DE1239299B

DE1239299B - Process for the preparation of substituted benzhydrylidenecycloalkanes with estrogenic and pituitary-inhibiting effects, in which the estrogenic effect is relatively weak in relation to the pituitary-inhibiting effect

Info

Publication number: DE1239299B
Application number: DEA38835A
Authority: DE
Inventors: Knut Gunnar Olsson; Hans Erik Alfred Waehlstam; Bertil Sundbeck; Ernst H Barany; Dr Phil Jean Francois Miquel
Original assignee: Ferrosan AB
Current assignee: Pharmacia Animal Health Inc
Priority date: 1960-11-22
Filing date: 1961-11-18
Publication date: 1967-04-27

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzhydrylidencyclonlkanen mit östrogener und hypophysenhemmender Wirkung, bei denen die östrogene Wirkung im Verhältnis zu der hypophysenhemmenden Wirkung relativ schwach ist Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzhydrylidencycloalkanen, die eine pharmakologische Aktivität besitzen, die sich in Östrogenität, Antiöstrogenität und Hemmung von Gonadotropinen aus der Hypophyse äußern kann. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, daß ihre östrogene Wirkung im Verhältnis zu ihrer hypophysenhemmenden Wirkung relativ schwach ist, was in vielen Fällen bei der pharmakologischen Anwendung der neuen Verbindungen vorteilhaft ist.Process for the preparation of substituted benzhydrylidenecyclonylcans with estrogenic and pituitary-inhibiting effects, in which the estrogenic effects The present one is relatively weak in relation to the pituitary-inhibiting effect Invention relates to a process for the preparation of new substituted Benzhydrylidenecycloalkanes, which have pharmacological activity, which in estrogenicity, anti-estrogenicity and inhibition of gonadotropins from the pituitary gland can express. The compounds prepared according to the invention are distinguished by this from that their estrogenic effects in relation to their pituitary-inhibiting effects is relatively weak, which in many cases in the pharmacological application of the new connections is beneficial.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel in der R einen gesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, in denen die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkancarbonylgruppe, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, eine Cyclopentan- oder Cyclohexancarbonylgruppe oder einen Kohlensäure-, Schwefelsäure- oder einen Phosphorsäurerest bedeuten.The compounds prepared according to the invention have the general formula in which R is a saturated straight-chain or branched alkylene radical with 3 to 8 carbon atoms and R1 and R2, which can be the same or different, hydrogen, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, alkenyl groups with 2 to 6 carbon atoms, phenylalkyl groups in which the alkyl group is 1 to Contains 3 carbon atoms, a saturated or unsaturated, straight-chain or branched alkanecarbonyl group which contains 1 to 18 carbon atoms, a cyclopentane or cyclohexanecarbonyl group or a carbonic acid, sulfuric acid or a phosphoric acid radical.

Die neuen Verbindungen sind als p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencycloalkane, ihre Mono- und Diäther, Mono- und Diester oder ihre Monoäther-monoester zu betrachten. The new compounds are available as p, p'-dihydroxybenzhydrylidenecycloalkanes, to consider their mono- and dieters, mono- and diesters, or their monoether-monoesters.

Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung von Verbindungen, in denen mindestens eines der Symbole Rl und R2 den Rest einer mehrbasischen Säure, einschließlich von organischen mehrbasischen Carbonsäuren als auch Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren bedeutet. In diesen Verbindungen können die noch vorhandenen freien Säurereste in die entsprechenden Salze mit z. B. Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Ammoniak oder Aminen oder in Ester oder Amide von für die pharmazeutische Anvendung geeigneter Art übergeführt sein. The invention also includes the preparation of compounds in which at least one of the symbols R1 and R2 includes the radical of a polybasic acid of organic polybasic carboxylic acids as well as carbonic acid, sulfuric acid and Means phosphoric acids. In these connections the remaining free Acid residues in the corresponding salts with z. B. alkali metals, alkaline earth metals, Ammonia or amines or in esters or amides of for pharmaceutical use be transferred in a suitable manner.

In den erfindungsgemäß hergestellten Benzhydrylidenverbindungen der allgemeinen Formel 1 kann R ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylen- rest (Polymethylenrest), der 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, sein. Als Beispiel für geeignete Alkylenreste seien genannt: Trimethylen, 1- oder 2-Methyltrimethylen, 1,3 - Dimethyltrimethylen, Tetramethylen, 2 - Äthyltetramethylen, 1,4 - Dimethyltetramethylen, Pentamethylen, 3 - Methylpentamethylen, 2,3 - Dimethylpentamethylen, 2- Methyl-4,4-dimethylpentamethylen, 3 - Isopropylpentamethylen, Hexamethylen, 1,6-Dimethylhexamethylen, Heptamethylen und Octamethylen. In the benzhydrylidene compounds prepared according to the invention general formula 1, R can be a saturated straight-chain or branched alkylene rest (Polymethylene radical) containing 3 to 8 carbon atoms. As an example for suitable alkylene radicals are: trimethylene, 1- or 2-methyltrimethylene, 1,3 - dimethyltrimethylene, tetramethylene, 2 - ethyltetramethylene, 1,4 - dimethyltetramethylene, Pentamethylene, 3 - methylpentamethylene, 2,3 - dimethylpentamethylene, 2-methyl-4,4-dimethylpentamethylene, 3 - isopropylpentamethylene, hexamethylene, 1,6-dimethylhexamethylene, heptamethylene and octamethylene.

Wenn R1 und R2 in der oben angegebenen allgemeinen Formel 1 Wasserstoffatome sind, enthält jede der Phenylgruppen eine freie Hydroxylgruppe in p-Stellung. Eine dieser zwei p-ständigen Hydroxylgruppen oder beide können mit gleichen oder verschiedenen Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tertiäres Butyl, n-Amyl, Isoamyl, z. B. When R1 and R2 in the general formula given above are 1 hydrogen atoms each of the phenyl groups contains a free hydroxyl group in the p-position. One these two p-hydroxyl groups or both may be identical or different Alkyl groups that contain 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, n-butyl, tertiary butyl, n-amyl, isoamyl, e.g. B.

2-Methylbutyl, und Cyclohexyl, weiterhin mit Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Allyl und Crotonyl, und mit Phenylalkylgruppen, in denen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Benzyl, Phenäthyl und Phenylisopropyl, alkyliert sein.2-methylbutyl, and cyclohexyl, furthermore with alkenyl groups with 2 to 6 carbon atoms, such as allyl and crotonyl, and with phenylalkyl groups, in where the alkyl group is straight-chain or branched and has 1 to 3 carbon atoms contains, e.g. B. benzyl, phenethyl and phenylisopropyl, be alkylated.

Die erwähnten p-Hydroxylgruppen können auch mono- oder diverestert sein, z. B. mit Alkan- oder Alkensäureresten, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivalyl, Capryl, Palmityl, Stearyl, Undecenyl und Oleyl, Cyclopentan- und Cyclohexancarbonyl, oder mit Aroylresten, wie Benzoyl, oder mit Aralkansäureresten, wie Phenylpropionyl oder dem Zimtsäurerest. The mentioned p-hydroxyl groups can also be mono- or di-esterified be e.g. B. with alkanoic or alkenoic acid residues containing 1 to 18 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, pivalyl, capryl, palmityl, stearyl, undecenyl and Oleyl, cyclopentane and cyclohexanecarbonyl, or with aroyl radicals, such as benzoyl, or with aralkanic acid residues, such as phenylpropionyl or the cinnamic acid residue.

Die p-ständigen Hydroxylgruppen können auch mit mehrbasischen organischen Säuren, wie Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Hexahydrophthalsäure und mit Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, verestert sein. Wenn eine organische oder anorganische mehrbasische Säure für die Mono- oder Diveresterung der Hydroxylgruppe oder -gruppen angewandt worden ist, können die verbleibenden freien Säuregruppen in die entsprechenden pharmakologisch geeigneten Salze, wie die Na-, K-, Ca- und Ammoniumsalze, übergeführt sein.The p-position hydroxyl groups can also with polybasic organic Acids such as succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid or hexahydrophthalic acid and esterified with carbonic acid, sulfuric acid and phosphoric acids such as orthophosphoric acid be. If an organic or inorganic polybasic acid for the mono- or Diveresterification of the hydroxyl group or groups has been used, the remaining free acid groups in the corresponding pharmacologically suitable Salts, such as the Na, K, Ca and ammonium salts, be converted.

Die für die Veresterung angewandte freie Säure kann zuvor in ein anderes geeignetes Derivat, wie einen Halbester oder ein Halbamid, übergeführt sein. Nach der Veresterung können eventuell noch vorhandene freie Säuregruppen auch in einen Halbester oder ein Halbamid übergeführt werden. The free acid used for the esterification can beforehand in a other suitable derivative, such as a half-ester or a half-amide, can be converted. After the esterification, any free acid groups that may still be present can also be used in a half-ester or a half-amide can be converted.

Eine der erwähnten p-ständigen Hydroxylgruppen kann somit veräthert sein, während die andere verestert ist. Diese Verbindungen stellen daher Monoäther-Monoester dar, in denen die Äther- und Esterreste dieselben wie oben erwähnt sind. One of the mentioned p-position hydroxyl groups can thus be etherified while the other is esterified. These compounds therefore represent monoether monoesters in which the ether and ester residues are the same as mentioned above.

Die Erfindung umfaßt die Herstellung aller sterischen Isomeren, die unter die allgemeine Formel I fallen. The invention encompasses the preparation of all steric isomers which fall under the general formula I.

Gemäß der Erfindung werden die substituierten Benzhydrylidencycloalkane dadurch hergestellt, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R die vorstehende Bedeutung besitzen und eines der Symbole R, und R4 Wasserstoff und das andere eine Hydroxylgruppe oder einen Esterrest bedeutet, die Verbindung der allgemeinen Formel R3R4 in an sich bekannter Weise durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von alkalisch oder dehydratisierend wirkenden Mitteln, abspaltet und gewünschtenfalls nach erfolgter Abspaltung von R3.R4 in dem erhaltenen Produkt der allgemeinen Formel 1 die Substituenten Rl und R2 in an sich bekannter Weise abspaltet und die erhaltenen phenolischen Verbindungen gegebenenfalls in andere Ester oder Äther in an sich bekannter Weise überführt.According to the invention, the substituted benzhydrylidenecycloalkanes are prepared by converting a compound of the general formula in which R1, R2 and R have the above meaning and one of the symbols R and R4 is hydrogen and the other is a hydroxyl group or an ester radical, the compound of the general formula R3R4 in a manner known per se by heating, optionally in the presence of alkaline or dehydrating agents, split off and, if desired, after R3.R4 has been split off, in the product of general formula 1 obtained, the substituents Rl and R2 split off in a manner known per se and the phenolic compounds obtained are optionally converted into other esters or ethers in a manner known per se .

Gemäß einer besonders geeigneten Ausführungsform der Erfindung geht man von einer Verbindung der allgemeinen Formel II aus, in der R3 eine Hydroxylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom ist, d. h. von einem Carbinol (Benzhydrol) der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R die angegebene Bedeutung haben.According to a particularly suitable embodiment of the invention, one starts from a compound of the general formula II in which R3 is a hydroxyl group and R4 is a hydrogen atom, ie from a carbinol (benzhydrol) of the general formula in which R1, R2 and R have the meaning given.

