in that one dinitriles of the general formula
2V2V
CN CNCN CN
mit Wasserstoff und Methanol in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Raney-Kobalt-Katalysators bei Temperaturen von etwa 140 bis 190 C und erhöhten Drücken umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt und razemische Pyrrolidinderivate durch die Behandlung mit optisch aktiven organischen Säuren in die optischen Isomeren spaltet. In der vorstehenden Formel ist R, wenn es eine niedere Alkyl- oder niedere Alkanoylgruppe bedeutet, vorzugsweise eine Alkyl- oder Alkanoylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen. Von diesen werden Methyl- und Acetylgruppen besonders bevorzugt. Das Verfahren wird durch Erhitzen eines Gemisches aus dem Dinitril, Wasserstoff und Methanol und dem Katalysator auf eine Temperatur von etwa 140 bis 190 C und einem Druck von etwa 100 at oder mehr durchgeführt, bis die berechnete Wasserstoffmenge absorbiert ist und die Hydrierung praktisch vollständig ist. Die bevorzugte Temperatur beträgt 160 bis 170 C und der bevorzugte Druck 110 bis 160 at. Es kann eine Katalysatormenge von etwa 25 Gewichtsprozent der Dinitrilverbindung angewendet werden. Raney-Nickel Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyrrolidinderivaten, ihren Salzen und optischen Isomeren with hydrogen and methanol in the presence of a Raney nickel or Raney cobalt catalyst at temperatures of about 140 to 190 C and elevated pressures and optionally treated the bases obtained with acids and racemic pyrrolidine derivatives by treatment with optically active organic acids in the optical isomers. In the above formula, when R is a lower alkyl or lower alkanoyl group, it is preferably an alkyl or alkanoyl group having not more than 4 carbon atoms. Of these, methyl and acetyl groups are particularly preferred. The process is carried out by heating a mixture of the dinitrile, hydrogen and methanol and the catalyst to a temperature of about 140 to 190 C and a pressure of about 100 atmospheres or more until the calculated amount of hydrogen is absorbed and the hydrogenation is virtually complete. The preferred temperature is 160 to 170 ° C. and the preferred pressure is 110 to 160 atmospheres. An amount of catalyst of about 25 percent by weight of the dinitrile compound can be used. Raney nickel process for the preparation of 3-phenylpyrrolidine derivatives, their salts and optical isomers
Anmelder:Applicant:
Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)Parke, Davis & Company, Detroit, me. (V. St. A.)
Vertreter:Representative:
Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls
und Dr. E. v. Pechmann, Patentanwälte,
8000 München 90, Schweigerstr. 2 Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls and Dr. E. v. Pechmann, patent attorneys,
8000 Munich 90, Schweigerstr. 2
W 2 ist ein Beispiel eines bevorzugten Katalysators. Obgleich es üblich ist, die Umsetzung in einem großen Überschuß von Methanol als Lösungsmittel durchzuführen, ist es auch befriedigend, nur die theoretische Menge Methanol, in Gegenwart eines nicht reagierenden Lösungsmittels, z. B. von Toluol oder Methylcyclohexan, anzuwenden. Die für die Vollendung der Reaktion erforderliche Zeit hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B. von der Katalysatorwirksamkeit, aber in fast allen Fällen ist sie in weniger als 24 Stunden praktisch vollständig und im allgemeinen in weniger als 8 Stunden. Dies kann man feststellen, indem man das Aufhören der Absorption von Wasserstoff beobachtet. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Produkt direkt als freie Base oder nach einer Behandlung mit einer Säure als Salz isoliert. Da das Reaktionsprodukt basisch ist, das Ausgangsprodukt aber praktisch neutral ist, ist eine Säurebehandlung im Laufe der Isolierung des Reaktionsproduktes ein wertvolles Reinigungsmittel.W 2 is an example of a preferred catalyst. Although it is common practice to implement in a large one To carry out an excess of methanol as a solvent, it is also satisfactory, only the theoretical Amount of methanol, in the presence of a non-reactive solvent, e.g. B. of toluene or methylcyclohexane, apply. The time required for the reaction to complete depends on various Factors, e.g. On the catalyst efficiency, but in almost all cases it is in less than 24 hours practically complete and generally in less than 8 hours. This can be determined by the cessation of the absorption of hydrogen is observed. After the completion of the reaction the product is isolated directly as the free base or as a salt after treatment with an acid. Since that The reaction product is basic, but the starting product is practically neutral, is an acid treatment A valuable cleaning agent during the isolation of the reaction product.
