DE1244792B - Process for the preparation of isopropylidene azastreptonigrin - Google Patents
Process for the preparation of isopropylidene azastreptonigrinInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. CL:Int. CL:
C07dC07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-10/10 German class: 12 ρ -10/10
Nummer: 1 244 792Number: 1 244 792
Aktenzeichen: P 35959IV d/12 ρFile number: P 35959IV d / 12 ρ
Anmeldetag: 28. Januar 1965Filing date: January 28, 1965
Auslegetag: 20. Juli 1967Opened on: July 20, 1967
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Isopropylidenazastreptonigrin der FormelThe invention relates to a process for the preparation of Isopropylidenazastreptonigrin der formula
OCH3 OCH 3
CH3OCH 3 O
OCH3 OCH 3
OHOH
CH3OCH 3 O
H2NH 2 N
OCH3 OCH 3
OHOH
CH3 CH 3
COOHCOOH
NH2 NH 2
bei Zimmertemperatur unter Einwirkung von Luft oder Sauerstoff gegebenenfalls in Gegenwart von Eisessig mit Aceton umsetzt.at room temperature under the action of air or oxygen, if appropriate in the presence of Reacts glacial acetic acid with acetone.
Das als Ausgangsstoff benötigte Dihydroazastreptonigrin erhält man durch Reduktion von Streptonigrin-monoxim mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit Natriumdithionit. Das Streptonigrinmonoxim wird durch Umsetzung von Streptonigrin, 3 - Methyl - 4 - (2' - hydroxy - 3',4' - dimethoxy - phenyl)-5 - amino - 6 - [6" - methoxy - 7" - amino - 5",8" - dioxo-5",8" - dihydro - chinolyl - (2")] - picolinsäure (vgl. Journ. Am. Chem. Soc, 85 [1963], S. 2532, 2533) mit Hydroxylamin oder dessen Salzen hergestellt.The dihydroazastreptonigrin required as a starting material is obtained by reducing Streptonigrin monoxime with catalytically excited hydrogen or with sodium dithionite. The streptonigrin monoxime is made by reacting streptonigrin, 3 - methyl - 4 - (2 '- hydroxy - 3', 4 '- dimethoxyphenyl) -5 - amino - 6 - [6 "- methoxy - 7" - amino - 5 ", 8" - dioxo-5 ", 8" - dihydro - quinolyl - (2 ")] - picolinic acid (cf. Journ. At the. Chem. Soc, 85 [1963], pp. 2532, 2533) with hydroxylamine or its salts.
Das Verfahrensprodukt kann bei der Analyse von Verbindungen mehrwertiger Metalle verwendet
werden, da diese von Isopropylidenazastreptonigrin Verfahren zur Herstellung von
I sopropylidenazastreptonigrinThe product of the process can be used in the analysis of compounds of polyvalent metals, as these are used by Isopropylidenazastreptonigrin Process for the preparation of
I sopropylidenazastreptonigrin
Dieses Verfahren besteht darin, daß man Dihydroazastreptonigrin der FormelThis procedure consists in making dihydroazastreptonigrin of the formula
Anmelder:Applicant:
Chas. Pfizer & Co., Inc.,Chas. Pfizer & Co., Inc.,
New York, N. Y. (V. St. A.)New York, N.Y. (V. St. A.)
Vertreter:Representative:
Dipl.-Chem. Dr. jur. W. Beil, A. Hoeppener,
Dr. H. J. Wolff und Dr. H. Chr. Beil,
Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchs't, Adelonstr. 58Dipl.-Chem. Dr. jur. W. Beil, A. Hoeppener,
Dr. HJ Wolff and Dr. H. Chr. Beil,
Lawyers,
Frankfurt / M.-Höchs't, Adelonstr. 58
Als Erfinder benannt:
Koppaka Visyeswara Rao,
Pine Brook, N. J. (V. St. A.)Named as inventor:
Koppaka Visyeswara Rao,
Pine Brook, NJ (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
V. St. ν. Amerika vom 15. Juni 1964 (376 296)V. St. ν. America June 15, 1964 (376 296)
komplex gebunden werden. Durch diese Komplexbildung ist das Verfahrensprodukt auch z. B. für die Stabilisierung organischer Systeme, für Metallextraktionen und biologische Versuche geeignet, bei denen die Verunreinigung mit Metallionen ein Problem darstellt.be bound in a complex manner. By this complex formation, the process product is also z. B. for the stabilization of organic systems, suitable for metal extraction and biological experiments, where metal ion contamination is a problem.
Das Isopropylidenazastreptonigrin ist auch zur Behandlung von bösartigen Tumoren bei Mensch und Tier verwendbar.The Isopropylidenazastreptonigrin is also used to treat malignant tumors in humans and animal usable.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.