Gemäß der Erfindung werden die gewünschten Benzhydrylidencycloalkane aus einem solchen Carbinol der allgemeinen Formel II A durch Abspaltung von Wasser unter Bildung einer Doppelbindung hergestellt. Diese Dehydratisierung kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, beispielsweise so, wie es nachstehend beschrieben wird. According to the invention, the desired benzhydrylidenecycloalkanes are made from such a carbinol of the general formula II A by splitting off water produced with the formation of a double bond. This dehydration can occur in at can be carried out in a known manner, for example as described below will.

Die in Frage stehenden Carbinole der allgemeinen Formel IIA werden zweckmäßigerweise durch eine Grignard-Reaktion hergestellt. Man kann auch die Carbinole durch eine andere metallorganische Reaktion, z. B. unter Anwendung von Lithium- und Cadmiumverbindungen, herstellen. The carbinols in question are of general formula IIA expediently produced by a Grignard reaction. You can also use the carbinols by another organometallic reaction, e.g. B. using lithium and cadmium compounds.

Bei Anwendung einer Grignard-Reaktion können die in Frage stehenden Carbinole aus Ketonen oder Estern, so wie dies aus der folgenden Beschreibung der vorzugsweise angewandten Verfahren hervorgeht, hergestellt werden. When using a Grignard reaction, the in question can Carbinols from ketones or esters, as shown in the following description of the preferably applied method is produced.

A. Zum Beispiel verwendet man Ketone der allgemeinen Formel in der R die angegebene Bedeutung hat und in der Rs die gleiche Bedeutung wie Rl hat, nur daß R5 kein Säurerest sein darf. Diese Ketone können ihrerseits auf an und für sich bekannte Weise hergestellt werden, indem man eine Säure der allgemeinen Formel in der R die angegebene Bedeutung hat, oder das entsprechende Chlorid mit Phenol oder einem Phenylalkyläther in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Aluminiumtrichlorid oder Bortrifluorid, umsetzt.A. For example, one uses ketones of the general formula in which R has the meaning given and in which Rs has the same meaning as Rl, except that R5 must not be an acid residue. These ketones can in turn be prepared in a manner known per se by adding an acid of the general formula in which R has the meaning given, or the corresponding chloride with phenol or a phenyl alkyl ether in the presence of a suitable catalyst, e.g. B. aluminum trichloride or boron trifluoride.

Ketone der allgemeinen Formel 111 können auch durch Oxydation von Alkoholen der allgemeinen Formel in der R und R1 die angegebene Bedeutung haben, beispielsweise durch Anwendung von Chromtrioxyd oder Kaliumpermanganat, als Oxydationsmittel hergestellt werden.Ketones of the general formula III can also be obtained by oxidation of alcohols of the general formula in which R and R1 have the meaning given, for example by using chromium trioxide or potassium permanganate as oxidizing agents.

Als Beispiel für geeignete Ketone der allgemeinen Formel III können genannt werden: p-Hydroxyphenylcyclobutylketon, p - Methoxyphenyl - 2,4 - dimethylcyclobutylketon, p- Methoxyphenylcyclopentylketon, p- Benzyloxyphenylcyclohexylketon, p - Hydroxyphenyl - (4 - methylcyclohexyl) - keton und p-Hydroxyphenylcyclononylketon. üie Ketone der allgemeinen Formel III werden zur Reaktion mit der Grignard-Verbindung gebracht, die die allgemeine Formel hat, in der R6 die gleiche Bedeutung wie R in der allgemeinen Formel 1 hat, mit der Ausnahme, daß R6 nicht Wasserstoff oder ein Säurerest sein darf, und in der X Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Diese Grignard-Verbindungen werden auf übliche Weise dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel zur Reaktion mit Magnesium in einer geeigneten Form, wie Magnesiumspäne, in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bringt.Examples of suitable ketones of the general formula III include: p-hydroxyphenylcyclobutyl ketone, p-methoxyphenyl-2,4-dimethylcyclobutyl ketone, p-methoxyphenylcyclopentyl ketone, p-benzyloxyphenylcyclohexyl ketone, p-hydroxyphenylcycloketone . üie ketones of the general formula III are made to react with the Grignard compound which has the general formula has, in which R6 has the same meaning as R in general formula 1, with the exception that R6 must not be hydrogen or an acid radical, and in which X denotes chlorine, bromine or iodine. These Grignard compounds are prepared in a conventional manner by using a compound of the general formula to react with magnesium in a suitable form, such as magnesium turnings, in an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran.

Nach Umsetzung der Ketone der allgemeinen Formel III mit der Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII auf übliche Weise, gewöhnlich in Ätherlösung, wird die gebildete Magnesiumkomplexverbindung wie üblich zwecks Bildung des gewünschten Carbinols, z. B. durch Zusatz von Wasser oder verdünnten Säuren, wie verdünnte Salzsäure, oder einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung, zersetzt. Das so gebildete Carbinol der allgemeinen Formel II braucht, damit es für die erfindungsgemäße Herstellung der Benzhydrylidencycloalkane Anwendung finden kann, nicht in reinem Zustand isoliert zu werden. Es ist ausreichend, das Carbinol aus der wasserhaltigen Reaktionsmischung durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel für das Carbinol, wie höheren aliphatischen Alkoholen, Äthern, Ketonen, Kohlenwasserstoffen und halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Butylalkohol, Isoamylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon, Petroläther, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen, zu isolieren. Die Extraktion wird zweckmäßigerweise bei Zimmertemperatur ausgeführt; der erhaltene Extrakt kann z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat oder durch azeotropes Abdestillieren des Wassers und eines Teiles des Lösungsmittels, z. B. als Butanol-Wasser, getrocknet werden. Der getrocknete Extrakt kann weiterhin von Verunreinigungen befreit werden, z, B. durch Filtration durch adsorbierende Stoffe, wie Aluminiumoxyd. Nach Abdunsten des Lösungsmittels kann das Carbinol auch durch Destillation im Hochvakuum oder, wenn es eine feste Verbindung ist, durch Umkristallisation gereinigt werden. Der Eindunstungs rückstand wird jedoch zweckmäßigerweise ohne vorangehende Reinigung direkt als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Benzhydrylidencycloalkane gemäß der Erfindung angewandt. After reaction of the ketones of the general formula III with the Grignard compound of the general formula VII in the usual way, usually in ethereal solution, is the Magnesium complex compound formed as usual for the purpose of forming the desired carbinol, z. B. by adding water or dilute acids, such as dilute hydrochloric acid, or an aqueous ammonium chloride solution, decomposed. The carbinol thus formed is the general Formula II is needed in order for it to be used for the production of the benzhydrylidenecycloalkane according to the invention Can be used not to be isolated in the pure state. It is sufficient the carbinol from the water-containing reaction mixture by extraction with a suitable organic solvents for the carbinol, such as higher aliphatic Alcohols, ethers, ketones, hydrocarbons and halogenated hydrocarbons, z. B. butyl alcohol, isoamyl alcohol, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl isobutyl ketone, Petroleum ether, cyclohexane, benzene, toluene, carbon tetrachloride or trichlorethylene, to isolate. The extraction is expediently carried out at room temperature; the extract obtained can e.g. B. with anhydrous sodium sulfate or magnesium sulfate or by azeotropic distilling off the water and part of the solvent, z. B. as butanol-water to be dried. The dried extract can continue be freed from impurities, e.g. by filtration through adsorbent Substances such as aluminum oxide. After the solvent has evaporated, the carbinol can also by distillation in a high vacuum or, if it is a solid compound, by Recrystallization can be purified. However, the evaporation residue is expedient directly as the starting material for the production of the Benzhydrylidenecycloalkane applied according to the invention.

B. Man kann auch von einem p,p'-Dihydroxybenzophenon ausgehen, das die allgemeine Formel hat, in der Rs dieselbe Bedeutung wie R1 besitzt.B. One can also start from a p, p'-dihydroxybenzophenone, which has the general formula where Rs has the same meaning as R1.

Diese Ketone können In an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß eine Säure der allgemeinen Formel in der R8 die oben angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion mit Phenol oder einem Phenylalkyläther in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Aluminiumtrichlorid oder Bortrifluorid, gebracht wird. Die Ketone der allgemeinen Formel VIII können auch durch Oxydation entsprechender Benzhydrole oder Diphenylinethane hergestellt werden. Als Beispiel besonders geeigneter Ketone können genannt werden: p,p' - Dihydroxybenzophenon, p,p' - Dimethoxybenzophenon, p,p'- Dibenzyloxybenzophenon und p-Hydroxy-p'- methoxybenzophenon.These ketones can be prepared in a manner known per se by adding an acid of the general formula in which R8 has the meaning given above, for reaction with phenol or a phenylalkyl ether in the presence of a catalyst, e.g. B. aluminum trichloride or boron trifluoride is brought. The ketones of the general formula VIII can also be prepared by oxidation of corresponding benzhydrols or diphenylinethanes. Examples of particularly suitable ketones are: p, p '- dihydroxybenzophenone, p, p' - dimethoxybenzophenone, p, p'-dibenzyloxybenzophenone and p-hydroxy-p'-methoxybenzophenone.

Diese Benzophenone der allgemeinen Formel VIII werden mit einer Grignard-Verbindung, die die allgemeine Formel hat, in der R und X die angegebene Bedeutung haben, zur Reaktion gebracht. Diese Grignard-Verbindungen können, wie oben unter A beschrieben worden ist, hergestellt werden. Beispiele geeigneter Grignard-Verbindungen dieser Art sind: Cyclohexylmagnesiumbromid, 2,3- oder 3,4-Dimethylcyclohexylmagnesiumbromid und Cyclooctylmagnesiumjodid. Die bei der Reaktion gebildete Magnesiumkomplexverbindung und die hierbei erhaltenen Carbinole der allgemeinen Formel II werden auf die gleiche Weise, wie oben unter A angegeben, isoliert.These benzophenones of the general formula VIII are combined with a Grignard compound that has the general formula has, in which R and X have the meaning given, brought to reaction. These Grignard compounds can be prepared as described under A above. Examples of suitable Grignard compounds of this type are: cyclohexyl magnesium bromide, 2,3- or 3,4-dimethylcyclohexyl magnesium bromide and cyclooctyl magnesium iodide. The magnesium complex compound formed in the reaction and the carbinols of the general formula II obtained in this way are isolated in the same way as indicated under A above.