W» »9/5*7W »» 9/5 * 7
Freie Basen werden aus den Salzen mit einer Vielzahl von organischen und anorganischen Säuren erhalten. Einige Beispiele von Säuren, die für die Bildung von pharmazeutischen brauchbaren Salzen verwendet werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure und Sulfaminsäuren. Man kann diese Säureadditionssalze herstellen, indem man die freie Base mit einer Säure in einem nicht reagierenden Lösungsmittel umsetzt. Die Säureadditionssalze kann man in die freie Base umwandeln durch Umsetzung mit einem alkalischen Reagens, z. B. mit wäßriger Natronlauge oder wäßrigem Kaliumbicarbonat. Die verfahrensgemäß herstellbaren freien Basen und Salze sowie auch die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile kommen in razemischer sowie in den optischen D- und L-Formen vor. Wenn einzelne optische Isomere gewünscht sind, erhält man sie durch Auflösungsverfahren unter Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, fraktionierter Kristallisation und Rückgewinnung der freien Basen als D- und L-Form.Free bases are obtained from the salts with a variety of organic and inorganic acids. Some examples of acids used for the formation of pharmaceutically useful salts are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, Propionic acid, citric acid, malic acid, maleic acid and sulfamic acids. You can use these acid addition salts Prepare by mixing the free base with an acid in a non-reactive solvent implements. The acid addition salts can be converted into the free base by reaction with an alkaline reagent, e.g. B. with aqueous sodium hydroxide solution or aqueous potassium bicarbonate. The procedural preparable free bases and salts as well as the nitriles used as starting materials come in racemic as well as optical D- and L-forms. When single optical isomers are desired, they are obtained by dissolution processes to form a salt with a optically active acid, fractional crystallization and recovery of the free bases as D- and L shape.
Die bei der verfahrensgemäßen Umsetzung als Ausgangsstoffe verwendeten Dinitrile kann man nach zahlreichen Verfahren erhalten. Zum Beispiel kann man für die Herstellung von Dinitrilen, in denen R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, ein m-substituiertes Phenylalkylketon der FormelThe dinitriles used as starting materials in the process according to the implementation can be according to received numerous procedures. For example, for the preparation of dinitriles in which R denotes a hydrogen atom or a lower alkyl radical, an m-substituted phenylalkyl ketone of formula
worin Ri wie vorstehend definiert ist und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Erhitzen mit Äthylcyanoacetat, Essigsäure und /J-Alanin in Benzol auf Rückflußtemperatur unter kontinuierlicher Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers erzeugen. Das anfallende m-substituierte Äthyl-a-cyano-jtf-alkylcinnamat erhitzt man unter Rückfluß mit Kaliumcyanid oder Natriumcyanid in wäßrigem Äthanol, wobei man ein m-substituiertes a-Phenyl-a-alkylsuccinonitril erhält. Die Phenylalkylketone, die mit verschiedenen m-Alkoxygruppen substituiert sind, kann man durch Umsetzen der entsprechenden m-Hydroxyverbindungen mit einem Dialkylsulfat in wäßrig-alkoholischer Natronlauge oder durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid erhalten. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Dinitrile können, wenn sie eine niedere Alkanoylgruppe enthalten, durch Umsetzung des entsprechenden Phenols mit einem niederen Alkansäureanhydrid oder Alkansäurehalogenid hergestellt werden.where Ri is as defined above and R2 is hydrogen or means a lower alkyl group by heating with ethyl cyanoacetate, acetic acid and / J-alanine in benzene to reflux temperature generate continuous removal of the water formed in the reaction. The resulting m-substituted Ethyl-a-cyano-jtf-alkylcinnamate is heated under reflux with potassium cyanide or sodium cyanide in aqueous ethanol, one being an m-substituted a-Phenyl-a-alkylsuccinonitrile is obtained. the Phenyl alkyl ketones with various m-alkoxy groups Are substituted, you can by reacting the corresponding m-hydroxy compounds with a dialkyl sulfate in aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution or by reaction with an alkyl halide obtain. The dinitriles used as starting materials can, if they have a lower alkanoyl group contain, by reacting the corresponding phenol with a lower alkanoic anhydride or alkanoic acid halide.