Beispiel 1
Isopropylidenazastreptonigrinexample 1
Isopropylidene azastreptonigrin
Durch Reduktion von 10 g Streptonigrin-monoxim erhaltenes Dihydroazastreptonigrin wird in 300 ml Aceton gelöst und die Lösung 4 Stunden belüftet. Dann wird eingeengt, der feste Stoff abfiltriert und aus der kleinstmöglichen Menge eines siedenden Gemisches aus Methanol—Chloroform (1:1) umkristallisiert. Die Verbindung scheidet sich in Form kastanienroter Prismen ab; F. 300C; Ausbeute: 60()/(), bezogen auf das verwendete Streptonigrinmonoxim. Dihydroazastreptonigrin obtained by reducing 10 g of streptonigrin monoxime is dissolved in 300 ml of acetone and the solution is aerated for 4 hours. It is then concentrated, the solid is filtered off and recrystallized from the smallest possible amount of a boiling mixture of methanol-chloroform (1: 1). The connection is deposited in the form of chestnut-red prisms; F. 300C; Yield: 60 () / () based on the streptonigrin monoxime used.
709 617/539709 617/539
Analyse für C28H25O7N5:Analysis for C 28 H 25 O 7 N 5 :
Gefunden ... C 62,22%, H 5,12%. N 12,69%;
berechnet ... C 61,87%, H 4,64%, N 12,89%.Found ... C 62.22%, H 5.12%. N 12.69%;
calculated ... C 61.87%, H 4.64%, N 12.89%.
Das Isopropylidenazastreptonigrin ist wenig löslich in niederen Alkoholen, Chloroform, Äthylacetat und Aceton, dagegen leicht löslich in Pyridin, Dimethylacetamid und 0,1 n-Natriumhydroxyd. Es zeigt im infraroten Bereich, wenn es in einer Konzentration von 1% in Kalimbromid untersucht wird, charakteristische Absorptionsmaxima bei den folgenden Wellenlängen: 3400, 3240, 3000, 2950, 2840, 1735, 1652, 1580, 1535, 1500, 1460, 1448, 1430, 1350, 1295, 1235, 1220, 1185. 1165, 1130, 1108, 1090, 1062, 1008, 918, 903, 889, 851, 812, 785, 775, 735 und 704"1. Im ultravioletten Bereich treten Absorptionsmaxima bei 380 πψ (EJl = 350); 300 ma (EJ1 = 185) und 246 ma (EJl = 800 ± 20) auf. Isopropylidenazastreptonigrin ist schwach sauer (pKa =6,4 bis 6,5).Isopropylideneaza-treptonigrin is sparingly soluble in lower alcohols, chloroform, ethyl acetate and acetone, on the other hand it is easily soluble in pyridine, dimethylacetamide and 0.1N sodium hydroxide. In the infrared range, when it is examined in a concentration of 1% in potassium bromide, it shows characteristic absorption maxima at the following wavelengths: 3400, 3240, 3000, 2950, 2840, 1735, 1652, 1580, 1535, 1500, 1460, 1448, 1430, 1350, 1295, 1235, 1220, 1185, 1165, 1130, 1108, 1090, 1062, 1008, 918, 903, 889, 851, 812, 785, 775, 735 and 704 " 1. Absorption maxima occur in the ultraviolet region 380 πψ (EJl = 350); 300 ma (EJ1 = 185) and 246 ma (EJl = 800 ± 20). Isopropylidenazastreptonigrin is weakly acidic (pK a = 6.4 to 6.5).
Isopropylidenazastreptonigrin besitzt eine unerwartete Stabilität in Lösung. In gepufferten Lösungen oder in Lösungen wäßriger organischer Lösungsmittel ist es verhältnismäßig beständig. Seine Stabilität wird nicht durch Licht oder pH-Wert-Änderungen beeinträchtigt, und auch in alkalischen Lösungen ist es gewöhnlich beständig. Zum Beispiel schadet es ihm nicht, wenn man es mit 1 n-Natronlauge 24 Stunden in Berührung bringt.Isopropylidenazastreptonigrin has unexpected stability in solution. In buffered solutions or in solutions of aqueous organic solvents it is relatively stable. Its stability is not affected by light or changes in pH, and is also in alkaline solutions it is usually constant. For example, it does no harm if you use 1N sodium hydroxide for 24 hours brings in touch.