C. Man kann auch von Estern ausgehen, die die allgemeine Formel haben, in der R die angegebene Bedeutung hat und R, den Rest eines geeigneten Alkohols, vorzugsweise eines niederen aliphatischen Alkohols, wie einen Rest von Methanol oder Äthanol, darstellt. Die erwähnten Ester der allgemeinen Formel IX können auf iibliche Weise aus einer entsprechenden Säure und einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Schwefelsäure, oder aus dem entsprechenden Säurechlorid und Alkohol hergestellt werden. Als Beispiele für geeignete Ester der allgemeinen Formel IX können genannt werden: Cyclobutancarbonsäureäthylester, 2,4 - Dimethylcyclobutancarbonsäuremethylester, 3 - Methylcyclopentancarbonsäuremethylester. 2,5 - Dimethylcyclopentancarbonsäurebutylester, 3,4- Dimethylcyclohexancarbonsäureäthylester, Cycloheptancarbonsäureäthylester, Cyclooctancarbonsäurepropylester und Cyclononancarbonsäuremethylester.C. One can also start from esters that have the general formula in which R has the meaning given and R represents the residue of a suitable alcohol, preferably a lower aliphatic alcohol, such as a residue of methanol or ethanol. The esters of the general formula IX mentioned can be prepared in the usual manner from a corresponding acid and a corresponding alcohol in the presence of an acidic catalyst, e.g. B. sulfuric acid, or from the corresponding acid chloride and alcohol. Examples of suitable esters of the general formula IX include: ethyl cyclobutanecarboxylate, methyl 2,4-dimethylcyclobutanecarboxylate, methyl 3-methylcyclopentanecarboxylate. 2,5-dimethylcyclopentanecarboxylic acid butyl ester, 3,4-dimethylcyclohexanecarboxylic acid ethyl ester, cycloheptanecarboxylic acid ethyl ester, cyclooctanecarboxylic acid propyl ester and cyclononanecarboxylic acid methyl ester.

Die Ester der allgemeinen Formel IX werden mit 2 Mol einer Grignard-Verbindung umgesetzt, die die allgemeine Formel VI hat. Die Reaktion wird auf gleiche Weise ausgeführt und die Reaktionsmischung, so wie dies unter A für die Herstellung des gewünschten Carbinols der allgemeinen Formel II beschrieben ist, aufgearbeitet. The esters of the general formula IX are made with 2 moles of a Grignard compound implemented, which has the general formula VI. The reaction will be the same carried out and the reaction mixture, as described under A for the preparation of the desired carbinol of the general formula II is described, worked up.

D. Als Ausgangsverbindung kann man auch ein Carbinol der allgemeinen Formel II verwenden, in der R3 Wasserstoff und R4 eine Hydroxylgruppe ist. Diese Carbinole werden durch eine metallorganische Reaktion, die jedoch nicht identisch mit der gemäß A ist, hergestellt. Gemäß dieser Ausführungsform wendet man vorzugsweise eine organische Lithiumverbindung an, insbesondere eine solche der allgemeinen Formel in der R1 und R, je einen Atherrest der oben angegebenen Art bedeuten. Die erwähnte Lithiumverbindung wird mit einem Keton umgesetzt, das die allgemeine Formel hat, in der R die angegebene Bedeutung zukommt. Als Beispiel für geeignete Ketone können Cyclohxxanon, 4-Methylcyclohexanon und Cyclononanon genannt werden.D. A carbinol of the general formula II in which R3 is hydrogen and R4 is a hydroxyl group can also be used as the starting compound. These carbinols are produced by an organometallic reaction which, however, is not identical to that according to A. According to this embodiment, an organic lithium compound is preferably used, in particular one of the general formula in which R1 and R each represent an atomic radical of the type indicated above. The aforementioned lithium compound is reacted with a ketone that has the general formula has, in which R has the meaning given. Cyclohxxanone, 4-methylcyclohexanone and cyclononanone can be mentioned as examples of suitable ketones.

Die Lithiumverbindung wird aus dem entsprechenden Diphenylmethan und Phenyllithium hergestellt. The lithium compound is made from the corresponding diphenylmethane and phenyllithium.

Obwohl eine andere Methode angewandt wird und das erhaltene Carbinol der allgemeinen Formel II eine Hydroxylgruppe an den Cycloalkylkohlenstoffatom anstatt an dem Diphenylmethankohlenstoffatom, so wie dies bei den gemäß den Ausführungsformen A bis C erhaltenen Carbinolen der Fall ist, aufweist, wird das gebildete Carbinol auf gleiche Weise wie diese anderen Carbinole isoliert und ebenfalls auf die gleiche Weise für die erfindungsgemäße Herstellung von Benzhydrylidencycloalkanen angewandt.Although a different method is used and the carbinol obtained of the general formula II a hydroxyl group on the cycloalkyl carbon atom instead on the diphenylmethane carbon atom, as in those according to the embodiments A to C obtained carbinols is the case, the carbinol formed is isolated in the same way as these other carbinols and also in the same way Way applied for the production of benzhydrylidenecycloalkanes according to the invention.

Gemäß einer besonders geeigneten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man, wie oben angegeben, von einer Verbindung der allgemeinen Formel II aus, d. h. einem Carbinol, bei dem eine der Gruppen R3 und R4 eine Hydroxylgruppe und die andere ein Wasserstoffatom ist. Dieses Carbinol wird zweckmäßigerweise direkt in Form des Eindunstungsrückstandes angewandt, der aus dem bei der Herstellung des Carbinols zuerst gewonnenen Extrakt erhalten wird. Die Eindunstung dieses Extrakts kann unter variierenden Bedingungen, was die Zeit, die Temperatur und den Druck betrifft, ausgeführt werden, und diese Bedingungen sind daher gewöhnlich keineswegs kritisch. Die Abdunstung des Lösungsmittels wird jedoch zweckmäßigerweise hei relativ niedriger Temperatur und im Vakuum ausgeführt, z. B. bei einer Temperatur bis zu 502C im Wasserstrahlvakuum. In gewissen Fällen, z. B. wenn das für die Extraktion angewandte Lösungsmittel einen Siedepunkt oberhalb 50ZC C im Vakuum hat, können die angewandten Verbindungen Anlaß zu einer partiellen Dehydratisierung geben. Eine vollständige oder partielle Dehydratisierung kann auch geschehen, wenn die oben angegebenen metallorganischen Komplexverbindungen mittels starker Säuren und unter unzureichender Kühlung zersetzt werden. In diesem Fall besteht das extrahierte Benzhydrylidencycloalkan aus einem Rohprodukt oder aus einer Mischung desselben mit dem entsprechenden Carbinol. Die für die Isolierung dieses Reaktionsproduktes geeigneten Lösungsmittel sind die gleichen wie die für die Isolierung des reinen Carbinols unter A beschriebenen Lösungsmittel. According to a particularly suitable embodiment of the invention Process, as indicated above, starts with a compound of the general formula II off, d. H. a carbinol in which one of the groups R3 and R4 is a hydroxyl group and the other is a hydrogen atom. This carbinol is expediently direct applied in the form of the evaporation residue from the production of the Carbinol's extract obtained first is obtained. The evaporation of this extract can be under varying conditions, whatever the time, temperature and pressure concerns, and these conditions are therefore usually by no means critical. However, the evaporation of the solvent is expediently hot relative low temperature and carried out in a vacuum, e.g. B. at a temperature up to 502C in a water jet vacuum. In certain cases, e.g. B. if that's for extraction The solvent used has a boiling point above 50ZC C in a vacuum the compounds used give rise to partial dehydration. One complete or partial dehydration can also happen when the above specified organometallic complex compounds using strong acids and under insufficient cooling. In this case there is the extracted benzhydrylidenecycloalkane from a crude product or from a mixture of the same with the corresponding carbinol. The solvents suitable for the isolation of this reaction product are the same as the solvents described under A for the isolation of the pure carbinol.

Die Dehydratisierung wird zweckmäßigerweise ganz einfach dadurch ausgeführt, daß man die Erhitzung des Rückstandes, der bei der Eindunstung des Carbinolextraktes erhalten wird, bei einer Temperatur zwischen 50 und 300 C bei Atmosphärendruck oder im Vakuum fortsetzt. Man wendet zweckmäßigerweise Vakuum an, um die Abtrennung des abgespaltenen Wassers zu erleichtern, aber der Druck im Dehydratisierungsgefäß ist auf keine Weise kritisch. Die Dehydratisierung durch Erhitzen wird zweckmäßigerweise bei einem Druck von 5 bis 200 mm Hg ausgeführt und vorzugsweise im Wasserstrahlvakuum. Die Zeit, die für die Dehydratisierung erforderlich ist, beruht auf der Menge des zu behandelnden Alkohols, aber es ist zweckmäßig, die Reaktion so schnell wie möglich, d. h. in 1 bis 30 Minuten, auszuführen, damit unerwünschte Nebenreaktionen vermieden werden. Jedes geeignete Gefäß für die Ausführung von Destillationen kann angewandt werden. Wenn die Menge, die dehydratisiert werden soll, verhältnismäßig groß ist, kann jedoch eine Reaktionszeit von bis zu 2 Stunden oder länger notwendig sein. In einem solchen Fall ist es zweckmäßiger, eine spezielle Apparatur für die kontinuierliche Dehydratisierung anzuwenden, bei der nur eine kurze Erhitzungszeit für die über eine Erhitzungsfläche strömende Flüssigkeit notwendig ist. The dehydration expediently becomes quite simple thereby carried out that the heating of the residue caused by the evaporation of the carbinol extract is obtained at a temperature between 50 and 300 C at atmospheric pressure or continues in vacuum. It is expedient to apply a vacuum to the separation of the to facilitate the split off water, but the pressure in the dehydration vessel is in no way critical. The dehydration by heating becomes appropriate carried out at a pressure of 5 to 200 mm Hg and preferably in a water jet vacuum. The time required for dehydration is based on the amount of the alcohol to be treated, but it is advisable to stop the reaction as soon as possible, d. H. in 1 to 30 minutes, to avoid undesirable side reactions will. Any suitable vessel for carrying out distillations can be used will. If the amount to be dehydrated is relatively large, however, a reaction time of up to 2 hours or longer may be necessary. In such a case, it is more appropriate to use a special apparatus for the continuous Apply dehydration where only a short heating time for the over a heating surface flowing liquid is necessary.

Die Dehydratisierung kann durch Zugabe, im Regelfall durch Erwärmung, mit verschiedenen Substanzen, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentaoxyd in siedendem Benzol, Alkalibisulfat, z. B. Natrium- und Kaliumbisulfat, Kaliumpyrosulfat, Jod in Xylol, Bromwasserstoff in Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Amidoschwefelsäure, Ameisensäure und Essigsäure, und Anhydriden niederer aliphatischer Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäureanhydrid, und auch den entsprechenden Acylchloriden, z. B. Acetylchlorid, erleichtert werden. The dehydration can be done by adding, usually by heating, with various substances, e.g. B. sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorus tribromide, Phosphorus pentachloride, phosphorus pentaoxide in boiling benzene, alkali metal bisulfate, e.g. B. sodium and potassium bisulfate, potassium pyrosulfate, iodine in xylene, hydrogen bromide in acetic acid, p-toluenesulfonic acid, amidosulfuric acid, formic acid and acetic acid, and anhydrides of lower aliphatic carboxylic acids with 1 to 6 carbon atoms, z. B. acetic anhydride, and also the corresponding acyl chlorides, e.g. B. acetyl chloride, be relieved.

Die Dehydratisierung kann auch in wasserhaltigen oder alkoholhaltigen .Alkalihydroxydlösungen, z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, gelöst in Wasser oder in niederen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder mit entsprechenden Kalium- oder Natriumalkoholaten ausgeführt werden. Dehydration can also be done in hydrous or alcoholic .Alkali hydroxide solutions, e.g. B. with sodium or potassium hydroxide dissolved in water or in lower alcohols with 1 to 6 carbon atoms, or with the corresponding Potassium or sodium alcoholates are carried out.