Die verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen eine wertvolle analgetische Wirkung und die Fähigkeit, schwere Schmerzen zu lindern, ohne die vielfachen Nebenwirkungen von analgetisch wirksamen Alkaloiden hervorzurufen. Im Vergleich zu alkaloiden Stoffen, wie Morphin und Codein, sind sie nicht suchterregend. Sie können sowohl oral wie parenteral verabreicht werden. Die Salze werden bevorzugt, wenn eine größere Wasserlöslichkeit erwünscht ist.The compounds which can be prepared according to the process have a valuable analgesic effect and the Ability to relieve severe pain without the multiple side effects of analgesic agents To evoke alkaloids. Compared to alkaloids like morphine and codeine, they are not addicting. They can be administered both orally and parenterally. The salts will preferred when greater water solubility is desired.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert:The invention is illustrated by the following examples:
Ein Gemisch von 23 g a-(m-Methoxyphenyl)-a-propylsuccinonitril und 6 g Raney-Nickel-Katalysator in 150 ecm Methanol rührt man in einer Wasserstoffatmosphäre in einem Autoklav mit einem Anfangsdruck von etwa 125 at. Im Verlauf von 2 Stunden wird das Gemisch auf 170° C erhitzt bei einem Druckanstieg auf etwa 170 at. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur gehalten, bis die berechnete Wasserstoffmenge absorbiert ist und die Wasserstoffaufnahme praktisch vollständig ist. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird eingedampft, wobei das Produkt als öl zurückbleibt. Das öl wird mit 2 n-Salz-. säure extrahiert, und das Säureextrakt wird basisch gemacht. Das unlösliche sich abscheidende öl wird mit Äther ausgezogen, und der Ätherextrakt wird eingedampft, wobei man als Rückstand 1-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin erhält; Kp.i 118 bis 121°C. Das Hydrochlorid erhält man, indem man eine Ätherlösung der freien Base mit einem geringen Überschuß Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt. Nach der Kristallisation aus Isopropylalkohol - Äther - Gemischen hat es einen Schmelzpunkt von 133 bis 135°C. Das Citrat erhält man durch Vermischen von methylalkoholischen Lösungen der freien Base und von Zitronensäure unter Einengen auf ein kleines Volumen.A mixture of 23 g of a- (m-methoxyphenyl) -a-propylsuccinonitrile and 6 g of Raney nickel catalyst in 150 ecm of methanol are stirred in a hydrogen atmosphere in an autoclave with an initial pressure of about 125 at. Over the course of 2 hours the mixture is heated to 170 ° C with a pressure increase to about 170 at. The mixture is at this temperature is maintained until the calculated amount of hydrogen is absorbed and the hydrogen uptake is practically complete. The mixture is cooled and filtered to add the catalyst remove. The filtrate is evaporated, the product remaining as an oil. The oil is made with 2N salt. acid extracted, and the acid extract is made basic. The oil that separates out becomes insoluble Extracted with ether, and the ether extract is evaporated, the residue 1-methyl-3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine being obtained receives; Bp 118 to 121 ° C. The hydrochloride is obtained by adding an ethereal solution of the free base with a small amount Treated excess hydrogen chloride in isopropyl alcohol. After crystallization from isopropyl alcohol - Ether - mixtures it has a melting point of 133 to 135 ° C. The citrate is preserved by mixing methyl alcoholic solutions of the free base and citric acid while narrowing to a small volume.