B e i s ρ i e I 2B e i s ρ i e I 2
Eine Lösung von Dihydroazastreptonigrin in Eisessig, die wie unten angegeben hergestellt worden war, wurde mit 35 ml Aceton versetzt. Unter Luftzutritt begann sich die Lösung rotbraun zu färben. Sie wurde 4 bis 6 Stunden auf einem mechanischen Schüttler bewegt, wobei Luft oder Sauerstoff hindurchgeleitet wurde. Die Lösung wurde dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand zur Entfernung der Essigsäure zweimal mit Isopropyläther gewaschen. Darauf wurde er in heißem Chloroform (200 ml) aufgenommen und die klare Lösung mit 50 g eines Kieselsäure-Cellulose-Gemisches (2:1) geschüttelt. Die Suspension wurde dann auf eine Säule aus 200 bis 250 g des gleichen Gemisches in Chloroform gegeben. In der Säule erschienen zwei, manchmal drei Schichten. Die erste Schicht wurde mit Chloroform und die zweite Schicht mit Äthylacetat—Chloroform (1:3) eluiert.A solution of dihydroazastreptonigrin in glacial acetic acid prepared as indicated below 35 ml of acetone were added. When exposed to air, the solution began to turn red-brown in color. she was agitated on a mechanical shaker for 4 to 6 hours with air or oxygen bubbling through became. The solution was then concentrated to dryness and the residue to be removed the acetic acid washed twice with isopropyl ether. Then he was in hot chloroform (200 ml) added and the clear solution with 50 g of a silica-cellulose mixture (2: 1) shaken. The suspension was then applied to a column of 200 to 250 g of the same mixture in Given chloroform. Two, sometimes three layers appeared in the column. The first shift was eluted with chloroform and the second layer with ethyl acetate-chloroform (1: 3).
Die dritte und größte Fraktion, Isopropylidenazastreptonigrin, wurde mit Äthylacetat—Chloroform (1:1) eluiert. Der durch Eindampfen des Eluats erhaltene Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Chloroform in Form kastanienroter Nadeln, die nicht unter 300C schmelzen; Ausbeute 2,0 bis 2,5 g. Die Verbindung zeigt die oben angegebenen charakteristischen Ultraviolett- und Infrarotabsorptionsspektren und ist mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.The third and largest fraction, isopropylidene-azastreptonigrin, was purified with ethyl acetate-chloroform (1: 1) eluted. The residue obtained by evaporation of the eluate crystallizes from a Mixture of methanol and chloroform in the form of chestnut-red needles that do not fall below 300C melt; Yield 2.0 to 2.5 g. The compound shows the characteristic ultraviolet- and infrared absorption spectra and is identical to the compound obtained in Example 1.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Lösung von Dihydroazastreptonigrin wurde folgendermaßen hergestellt: The solution of dihydroazastreptonigrin used as the starting material was prepared as follows:
a) Eine Lösung von 5 g Streptonigrin (0,01 Mol) in 100 ml Pyridin wurde mit 3 g Hydroxylaminhydrochlorid (0,04 Mol) versetzt und das Gemisch 2 bis 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde zur Entfernung des größten Teils des Pyridins eingeengt und der Rückstand mit Säure auf den pH-Wert 4,0 gebracht. Der rote feste Stoff wurde abfiltriert und aus Methanol und darauf aus Dioxan—Äthanol (1:4) umkristallisiert. Man erhielt Streptonigrinmonoxim in Form hellroter Nadeln; F. 283 bis 285 C; Ausbeute 3,5 g.a) A solution of 5 g of streptonigrin (0.01 mol) in 100 ml of pyridine was mixed with 3 g of hydroxylamine hydrochloride (0.04 mol) were added and the mixture was refluxed for 2 to 4 hours. Then became concentrated to remove most of the pyridine and the residue to pH value with acid 4.0 brought. The red solid was filtered off and from methanol and then from dioxane-ethanol (1: 4) recrystallized. Streptonigrin monoxime was obtained in the form of bright red needles; M.p. 283 to 285 C; Yield 3.5g.
Analyse für C25H23O8N5, H2O:Analysis for C 25 H 23 O 8 N 5 , H 2 O:
Gefunden ... C 55,99%, H 4,64%, N 13,06%;
berechnet ... C 55,65%, H 4,67%, N 12,98%.Found ... C 55.99%, H 4.64%, N 13.06%;
calculated ... C 55.65%, H 4.67%, N 12.98%.
b) 7 g Streptonigrin-monoxim in 50 ml Eisessig wurden in Gegenwart von 0,2 g Adams-Katalysator 4 bis 6 Stunden bei einem Druck von 22,5 kg hydriert. Dann wurde vom Katalysator abfiltriert.b) 7 g of streptonigrin monoxime in 50 ml of glacial acetic acid were in the presence of 0.2 g of Adams catalyst Hydrogenated for 4 to 6 hours at a pressure of 22.5 kg. The catalyst was then filtered off.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00376296A US3804947A (en) | 1962-06-25 | 1964-06-15 | Isopropylidene azastreptonigrin and streptonigrin-monoxime |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
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Families Citing this family (1)
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| US5158960A (en) * | 1991-05-24 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 10'-Desmethoxystreptonigrin |
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