Gemäß einer modifizierten Ausführungsform des obenerwähnten Dehydratisierungsverfahrens verwendet man Ester organischer oder anorganischer Säuren als Ausgangsmaterial. Diese Ester haben die allgemeine Formel in der Ri, R2 und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und in der eines der Symbole R3 und R4 Wasserstoff ist, während das andere dieser Symbole eine veresterte Hydroxylgruppe ist. Die Hydroxylgruppe kann insbesondere mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, aber auch mit Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, verestert sein.According to a modified embodiment of the above-mentioned dehydration process, esters of organic or inorganic acids are used as starting material. These esters have the general formula in which Ri, R2 and R have the meaning given above and in which one of the symbols R3 and R4 is hydrogen, while the other of these symbols is an esterified hydroxyl group. The hydroxyl group can in particular with lower aliphatic carboxylic acids, e.g. B. acetic acid, but also with mineral acids such. B. hydrochloric acid and sulfuric acid, be esterified.

Die Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren werden in der Regel durch Umsetzung von Carbinolen der allgemeinen Formel II mit den in Frage stehenden Carbonsäuren oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, wie einem Carbonsäureanhydrid, z.B. The esters with lower aliphatic carboxylic acids are usually by converting carbinols of the general formula II with the carboxylic acids in question or a reactive derivative thereof, such as a carboxylic anhydride, e.g.

Essigsäureanhydrid, oder einem Carbonsäurechlorid, z. B. Acetylchlorid, hergestellt. Die Ester mit Halogenwasserstoffsäuren können durch Umsetzung des Carbinols, beispielsweise mit Chlorwasserstoff oder mit Thionylchlorid, hergestellt werden.Acetic anhydride, or a carboxylic acid chloride, e.g. B. acetyl chloride, manufactured. The esters with hydrohalic acids can be prepared by reacting the carbinol, for example with hydrogen chloride or with thionyl chloride.

Es ist möglich, das gewünschte Benzhydrylidencycloalkan direkt aus dem Ester durch Erhitzen auf die Weise zu erhalten, die im Zusammenhang mit der Dehydratisierung der entsprechenden Carbinole beschrieben worden ist. Die direkte Abspaltung der Verbindung R3-R4 kann in Gegenwart von alkalisch reagierenden Stoffen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in Wasser oder Alkohol, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Wasser und Natrium- oder Kaliumalkoholat in Alkohol, ausgeführt werden. It is possible to get the desired benzhydrylidenecycloalkane directly from it to obtain the ester by heating in the manner related to the Dehydration of the corresponding carbinols has been described. The direct one The compound R3-R4 can be split off in the presence of alkaline substances, like sodium or potassium hydroxide in water or alcohol, sodium or potassium carbonate in water and sodium or potassium alcoholate in alcohol.

Organische Basen, wie Pyridin, Chinolin und Diäthylanilin, sind speziell für die Abspaltung der Verbindung R3-R4 geeignet, wenn diese Chlorwasserstoff ist.Organic bases such as pyridine, quinoline and diethylaniline are special suitable for splitting off the compound R3-R4 if this is hydrogen chloride.

Die so gebildeten Benzhydrylidencycloalkane können auf übliche Weise isoliert werden, z.B. durch Destillation im Vakuum bei 0,001 bis 5 mm und vorzugsweise bei 0,01 bis 0,2 mm Hg. Das Produkt wird weiterhin durch Umfällung oder Umkristallisierung gereinigt. Wenn Katalysatoren oder andere Stoffe bei der Dehydratisierung angewandt worden sind, wird die Reaktionsmischung zweckmäßigerweise mit Wasser behandelt und angesäuert, worauf das gebildete Benzhydrylidencydoalkan mit einem geeigneten Lösungsmittel aus der Gruppe, die für die Isolierung der Carbinole der allgemeinen Formel II angewandt wird, extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach das Lösungsmittel abgedunstet wird. Das Benzhydrylidencycloalkan wird dann auf die oben beschriebene Weise destilliert. The benzhydrylidenecycloalkanes thus formed can be in a customary manner isolated, e.g. by distillation in vacuo at 0.001 to 5 mm and preferably at 0.01 to 0.2 mm Hg. The product is further processed by reprecipitation or recrystallization cleaned. If catalysts or other substances are used in the dehydration have been, the reaction mixture is expediently treated with water and acidified, whereupon the benzhydrylidenecydoalkane formed with a suitable solvent from the group used for the isolation of the carbinols of the general formula II is extracted. The extract is washed with water and dried, after which the solvent is evaporated. The benzhydrylidenecloalkane is then applied to the distilled manner described above.

Die gewünschten Benzhydrylidencycloalkane werden in Form von Flüssigkeiten oder festen Stoffen in guter Ausbeute und in reinem Zustand erhalten. The desired benzhydrylidenecycloalkanes are in the form of liquids or solids obtained in good yield and in a pure state.

Die auf die oben beschriebene Weise erhaltene Verbindung stellt einen Mono- oder Dialkyläther dar. The compound obtained in the manner described above represents one Mono- or dialkyl ethers.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Alkylgruppen in an sich bekannter Weise abgespalten. Ein geeignetes Verfahren besteht in der Behandlung des Äthers mit nucleophilen Mitteln, wie Alkalihydroxyden, z. B. Natrium- und Kaliumhydroxyd, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, gewöhnlich einem niederen Alkohol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Äthanol und Propanol, oder einem Glykoläther, z. B. Triäthylenglykol, in wasserhaltigem oder wasserfreiem Zustand bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 150 bis 250"C. Der Druck hängt selbstverständlich von dem angewandten Lösungsmittel ab. Die niederen Alkohole setzen die Anwendung eines Druckgefäßes voraus, das einem Druck bis zu ungefähr 100 Atmosphären widersteht, während Triäthylenglykol bei Atmosphärendruck angewandt werden kann. Das erhaltene p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencycloalkan kann z. B. auf folgende Weise isoliert werden: Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit einer geeigneten Säure, wie verdünnte Salzsäure oder Essigsäure, neutralisiert. Das gebildete Benzhydrylidencycloalkan wird mit einem Lösungsmittel extrahiert, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die im Zusammenhang mit der Extraktion des entsprechenden Carbinols beschrieben ist. Diese Lösung wird z.B. mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, und das Benzhydrylidencycloalkan kann im Vakuum destilliert werden, vorzugsweise bei 0,001 bis 0,1 mm Hg. Die Substanz kann aber auch direkt ohne Reinigung zur weiteren Synthese, Verätherung oder Veresterung Anwendung finden. Die Dihydroxyverbindung kann auch umkristallisiert werden.According to a further embodiment of the invention, the alkyl groups split off in a manner known per se. One suitable method is to Treatment of the ether with nucleophilic agents such as alkali hydroxides, e.g. B. Sodium and potassium hydroxide, in the presence of a polar solvent, usually one lower alcohol having 1 to 8 carbon atoms, e.g. B. ethanol and propanol, or a glycol ether, e.g. B. triethylene glycol, in an aqueous or anhydrous state at an elevated temperature, preferably at 150 to 250 "C. The pressure depends of course on the solvent used. The lower alcohols put the application a pressure vessel that can withstand a pressure of up to approximately 100 atmospheres, while triethylene glycol can be used at atmospheric pressure. The received p, p'-dihydroxybenzhydrylidenecycloalkane can e.g. B. can be isolated in the following ways: The reaction mixture is diluted with water and acidified with a suitable acid such as diluted hydrochloric acid or acetic acid, neutralized. The benzhydrylidenecycloalkane formed is extracted with a solvent selected from the group which in connection with the extraction of the corresponding carbinols is described. This solution is dried with e.g. anhydrous sodium sulfate, the solvent is then distilled off, and the benzhydrylidenecycloalkane can be distilled in vacuo , preferably at 0.001 to 0.1 mm Hg. The substance can also be used directly can be used for further synthesis, etherification or esterification without purification. The dihydroxy compound can also be recrystallized.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung verestert man die erhaltenen Monoalkyläther und Dihydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise zu Mono- bzw. Diestern. According to a further embodiment of the invention, esterification is carried out the monoalkyl ethers and dihydroxy compounds obtained in a manner known per se to mono- or diesters.

Bei der Herstellung von Estern von organischen ein- oder mehrbasischen aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Carbonsäuren kann man die Säuren selber anwenden. Man kann auch mit Vorteil reaktionsfähige Derivate, wie Acylchloride und Anhydride, anwenden. Die Veresterung kann in Gegenwart von gewöhnlichen Veresterungskatalysatoren, wie Mineralsäuren, z.R. Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Kationenaustauscherharzen mit Sulfonsäuregruppen, ausgeführt werden. Die Veresterung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, durchgeführt werden. In the production of esters of organic monobasic or polybasic Aliphatic, cycloaliphatic and aromatic carboxylic acids can be the acids apply yourself. Reactive derivatives such as acyl chlorides can also be used with advantage and anhydrides. The esterification can be carried out in the presence of common esterification catalysts, like mineral acids, e.g. Sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or cation exchange resins with sulfonic acid groups. The esterification can take place in a suitable organic solvents such as pyridine.

Bei der Herstellung von Estern von anorganischen Säuren werden zweckmäßigerweise Säurechloride, wie Chlorsulfonsäure für die Herstellung von Sulfaten, Phosphoroxychlorid für die Herstellung von Phosphaten und Phosgen für die Herstellung von Carbonaten, angewandt. In den beiden zuletzt erwähnten Fällen läßt man nichtreagierte Säuregruppen mit z. B. In the preparation of esters of inorganic acids are expedient Acid chlorides, such as chlorosulfonic acid for the production of sulfates, phosphorus oxychloride for the production of phosphates and phosgene for the production of carbonates, applied. In the last two cases mentioned, unreacted acid groups are left with z. B.

Wasser oder Ammoniak reagieren.Water or ammonia react.

Als Beispiel für geeignete Säuren zur erfindungsgemäßen Herstellung von Säuren seien erwähnt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Phenylpropionsäure, Buttersäure, tertiäre Butylessigsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Ölsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Äthoxyessigsäure, Äthylmercaptoessigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Hexahydrophthalsäure oder Pivalinsäure. Beispiele von anorganischen Säuren sind: Schwefelsäure, Phosphorsäure und Kohlensäure. As an example of suitable acids for the preparation according to the invention of acids are: formic acid, acetic acid, propionic acid, phenylpropionic acid, Butyric acid, tertiary butyl acetic acid, caproic acid, caprylic acid, capric acid, oleic acid, Stearic acid, succinic acid, adipic acid, ethoxyacetic acid, ethyl mercaptoacetic acid, Lactic acid, tartaric acid, hexahydrophthalic acid or pivalic acid. Examples of inorganic Acids are: sulfuric acid, phosphoric acid and carbonic acid.