Die Zerlegung von l-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin in seine optischen Isomeren kann wie folgt durchgeführt werden: eine Lösung von 5,0 g unaufgelöstem 1 - Methyl - 3 - (m - methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin in 70 ecm heißem Isopropylalkohol vermischt man mit einer Lösung von 9,0 g (—)-di-p-Toluoyl-L-( + )-weinsäure in 70 ecm heißem isopropylalkohol. Beim Abkühlen scheidet sich das (—)-di-p-Toluoyl-L-( +Hartrat von ( —)-l-Methyl-3 - (m - methoxyphenyl) - 3 - propylpyrrolidin ab; F. 134° C nach zwei Umkristallisationen aus Isopropylalkohoi; [α]~2{>5 = — 900C. Eine Lösung von 5,35 g dieses optisch aktiven Weinsäuresalzes macht man mit wäßriger Natronlauge basisch und zieht die Lösung viermal mit 25 ecm Äther aus. Die kombinierten Ätherextrakte trocknet man, destilliert den Äther ab und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei man das gewünschte (-)-l-Methyl-3-(m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin erhält; Kp.i 12O0C; [a] V = -19,80CThe decomposition of l-methyl-3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine into its optical isomers can be carried out as follows: a solution of 5.0 g of undissolved 1 - methyl - 3 - (m - methoxyphenyl) -3- Propylpyrrolidine in 70 ecm hot isopropyl alcohol is mixed with a solution of 9.0 g (-) - di-p-toluoyl-L- (+) -tartaric acid in 70 ecm hot isopropyl alcohol. On cooling, the (-) - di-p-toluoyl-L- (+ Hartrat from (-) - l-methyl-3 - (m - methoxyphenyl) - 3 - propylpyrrolidine separates; mp 134 ° C after two recrystallizations from Isopropylalkohoi; [α] ~ 2 {> 5 = - 90 0 C. g A solution of 5.35 of this optically active tartaric acid salt to make basic with aqueous sodium hydroxide solution and pulls the solution four times with 25 cc of ether, the combined ether extracts dried one. , the ether is distilled off and the residue is distilled off under reduced pressure, giving the desired (-) - l-methyl-3- (m-methoxyphenyl) -3-propylpyrrolidine; bp 12O 0 C; [a] V = -19.8 0 C
Die Isopropylmutterlaugen, aus denen das Tartrat des Linksisomeren abgetrennt wurde, werden zur Trockene eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf und macht die Lösung mit wäßriger Natronlauge alkalisch. Die Lösung zieht man mit Äther aus, verdampft den Ätherextrakt, um den Äther abzutrennen und löst das rückbleibende öl in Isopropylalkohol. Man gibt (+) - Di - ρ - Toluoyld-(—)-weinsäure in Isopropylalkohol hinzu und sammelt das (H-)-di-p- Toluoyl - D - (—) - tartrat von (+) -1 - Methyl - 3 - (m - methoxyphenyl) - 3 - propylpyrrolidin und reinigt es durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol; F. 134°C; [a]f = +89,70C. Eine Umwandlung in die freie Base, wie oben für das Linksisomere beschrieben, ergibt ( + )-l-Methyl-3 - (m - methoxyphenyl) - 3 - propylpyrrolidin; Kp.o 9 1200C; {a]f= +16,50C.The isopropyl mother liquors from which the tartrate of the left isomer was separated are evaporated to dryness. The residue is taken up in water and the solution is made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution. The solution is extracted with ether, the ether extract is evaporated to separate the ether and the remaining oil is dissolved in isopropyl alcohol. Add (+) - di - ρ - toluoyld - (-) - tartaric acid in isopropyl alcohol and collect the (H -) - di-p- toluoyl - D - (-) - tartrate from (+) -1 - methyl - 3 - (m - methoxyphenyl) - 3 - propylpyrrolidine and purifies it by recrystallization from isopropyl alcohol; Mp 134 ° C; [a] f = +89.7 0 C. A conversion into the free base as described above for the Linksisomere yields (+) -l-methyl-3 - (m - methoxyphenyl) - 3 - propylpyrrolidine; Kp.o 9120 0 C; {a] f = +16.5 0 C.