Wenn eine organische oder anorganische mehrbasische Säure für die Veresterung der Hydroxylgruppen angewandt worden ist, können die noch vorhandenen oder nach der Veresterung gebildeten freien Säuregruppen in entsprechende, für den pharmazeutischen Gebrauch geeignete Salze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium- und Aminsalze, übergeführt werden. Die freie Säuregruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben kann vor oder nach der Veresterung in ein anderes geeignetes Säurederivat übergeführt werden, wie in einen Ester oder ein Amid. If an organic or inorganic polybasic acid for the Esterification of the hydroxyl groups has been applied, can those still present or free acid groups formed after the esterification in corresponding, for the salts suitable for pharmaceutical use, such as sodium, potassium, calcium, ammonium and amine salts. The free acid group or a reactive one Derivative of these can before or after the esterification into another suitable acid derivative be converted, such as into an ester or an amide.

Eine der Hydroxylgruppen kann veräthert sein, wobei man auf analoge Weise wie für die Diester dann Monoäther-Monoester herstellt.One of the hydroxyl groups can be etherified, whereby analogous ones are used Way as for the diesters then produces monoether monoesters.

Die Ester können auf die gleiche Weise wie die entsprechenden Dihydroxyverbindungen isoliert werden. The esters can be prepared in the same manner as the corresponding dihydroxy compounds to be isolated.

Die Reaktionsmischung wird mit Wasser behandelt und der Ester mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die im Zusammenhang mit der Isolierung des früher hergestellten Benzhydrols beschrieben ist. Der Extrakt wird getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedunstet und der Ester im Vakuum bei 0,01 bis 0,1 mm Hg destilliert wird. Nach der Destillation kann der Ester umkristallisiert werden.The reaction mixture is treated with water and the ester with extracted a suitable solvent selected from the group which in connection with the isolation of the previously prepared benzhydrol is. The extract is dried and the solvent evaporated in vacuo and the ester is distilled in vacuo at 0.01 to 0.1 mm Hg. After the distillation the ester can be recrystallized.

Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung können die freien Hydroxylgruppen mit Alkyl-oder Alkenylresten, wie Allyl- oder Crotonyl- oder Phenäthylresten, veräthert werden, die sich aus praktischen Gründen nicht für eine frühere Verwendung bei der Synthese eignen. Diese Äther werden dadurch hergestellt, daß man die freien Dihydroxybenzhydrylidencycloalkane mit einem reaktionsfähigen Derivat des dem Alkylrest entsprechenden Alkohols, vorzugsweise einem Halogenid, z. B. Allylbromid, Crotylbromid oder Phenäthyljodid, in Gegenwart eines organischen oder anorganischen säurebindenden Stoffes, z. B. Natriumcarbonat oder Natriumäthylat, und in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niedrigen Alkohol oder Keton, wie Äthanol oder Aceton, behandelt. Wenn man bei der Verätherung einen Halbäther anwendet, erhält man auf die gleiche Weise einen Diäther mit verschiedenen Äthergruppen. Die Äther werden auf die oben beschriebene Weise isoliert. According to another embodiment of the invention, the free Hydroxyl groups with alkyl or alkenyl radicals, such as allyl or crotonyl or phenethyl radicals, which, for practical reasons, are not suitable for earlier use suitable for synthesis. These ethers are made by using the free Dihydroxybenzhydrylidenecycloalkane with a reactive derivative of the alkyl radical corresponding alcohol, preferably a halide, e.g. B. allyl bromide, crotyl bromide or phenethyl iodide, in the presence of an organic or inorganic acid-binding agent Substance, e.g. B. sodium carbonate or sodium ethylate, and in a suitable solvent, z. B. a lower alcohol or ketone such as ethanol or acetone treated. if if a half-ether is used in etherification, one obtains in the same way a dieter with different ether groups. The ethers are based on the one described above Way isolated.

Bei der Ausführung dieses Verfahrens kann man, wie aus der vorstehenden Beschreibung hervorgeht, von einer p,p'-Dihydroxyverbindung, einer mono- oder diveresterten p,p'-Dihydroxyverbindung, einer mono-oder diverätherten p,p'-Dihydroxyverbindung oder einer monoveresterten und monoverätherten p,p'-Dihydroxyverbindung ausgehen. Nach durchgeführter Abspaltung der Verbindung R3 - R4 kann man in an sich bekannter Weise die beiden Gruppen R1 und R2 des erhaltenen Produktes in irgendwelche andere Gruppen Rl und R2 der angegebenen Art überführen. In carrying out this procedure, one can, as from the preceding Description appears from a p, p'-dihydroxy compound, a mono- or di-esterified p, p'-dihydroxy compound, a mono- or di-etherified p, p'-dihydroxy compound or a monoesterified and monoetherified p, p'-dihydroxy compound. After the compound R3-R4 has been split off, one can use a method known per se Assign the two groups R1 and R2 of the product obtained to any other Convert groups R1 and R2 of the specified type.

Hierbei kann man wahlweise wie folgt verfahren: 1. Wenn man eine Verbindung mit freien p-Hydroxygruppen erhält, kann man diese mono- oder diverestern, mono- oder diveräthern oder diverestern und monoverestern.Here you can proceed as follows: 1. If you have a connection obtained with free p-hydroxy groups, these can be mono- or di-esterified, mono- or diverethers or diveresters and monoesters.

2. Wenn man eine p,p'-diveresterte oder p,p'-diverätherte Verbindung erhält, kann man den Diester bzw. den Diäther in an sich bekannter Weise spalten. Die erhaltene p,p'-Dihydroxyverbindung kann dann gemäß Verfahren 1 behandelt werden. 2. If you have a p, p'-diverested or p, p'-divergent compound obtained, the diester or the dieter can be split in a manner known per se. The resulting p, p'-dihydroxy compound can then be treated according to method 1.

3. Wenn man eine monoveresterte p,p'-Dihydroxyverbindung erhält, kann die freie p-Hydroxygruppe verestert oder veräthert werden, oder man kann auch den Ester spalten und die erhaltene p,p'-Dihydroxyverbindung gemäß Verfahren 1 behandeln. 3. If a monoesterified p, p'-dihydroxy compound is obtained, the free p-hydroxy group can be esterified or etherified, or one can also cleave the ester and treat the resulting p, p'-dihydroxy compound according to method 1.

4. Wenn man eine monoverätherte p,p'-Dihydroxyverbindung erhält, kann die freie p-ständige Hydroxygruppe verestert oder veräthert werden, oder es kann auch der Äther gespalten und die gebildete p,p'-Dihydroxyverbindung gemäß Verfahren 1 behandelt werden. 4. If a monoetherified p, p'-dihydroxy compound is obtained, the free p-hydroxy group can be esterified or etherified, or it the ether can also be split and the p, p'-dihydroxy compound formed according to the method 1 are treated.

5. Wenn man einen Monoester-Monoäther der p,p'-Dihydroxyverbindung erhält, kann der Monoester-Monoäther entweder zwecks Spaltung des Esters oder zwecks Spaltung sowohl des Esters als auch des Äthers behandelt werden. In beiden Fällen kann dann die erhaltene p-Monoätherp'-monohydroxyverbindung bzw. die p,p'-Dihydroxyverbindung gemäß Verfahren 4 bzw. 1 behandelt werden. 5. If you have a monoester monoether of the p, p'-dihydroxy compound receives, the monoester monoether either for the purpose of cleavage of the ester or for the purpose Cleavage of both the ester and the ether are treated. In both cases can then the p-monoether p'-monohydroxy compound or the p, p'-dihydroxy compound obtained are treated according to procedure 4 and 1, respectively.

6. Wenn man von einem Mono- oder Diester einer mehrbasischen Säure ausgegangen ist oder diesen erhalten hat, kann man die vorhandenen freien Säurereste in entsprechende Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Ammoniak oder einem Amin oder in einen Ester mit einem geeigneten Alkohol, insbesonders einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol und Äthanol, oder in ein Amid mit Ammoniak oder einem niederen aliphatischen Amin überführen. 6. When talking about a mono- or diester of a polybasic acid has run out or has received this, you can see the free acid residues present into corresponding salts with alkali metals, alkaline earth metals, ammonia or a Amine or an ester with a suitable alcohol, especially a lower one aliphatic Alcohol such as methanol and ethanol, or into an amide with ammonia or a lower one convert aliphatic amine.

Die gemäß der Erfindung hergestellten neuen Verbindungen sollen als therapeutische Mittel und als Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutischen Mitteln angewandt werden. Die hergestellten Benzhydrylidencycloalkane haben das Vermögen, die Ausscheidung verschiedener Gonadotropine aus der Hypophyse bei Mann und Frau zu beeinflussen, ohne daß sie gleichzeitig kräftige Östrogene sind. Einige der Benzhydrylidencycloalkane bewirken eine günstige Störung der bei postmenopausalen Frauen noch bestehenden Bildung von Östrogenen, wahrscheinlich durch Einwirkung auf die Nebennierenrinde. Gewisse der Verbindungen haben eine antagonistische Wirkung gegenüber den peripheren Wirkungen der Östrogene. Diese Eigenschaften, die einzeln oder in Kombination auftreten können, machen die Verbindungen zu wertvollen Mitteln bei der Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen. Ein besonderer Vorteil der Verbindungen ist es, daß sie, da sie nicht vom Steroidtyp sind, durch Stoffwechsel nicht in Verbindungen mit androgener, corticoider oder progestationaler Wirkung umgewandelt werden können. In dieser Beziehung unterscheiden sich die neuen Verbindungen von Steroiden mit sonst ähnlichen Wirkungen. The new compounds prepared according to the invention are intended as therapeutic agents and as intermediates for the manufacture of therapeutic Funds are applied. The benzhydrylidenecycloalkanes produced have that Ability to eliminate various gonadotropins from the pituitary gland in men and affecting women without being powerful estrogens at the same time. Some of the benzhydrylidenecycloalkanes cause a favorable disturbance in the postmenopausal Women still produce estrogen, probably through exposure to it on the adrenal cortex. Certain of the compounds have an antagonistic effect versus the peripheral effects of estrogens. These properties that individually or in combination, make the compounds valuable resources in the treatment of various disease states. A particular advantage of the compounds is that, being not of the steroid type, they are metabolic not in connection with androgenic, corticoid or progestational effects can be converted. This is where the new connections differ of steroids with otherwise similar effects.

Beim Mann sind einige der neuen Verbindungen wertvoll bei der Bekämpfung von Prostatakrebs und von Hauterkrankungen, wie Akne, in welchen Fällen eine Reduktion der Produktion von Androgenen erwünscht ist. Da einige der Verbindungen die Sekretion solcher Gonadotropine hemmen, die Spermatogenese verursachen, können sie zur Verringerung der Fruchtbarkeit von Männern verwendet werden. Gewisse der neuen Verbindungen mögen sich auch als nützlich für die Herabsetzung des Sexualtriebes bei Sexualverbrechern erweisen. Ferner können die neuen Verbindungen in speziellen Fällen der Hypertrophie der Prostata und manchmal auch bei Diabetes verwendet werden. Bei allen diesen Anwendungen beim Mann ist die relativ geringe östrogene Wirksamkeit der neuen Verbindungen ein ausgesprochener Vorteil, da eine Feminisation ja unerwünscht ist. In men, some of the new compounds are valuable in combating of prostate cancer and skin diseases such as acne, in which cases a reduction the production of androgens is desired. Because some of the compounds are secretion Inhibiting such gonadotropins that cause spermatogenesis can reduce them fertility can be used by men. Like certain of the new connections also found useful for lowering sex drive in sex criminals prove. Furthermore, the new compounds can be used in special cases of hypertrophy the prostate and sometimes used in diabetes. In all of these applications in men is the relatively low estrogenic effectiveness of the new compounds a definite advantage, since feminization is undesirable.