Ein Gemisch von 20,6 g a-(m-Hydroxyphenyl)-fx-propylsuccinonitril und 6 g Raney-Nickel-Katalysator in 200 ecm Methanol rührt man in einer Wasser-Stoffatmosphäre in einem Autoklav bei einem Anfangsdruck von etwa 140 at. Im Verlaufe von 2 Stunden erhitzt man das Gemisch auf 1700C mit einem entsprechenden Druckanstieg. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur gehalten, bis die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert ist und die Hydrierung praktisch vollständig ist. Das Gemisch wird dann abgekühlt und filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wird eingedampft, wobei ein öliges Produkt als Rückstand erhalten wird. Dieses ölige Produkt wird in Äthylacetat gelöst und mit 2 n-Salzsäure ausgezogen. Der Säureauszug wird neutralisiert mit einer Base, und das sich abscheidende unlösliche Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung engt man ein, wobei man 1-Methyl-3-(m-hydroxyphenyl)-3-propylpyrrolidin erhält; Kp.0,3 142 bis 152°C. Das Hydrochlorid, F. 145 bis 146 0C, erhält man durch Behandlung einer Lösung der freien Base in Äther mit Chlorwasserstoff.A mixture of 20.6 g of a- (m-hydroxyphenyl) -fx-propylsuccinonitrile and 6 g of Raney nickel catalyst in 200 ecm of methanol is stirred in a water-substance atmosphere in an autoclave at an initial pressure of about 140 at The mixture is heated to 170 ° C. over a period of 2 hours with a corresponding increase in pressure. The mixture is held at this temperature until the calculated amount of hydrogen has been absorbed and the hydrogenation is practically complete. The mixture is then cooled and filtered to remove the catalyst and the filtrate is evaporated to give an oily product as a residue. This oily product is dissolved in ethyl acetate and extracted with 2N hydrochloric acid. The acid extract is neutralized with a base and the insoluble product which separates out is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is concentrated to give 1-methyl-3- (m-hydroxyphenyl) -3-propylpyrrolidine; Bp 0.3 142 to 152 ° C. The hydrochloride, mp 145 to 146 ° C., is obtained by treating a solution of the free base in ether with hydrogen chloride.
Ein Gemisch von 25,6 g a-(m-Acetoxyphenyl)-a-propylsuccinonitril, 6 g Raney-Nickel-Katalysator und 150 ecm Methanol rührt man in einer Wasserstoffatmosphäre in einem Autoklav bei einem Anfangsdruck von etwa 125 at. Das Gemisch wird im Verlauf von 2 Stunden auf 1700C unter entsprechendem Ansteigen des Druckes erhitzt. Das Gemisch wird bei 170°C gehalten, bis die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert ist und die Hydrierung im wesentlichen aufhört. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Diesen öligen Rückstand löst man in Äthylacetat, zieht mit 2 η-Salzsäure aus. Den Säureauszug trennt man ab, macht ihn basisch und zieht den Niederschlag mit Äthylacetat aus. Die Äthylacetatlösung wird eingedampft, wobei man -Methyl-S-Otn-acetoxyphenyO-S-propylpyrrolidin erhält; Kp.0,7 136 bis 1380C. Das Hydrochlorid erhält man durch Behandlung einer Lösung der freien Base in Äther mit Chlorwasserstoff.A mixture of 25.6 g of a- (m-acetoxyphenyl) -a-propylsuccinonitrile, 6 g of Raney nickel catalyst and 150 ecm of methanol is stirred in a hydrogen atmosphere in an autoclave at an initial pressure of about 125 at Heated over the course of 2 hours to 170 ° C. with a corresponding increase in pressure. The mixture is held at 170 ° C until the calculated amount of hydrogen is absorbed and hydrogenation essentially ceases. The mixture is cooled and filtered to remove the catalyst. The filtrate is evaporated to give an oily residue. This oily residue is dissolved in ethyl acetate and extracted with 2η hydrochloric acid. The acid extract is separated off, made basic and the precipitate is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is evaporated to give -Methyl-S-Otn-acetoxyphenyO-S-propylpyrrolidine; Kp.0,7 136 to 138 0 C. The hydrochloride is obtained a solution of the free base in ether with hydrogen chloride by treatment.
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