Bei der Frau sind die neuen Verbindungen in einer Reihe von gynäkologischen Störungen wertvoll, und zwar nicht nur vor den Übergangsjahren, sondern auch während der Übergangsjahre und danach. Bei vielen dieser Störungen hat das Vermögen der neuen Verbindungen, die Gonadotropin-Ausscheidung zu hemmen, ohne daß sie gleichzeitig starke Östrogene sind, es ermöglicht, therapeutisch erwünschte Ergebnisse zu erzielen. Bei Patienten in den Übergangsjahren vermindern die neuen Verbindungen die depressiven Zustände. Bei der menstruierenden Frau sind die neuen Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Vormenstruationsspannungen. In Fällen von Hyperöstrogenismus können die neuen Verbindungen wegen ihrer hypophysenhemmenden und peripher antiöstrogenen Wirkung verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind nützlich in Fällen von Dysmenorrhöe, Metropathia haemorrhagica cystica, chronischer cystischer Mastitis, Mastodynie und Endometriose. Da die neuen Verbindungen die normale und gestörte Ovulation und die Funktion des Gelbkörpers beeinflussen, können einige von ihnen bei der Behandlung von Sterilitäts-und Fertilitätsproblemen angewandt werden. In geeigneten Dosen können die neuen Verbindungen zur Hemmung der Lactation verwendet werden. Wegen ihres peripheren antiöstrogenen Effektes und ihres Vermögens, die Produktion von Östrogenen in den Eierstöcken und den Nebennieren zu verringern, sind einige der neuen Verbindungen nützlich in der Behandlung von hormonabhängigen Krebserkrankungen bei der Frau, z. B. von Brustkrebs oder Krebs des Genitaltraktes. In besonderen Fällen haben sie sich auch nützlich bei der Behandlung von Diabetes der Frau erwiesen. In women, the new connections are in a number of gynecological ones Disturbances are valuable, not only before the transition years, but also during the transition years and beyond. In many of these disorders, the power of the new compounds that inhibit gonadotropin excretion without causing them at the same time are strong estrogens, it enables therapeutically desirable results to be achieved. In patients in the transition years, the new connections reduce the depressive ones Conditions. The new compounds are useful in menstruating women the treatment of premenstrual tension. In cases of hyperestrogenism The new compounds can be used because of their anti-pituitary and peripherally anti-estrogenic properties Effect can be used. The new compounds are useful in cases of dysmenorrhea, Metropathia haemorrhagica cystica, chronic cystic mastitis, and mastodynia Endometriosis. Since the new compounds normal and impaired ovulation and the Some of them may affect the function of the corpus luteum in treatment of sterility and fertility problems. In suitable Cans the new compounds can be used to inhibit lactation. Because their peripheral anti-estrogenic effect and their ability to reduce the production of Decreasing estrogens in the ovaries and adrenal glands are some of the new compounds useful in the treatment of hormone dependent cancers with the woman, e.g. B. of breast cancer or cancer of the genital tract. In particular In some cases, they have also been found useful in treating female diabetes.

Da die neuen Verbindungen auch noch weitere metabolische Wirkungen verschiedenen Ausmaßes haben, können sie in Fällen von Hypercholesterolaemie, bei Arteriosklerose, Alopezie, Thyreotoxicose und Struma nützlich sein. Because the new compounds also have other metabolic effects of varying degrees, they can contribute to cases of hypercholesterolemia Atherosclerosis, alopecia, thyrotoxicosis, and goiter may be useful.

Die vorstehend angegebenen Wirkungen sind überwiegend eine Folge der schwachen östrogenen Wirkung im Verhältnis zur hypophysenhemmenden Wirkung. The above effects are mainly a consequence the weak estrogenic effect in relation to the pituitary-inhibiting effect.

Die östrogene Wirkung wurde gemäß Allen-Doisy auf die Weise bestimmt, daß die Substanz an zwei aufeinanderfolgenden Tagen kastrierten weiblichen Ratten injiziert wurde. Die Tiere wurden 48 und 72 Stunden nach der ersten Injektion untersucht und der Zustand des vaginalen Epitels bestimmt. Die Dose o ist diejenige in Milligramm je Tag, die einen kompletten Östrus in 500/o der Ratten erzeugte.The estrogenic effect was determined according to Allen-Doisy in the manner that the substance was castrated female rats on two consecutive days was injected. The animals were examined 48 and 72 hours after the first injection and the condition of the vaginal epithelium is determined. The dose o is the one in milligrams per day which produced a complete oestrus in 500 / o of the rats.

Die Dose p für die hypophysenhemmende Wirkung wurde durch Messen der Hemmung, die die Verbindungen auf das Wachstum der ventralen Prostata von männlichen Ratten gerade vor Eintritt der Sexualreife ausübten, bestimmt. Den Ratten wurde das betreffende Mittel während 5 Tagen gegeben. Am 8. Tag wurden die Ratten getötet und der Zustand der ventralen Prostata bestimmt. p ist dann die Dose in Milligramm, die einen Gewichtsverlust von 450/, des Trockengewichtes der ventralen Prostata im Vergleich zu den Kontrollversuchen verursachte. Die gemessenen Werte wurden unter Berücksichtigung des Gewichtes der Ratte korrigiert. Durch den Test wurde in erster Linie die Hemmung der Sekretion des Gonadotropins LH bestimmt. Solche Substanzen, die einen hohen Wert des Quotienten o/p haben, besitzen einen im Verhältnis zum hypophysenhemmenden Effekt schwachen östrogenen Effekt. The dose p for the anti-pituitary effect was determined by measuring the inhibition that the compounds on the growth of the ventral prostate of male Rats were exercising just before they reached sexual maturity, for sure. The rats was given the agent in question for 5 days. The rats were sacrificed on the 8th day and determines the condition of the ventral prostate. p is then the dose in milligrams, which resulted in a weight loss of 450 /, the dry weight of the ventral prostate in comparison to the control experiments. The measured values were below Corrected consideration of the weight of the rat. The test was first Line determines the inhibition of the secretion of the gonadotropin LH. Such substances those who have a high value of the quotient o / p have one in relation to the pituitary-inhibiting effect weak estrogenic effect.

Die folgende Tabelle zeigt die Vergleichswerte mit ähnlichen Verbindungen, die von L o n g f e 11 o w (USA.-Patentschrift 2 429 556), C h i n o i n (britische Patentschrift 537 976) und S o 1 m s s e n (Chem. Reviews, Bd. 37, S. 558) beschrieben sind. o mg p mg olp »L o n g fell o w« Ac(k9, H Acl- 0,15 »C h i n o i n« Ac G2llt, 0,04 0 1 0 4 (Ac bedeutet den Acetylrest) omg p mg olp »S olm s s e n« Ac<) 6 6 1 Verbindung gemäß der Erfindung Ac# 0,8 0,2 4 Ac bedeutet den Acetylrest) Die Tatsache, daß bei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung der Quotient o/p einen sehr viel höheren Wert hat als bei den ähnlichen anderen Verbindungen, beweist, daß sie eine relativ schwächere östrogene Wirkung im Verhältnis zur hypophysenhemmenden Wirkung hat als die vorbekannten Verbindungen.The following table shows the comparative values with similar compounds that must be obtained from L ongfe 11 ow (USA. Patent 2,429,556), C hinoin (British Patent 537,976) and S o 1 (Chem. Reviews, Vol. 37, p. 558) are described. o mg p mg olp "L ong fell ow" Ac (k9, H Acl- 0.15 "C hinoin" Ac G2llt, 0.04 0 1 0 4 (Ac means the acetyl radical) omg p mg olp »S olm ssen« Ac <) 6 6 1 Compound according to the invention Ac # 0.8 0.2 4 Ac means the acetyl radical) The fact that the quotient o / p in the compound prepared according to the invention has a much higher value than in the similar other compounds shows that it has a relatively weaker estrogenic effect in relation to the pituitary-inhibiting effect than the previously known ones Links.

Die Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten therapeutisch wirksamen Verbindungen kann als solche oder zusammen mit geeigneten Trägern, die vom pharmakologischen Standpunkt aus zweckmäßig sind, erfolgen. Der Träger wird in Abhängigkeit von der Verabreichungsart und der pharmakologischen Eigenschaften der in Frage stehenden Verbindungen ausgewählt. Der behandelnde Arzt hat die anzuwendende Dosis unter Berücksichtigung des zu behandelnden Falles zu wählen, aber im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in ungefähr derselben Dosis angewandt wie ähnliche Verbindungen für die Behandlung ähnlicher Krankheitszustände. The administration of the therapeutically produced according to the invention Active compounds can be used as such or together with suitable carriers, the are expedient from a pharmacological point of view. The carrier will depending on the mode of administration and pharmacological properties of the compounds in question is selected. The attending physician has to apply the one to be used Dose to be chosen taking into account the case to be treated, but in general the compounds according to the invention are applied in approximately the same dose like similar compounds for the treatment of similar disease states.

Für die perorale Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, die die üblichen Zusätze und Füllmittel, wie Stärke oder Milchzucker, enthalten, gegeben werden. Auch wäßrige Suspensionen und sonstige Zubereitungen können verwendet werden und enthalten gewöhnlich die üblichen süßmachenden und geschmackgebenden Zusätze. Bei der Behandlung gewisser Krankheitserscheinungen können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen auch lokal appliziert werden unter Verwendung der üblichen Grundsubstanzen für Salben oder sonstige Einreibepräparate. Die Verbindungen können auch parenteral verwendet werden, wobei die Herstellung derartiger Präparate gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis erfolgt. For oral administration the compounds can be in the form of Tablets that contain the usual additives and fillers, such as starch or lactose, included, are given. Also aqueous suspensions and other preparations can be used and usually contain the usual sweetening and flavoring agents Additions. In the treatment of certain disease symptoms, according to the invention Connections made can also be applied locally using the usual Basic substances for ointments or other rub-in preparations. The connections can can also be used parenterally, the production of such preparations according to usual pharmaceutical practice.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Für die Herstellung des Ausgangsmaterials wird Schutz im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht. The invention is illustrated in more detail by the following examples. For the production of the starting material, protection is provided under the present Invention not claimed.

Beispiel 1 p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclohexan Zu einer Grignard-Lösung von 29 g Magnesium (1,2 Mol) und 225 g 4-Methoxybrombenzol (1,2 Mol) in 500 ml trockenem Ather wurden tropfenweise unter kräftigem Rühren 63 g Cyclohexancarbonsäureäthylester (0,4 Mol), in 500 ml trockenem Ätber gelöst, zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 2,5 Stunden unter Umrühren und Rückfluß gekocht und dann abgekühlt; darauf wurde eine Lösung von 10 Mol Ammoniumchlorid in 2 1 Wasser zugesetzt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Der Siedepunkt war 195 bis 207"C bei 0,3 mm Hg. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol war der Schmelzpunkt der Verbindung 110 bis 111cd. Ausbeute: 82 g (660/o). Example 1 p, p'-Dimethoxybenzhydrylidenecyclohexane To a Grignard solution of 29 g of magnesium (1.2 mol) and 225 g of 4-methoxybromobenzene (1.2 mol) in 500 ml of dry 63 g of ethyl cyclohexanecarboxylate were added dropwise while stirring vigorously (0.4 mol), dissolved in 500 ml of dry ether, added. After the addition was completed the reaction mixture Boiled for 2.5 hours with stirring and reflux and then cooled; a solution of 10 moles of ammonium chloride in 2 l of water was then added added. The ethereal layer was separated, washed with water, over anhydrous Sodium sulfate dried and distilled. The boiling point was 195 to 207 "C at 0.3 mm Hg. After recrystallization from ethanol, the melting point of the compound was 110 to 111cd. Yield: 82 g (660 / o).

Beispiel 2 p,p'-Dibenzyloxybenzhydrylidencyclohexan a) Diese Verbindung wurde mit einer Grignard-Lösung aus 16 g Magnesium (0,66 Mol) und 158 g 4-Benzyloxybrombenzol (0,6 Mol) in 500 ml trockenem Äther und 32 g Cyclohexancarbonsäureäthylester, in 50 ml trockenem Äther gelöst, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Nach Umkristallisation aus Äthanol war der Schmelzpunkt 143 bis 145"C. Ausbeute: 69 g (750/0). b) Eine Grignard-Lösung, die aus 19 g Cyclohexylchlorid in 100 ml Äther hergestellt worden war, wurde filtriert und zur Trockene eingedampft. Eine Lösung von 45,3 g Dibenzyloxybenzophenon (0,12 Mol) in 150 ml Toluol wurde zu dem Cyclohexylmagnesiumchlorid gegeben. Nach beendetem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, worauf die Magnesiumkomplexverbindung mit 2n-Salzsäure zersetzt wurde. Die Toluolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Aceton und Chloroform im Verhältnis 1:1 umkristallisiert. Der Schmelzpunkt war 139 bis 1410 C. Ausbeute: 28 g. Example 2 p, p'-Dibenzyloxybenzhydrylidenecyclohexane a) This compound was with a Grignard solution of 16 g of magnesium (0.66 mol) and 158 g of 4-benzyloxybromobenzene (0.6 mol) in 500 ml of dry ether and 32 g of ethyl cyclohexanecarboxylate, in 50 ml of dry ether dissolved as described in Example 1, prepared. After recrystallization from ethanol the melting point was 143 to 145 "C. Yield: 69 g (750/0). b) One Grignard solution, which has been prepared from 19 g of cyclohexyl chloride in 100 ml of ether was filtered and evaporated to dryness. A solution of 45.3 g of dibenzyloxybenzophenone (0.12 mol) in 150 ml of toluene was added to the cyclohexyl magnesium chloride. To When the addition was complete, the reaction mixture was refluxed for 2 hours, whereupon the magnesium complex compound was decomposed with 2N hydrochloric acid. The toluene layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate and then evaporated. The residue was made from a mixture of acetone and chloroform recrystallized in a ratio of 1: 1. The melting point was 139 to 1410 C. Yield: 28 g.

Beispiel 3 p-Hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidencyclohexan Zu einer Grignard-Lösung aus 110 g Magnesium (4,5 Mol) und 840 g p-Bromanisol (4,5 Mol) in 1 1 wasserfreiem Äther wurden tropfenweise unter kräftigem Rühren 307 g p-Hydroxyphenylcyclohexylketon (1,5 Mol), aufgelöst in 1 1 wasserfreiem Äther, zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 2,5 Stunden unter Umrühren und Rückfluß gekocht und dann gekühlt; darauf wurden 15 Mol Ammoniumchlorid, aufgelöst in 3 1 Wasser, zugesetzt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Die Ausbeute an dem Produkt, das bei 180 bis 1900C und einem Druck von 0,1 mm Hg siedete, war 370 g (840/o). Die Substanz wurde aus einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und. Petroläther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt war 145 bis 146"C. Example 3 p-Hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidenecyclohexane To a Grignard solution of 110 g magnesium (4.5 mol) and 840 g p-bromanisole (4.5 mol) in 1 l of anhydrous ether was added dropwise with vigorous stirring 307 g of p-hydroxyphenylcyclohexyl ketone (1.5 mol), dissolved in 1 l of anhydrous ether, added. After the addition the reaction mixture was refluxed and stirred for 2.5 hours with stirring then chilled; then 15 moles of ammonium chloride dissolved in 3 liters of water were added. The ethereal layer was separated, washed with water, over anhydrous Sodium sulfate dried and distilled. The yield of the product, which is at 180 boiling until 1900C and a pressure of 0.1 mm Hg was 370 g (840 / o). The substance was made from a mixture of carbon tetrachloride and. Recrystallized petroleum ether. The melting point was 145 to 146 "C.

Beispiel 4 p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencyclohexan a) Eine Mischung von 118 g p-Hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidencyclohexan (0,4 Mol), 120 g Kaliumhydroxyd in Pastillenform und 500 ml Triäthylenglykol wurde 4 Stunden bei 220"C gerührt. Als die Reaktionsmischung in Wasser gegossen wurde, kristallisierte die Verbindung, und die Kristalle wurden abfil- triert und mit Wasser gewaschen. Die Verbindung wurde dann aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute war 104 g (93 0/o). Der Schmelzpunkt war 235 bis 236"C. b) Eine Lösung von 10 g p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclohexan (0,033 Mol) und 25 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Äthanol wurde in einem Autoklav auf 2000 C 12 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in 500 ml Wasser gegossen und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert, worauf die Verbindung kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Absaugen auf dem Filter gewonnen und mit 500/,igem (Volumen/Volumen) Äthanol gewaschen. Example 4 p, p'-Dihydroxybenzhydrylidenecyclohexane a) A mixture of 118 g of p-hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidenecyclohexane (0.4 mol), 120 g of potassium hydroxide in lozenge form and 500 ml of triethylene glycol was stirred at 220 ° C. for 4 hours. When the reaction mixture was poured into water, the compound crystallized, and the crystals were trated and washed with water. The connection was then recrystallized from a mixture of ethanol and petroleum ether. The yield was 104 g (93 0 / o). The melting point was 235 to 236 "C. B) A solution of 10 g p, p'-dimethoxybenzhydrylidenecyclohexane (0.033 mol) and 25 g of potassium hydroxide in 100 ml of ethanol was heated in an autoclave at 2000 ° C. for 12 hours. After cooling down the reaction mixture was poured into 500 ml of water and washed with ether. the aqueous phase was acidified to pH 2.5 with 6N hydrochloric acid, whereupon the compound crystallized. The crystals were removed by suction on the filter obtained and washed with 500 /, igem (volume / volume) ethanol.

Nach Umkristallisation aus Cyclohexan war die Ausbeute 7 g (770/o) und der Schmelzpunkt 242 bis 245"C. c) Eine Mischung von 2,3 g (0,005 Mol) p,p'-Dibenzyloxybenzhydrylidencyclohexan und 95 mg PtO2 in 150 ml Äthanol wurde bei normalem Druck und 200C hydriert. Nachdem 300 ml Wasserstoff absorbiert worden waren, wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus 500/,igem Äthanol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 242 bis 245"C. Ausbeute: 0,9 g (650/o).After recrystallization from cyclohexane the yield was 7 g (770 / o) and the melting point 242 to 245 "C. c) A mixture of 2.3 g (0.005 mol) of p, p'-dibenzyloxybenzhydrylidenecyclohexane and 95 mg PtO2 in 150 ml ethanol was hydrogenated at normal pressure and 200C. After this 300 ml of hydrogen had been absorbed, the catalyst was filtered off and the solution evaporated to dryness. The residue was recrystallized from 500% ethanol and had a melting point of 242 to 245 "C. Yield: 0.9 g (650 / o).

Beispiel 5 p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencyclohexan 56 g p,p' - Dihydroxybenzhydrylidencyclohexan (0,2 Mol) wurden mit 250 ml Essigsäureanhydrid und 500 ml Pyridin gemischt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann in Wasser gegossen, wobei die Verbindung auskristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Example 5 p, p'-Diacetoxybenzhydrylidenecyclohexane 56 grams of p, p'-dihydroxybenzhydrylidenecyclohexane (0.2 mol) were mixed with 250 ml of acetic anhydride and 500 ml of pyridine. the Mixture was refluxed for 2 hours and then poured into water, whereby the compound crystallized out. The crystals were filtered off and washed with water washed.

Dann wurden sie aus Äthanol umkristallisiert.Then they were recrystallized from ethanol.

Schmelzpunkt: 135 bis 135°C. Ausbeute: 62 g (850/o).Melting point: 135 to 135 ° C. Yield: 62 g (850 / o).

Beispiel 6 p-Acetoxy-p'-methoxybenzhydrylidencyclohexan 98 g p - Hydroxy - p' - meth oxybenzhydrylidencyclohexan (0,33 Mol) wurden in 400 ml Essigsäureanhydrid gelöst, und ein Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und in Wasser gegossen, wobei die Substanz auskristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und verdünntem Äthanol gewaschen und schließlich aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 109 bis llO"C. Ausbeute: 105 g (970/o). Example 6 p-Acetoxy-p'-methoxybenzhydrylidenecyclohexane 98 g p - Hydroxy - p '- methoxybenzhydrylidenecyclohexane (0.33 mol) were dissolved in 400 ml of acetic anhydride dissolved and a drop of concentrated sulfuric acid was added. The mixture was heated 1/2 hour on the steam bath and poured into water, the substance crystallized. The crystals were filtered off with water and diluted Washed ethanol and finally recrystallized from ethanol. Melting point: 109 to 110 "C. Yield: 105 g (970 / o).

Beispiel 7 p,p'-Dicaproyloxybenzhydrylidencyclohexan Zu einer Lösung von 1,5 g p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencyclohexan in Essigsäureanhydrid wurden 2 g Caproylchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 20"C gerührt und dann in einen aber schuß von 2 n-Salzsäure und Eis gegossen. Das gebildete Öl wurde mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde dann abgedampft und die gebildete Verbindung bei 195 bis 205"C und einem Druck von 0,005 mm Hg destilliert. n200 = 1,5469. Die Destillationsausbeute war 1,5 g (59 0/o). Example 7 p, p'-Dicaproyloxybenzhydrylidenecyclohexane To a solution of 1.5 g of p, p'-dihydroxybenzhydrylidenecyclohexane in acetic anhydride were 2 g caproyl chloride added. The mixture was stirred at 20 "C for 1 hour and then but poured into a shot of 2N hydrochloric acid and ice. The formed oil was with Ether extracted. The essential extract was washed with water and over sodium sulfate dried. The ether was then evaporated and the compound formed at 195 distilled to 205 "C and a pressure of 0.005 mm Hg. n200 = 1.5469. The distillation yield was 1.5 g (59%).

Beispiel 8 Dinatrium-p,p'-dihydroxybenzhydrylidencyclohexandisulfat Zu einer gut gerührten Mischung von 12 ml Chlorsulfonsäure und 60 ml Pyridin, die auf -100C gekühlt war, wurde eine Lösung von 15,0 g (0,054 Mol) p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencyclohexan in 20 ml Pyridin zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde während des Zusatzes unter 00C gehalten, worauf die Mischung auf 30 bis 40"C 1 Stunde erhitzt und dann in eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat gegossen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Äther gewaschen, filtriert und mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Example 8 Disodium p, p'-dihydroxybenzhydrylidenecyclohexane disulfate To a well-stirred mixture of 12 ml of chlorosulfonic acid and 60 ml of pyridine, the was cooled to -100C, a solution of 15.0 g (0.054 mol) of p, p'-dihydroxybenzhydrylidenecyclohexane added in 20 ml of pyridine. The reaction temperature was below during the addition 00C, whereupon the mixture is heated to 30 to 40 "C for 1 hour and then poured into a saturated solution of sodium bicarbonate was poured. The aqueous phase was washed with ether, filtered and neutralized with dilute hydrochloric acid.

Die ausgefällte Substanz wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Das Produkt bestand aus dem Pyridinsalz des Disulfats. Dieses Salz wurde in 40 ml lmolarem Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit 1 1 Aceton und 11 Äther verdünnt. Das Natriumsalz kristallisierte in Form langer Nadeln aus, die abgesaugt und mit Äther gewaschen wurden. Schmelzpunkt: > 300.C. Ausbeute: 12 g.The precipitated substance was filtered off with suction, washed with water and recrystallized from water. The product consisted of the pyridine salt of the disulfate. This salt was dissolved in 40 ml of 1 molar sodium hydroxide. The solution was filtered and diluted with 1 l acetone and 11 ether. The sodium salt crystallized in the form long needles that were sucked off and washed with ether. Melting point:> 300.C. Yield: 12 g.

Berechnet . . . . . SO4 39,5 O/o; gefunden .. . SO4 39,1 0/0. Calculated . . . . . SO4 39.5 O / o; found .. . SO4 39.1 0/0.

Beispiel 9 p-Hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidencyclopentan Diese Substanz wurde aus p-Hydroxyphenylcyclopentylketon und Anisylmagnesiumbromid, wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 193 bis 197"C bei 0,2 mm Hg. Nach Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff schmolz die Verbindung bei 139 bis 140"C. Ausbeute: 800/0. Example 9 p-Hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidenecyclopentane This substance was made from p-hydroxyphenylcyclopentyl ketone and anisyl magnesium bromide, as in the example 3 described, produced. The boiling point was 193 to 197 "C at 0.2 mm Hg. After Recrystallization from carbon tetrachloride melted the compound at 139-140 "C. Yield: 800/0.

Beispiel 10 p-Acetoxy-p'-methoxybenzhydrylidencyclopentan Diese Substanz wurde aus p-Hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidencyclopentan, wie im Beispiel 6 beschrieben, hergestellt. Der Schmelzpunkt war 115 bis 116"C. Ausbeute: 850/o. Example 10 p-Acetoxy-p'-methoxybenzhydrylidenecyclopentane This substance was made from p-hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidenecyclopentane, as described in Example 6, manufactured. The melting point was 115 to 116 "C. Yield: 850 / o.

Beispiel 11 p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencyclopentan Eine Mischung von 98 g p-Hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidencyclopentan (0,35 Mol), 100 g Kaliumhydroxyd in Pastillenform und 400 ml Triäthylenglykol wurde 5 Stunden bei 220"C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Sn-Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Darauf wurde die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der zur Trockene eingedampfte Rückstand bildete Kristalle. Example 11 p, p'-Diacetoxybenzhydrylidenecyclopentane A mixture of 98 g of p-hydroxy-p'-methoxybenzhydrylidenecyclopentane (0.35 mol), 100 g of potassium hydroxide in lozenge form and 400 ml of triethylene glycol was stirred at 220 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was then poured into water and washed with ether. the aqueous phase was acidified to a pH of about 3 with Sn hydrochloric acid and then extracted with ether. Then the ethereal phase was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the residue evaporated to dryness formed crystals.

Das so erhaltene Rohprodukt in einer Ausbeute von 93 g wurde in 400 ml Essigsäureanhydrid gelöst und ein Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt.The crude product thus obtained in a yield of 93 g was in 400 ml of acetic anhydride dissolved and a drop of concentrated sulfuric acid added.

Nach halbstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, und die sich abscheidenden Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Wasser und verdünntem Alkohol gewaschen. Schließlich wurde die Substanz bei 203 bis 208"C und einem Druck von 0,2 mm Hg destilliert. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 65 g (53 0/o) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 129"C.After heating on the steam bath for half an hour, the reaction mixture became poured into water, and the crystals which separated out were by filtration recovered and washed with water and dilute alcohol. Eventually the Substance distilled at 203 to 208 "C and a pressure of 0.2 mm Hg. After recrystallization obtained from ethanol one 65 g (53 0 / o) of the desired product with a melting point from 128 to 129 "C.

Beispiel 12 p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclobutan Diese Verbindung wurde aus Cyclobutancarbonsäureäthylester, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 173 bis 175"C bei 0,03 mm Hg. Nach Umkristallisierung aus Alkohol hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 116 bis 117"C. Ausbeute: 600/o. Example 12 p, p'-Dimethoxybenzhydrylideneclobutane This compound was prepared from ethyl cyclobutanecarboxylate as described in Example 1. The boiling point was 173 to 175 "C at 0.03 mm Hg. After recrystallization from alcohol the product had a melting point of 116 to 117 "C. Yield: 600 / o.

Beispiel 13 p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencyclobutan Diese Verbindung wurde aus p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclobutan, wie im Beispiel 11 beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 205 bis 2120 C bei 0,2 mm Hg. Ausbeute: 500/o. Example 13 p, p'-Diacetoxybenzhydrylideneclobutane This compound was made from p, p'-dimethoxybenzhydrylideneclobutane, as described in Example 11, manufactured. The boiling point was 205 to 2120 ° C. at 0.2 mm Hg. Yield: 500 / o.

Beispiel 14 p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencycloheptan Diese Verbindung wurde aus Cycloheptancarbonsäureäthylester, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 225 bis 235"C bei 0,03 mm Hg. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmolz das Produkt bei 64 bis 66"C. Ausbeute: 65 0/o. Example 14 p, p'-Dimethoxybenzhydrylidenecycloheptane This compound was from ethyl cycloheptanecarboxylate, as described in Example 1, prepared. The boiling point was 225 to 235 "C at 0.03 mm Hg. After recrystallization from ethanol the product melted at 64 to 66 "C. Yield: 65%.

Beispiel 15 p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencycloheptan Diese Verbindung wurde aus p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencycloheptan, wie im Beispiel 4, b) beschrieben, hergestellt. Nach Umkristallisation aus einer Mischung aus Äthanol und Benzol war die Ausbeute 75.0/o und der Schmelzpunkt 195 bis 198"C. Example 15 p, p'-Dihydroxybenzhydrylidenecycloheptane This compound was made from p, p'-dimethoxybenzhydrylidenecycloheptane, as described in Example 4, b), manufactured. After recrystallization from a mixture of ethanol and benzene was the yield 75.0 / o and the melting point 195 to 198 "C.

Beispiel 16 p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencycloheptan Diese Verbindung wurde aus p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencycloheptan, wie im Beispiel 6 beschrieben, hergestellt. Die Substanz wurde bei 207 bis 215"C bei 0,07 mm Hg destilliert. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmolz das Produkt bei 98 bis 101"C. Ausbeute: 80°/o. Example 16 p, p'-Diacetoxybenzhydrylidenecycloheptane This compound was made from p, p'-dihydroxybenzhydrylidenecycloheptane, as described in Example 6, manufactured. The substance was distilled at 207 to 215 "C at 0.07 mm Hg. After Recrystallization from ethanol melted the product at 98 to 101 ° C. Yield: 80%.

Beispiel 17 p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclooctan Diese Verbindung wurde aus 4-ìvtethoxybrombenzol und Cyclooctancarbonsäureäthylester, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 190 bis 2000C bei 0,05 mm Hg. Nach Umktistallisation aus Äthanol schmolz die Verbindung bei 68 bis 70"C. Example 17 p, p'-Dimethoxybenzhydrylidenecyclooctane This compound was from 4-ìvtethoxybrombenzene and ethyl cyclooctanecarboxylate, as in the example 1 described, produced. The boiling point was 190 to 2000C at 0.05 mm Hg Repostallization from ethanol melted the compound at 68 to 70 "C.

Ausbeute: 650/o.Yield: 650 / o.

Beispiel 18 p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencyclooctan p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclooctan wurde gemäß einer - mit Beispiel 4, b) übereinstimmenden Arbeitsweise in das p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencyclooctan übergeführt, und diese Verbindung wurde dann in der im Beispiel 5 angegebenen ',rbeitsweise mit Essigsäureanhydrid in das p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencyclooctan übergeführt. Der Siedepunkt war 214 bis 217"C bei 0,05 mm Hg. Nach Umkristallisierung aus Äthanol war der Schmelzpunkt 111 bis 113 0C. Example 18 p, p'-Diacetoxybenzhydrylidenecyclooctane p, p'-Dimethoxybenzhydrylidenecyclooctane was converted into the p, p'-dihydroxybenzhydrylidenecyclooctane according to a procedure which corresponds to Example 4, b) converted, and this compound was then given in Example 5 ', working method with acetic anhydride into the p, p'-diacetoxybenzhydrylidenecyclooctane convicted. The boiling point was 214 to 217 "C at 0.05 mm Hg. After recrystallization from ethanol the melting point was 111 to 113 0C.

Ausbeute: 500/o.Yield: 500 / o.

Beispiel 19 p,p'-Dimethoxybenzhydryliden-(4-methylcyclohexan) Diese Verbindung wurde aus 4-Mefloxybrombenzol und 4-Methylcyclohexancarbonsäureätllylester, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. --Der Siedepunkt war 166 bis 168°C. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmolz das Produkt bei 47 bis 50"C. Ausbeute: 600/o. Example 19 p, p'-Dimethoxybenzhydrylidene- (4-methylcyclohexane) These The compound was made from 4-mefloxybromobenzene and 4-methylcyclohexanecarboxylic acid ethyll ester, as described in Example 1, prepared. --The boiling point was 166 to 168 ° C. After recrystallization from ethanol, the product melted at 47 to 50 "C. Yield: 600 / o.

Beispiel 20 p,p'-Diacetoxybenzhydryliden-(4-methylcyclohexan) p,p' - Dimethoxybenzhydryliden - (4 - methylcyclohexan) wurde gemäß einer mit Beispiel 4, b) übereinstimmenden Arbeitsweise in das p,p'-Dihydroxybenzhydryliden-(4- methylcyclohexan) übergeführt, und diese Verbindung wurde dann in der im Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise mit Essigsäureanhydrid in das p,p' - Diacetoxybenzhydryliden - (4 - methylcyclohexan) übergeführt. Der Siedepunkt war 196 bis 198°C bei 0,15 mm Hg. Nach Umkristallisierung aus Isopropylketon und aus Äthanol schmolz das Produkt bei 121 bis 124CC. Ausbeute: 450/o. Example 20 p, p'-Diacetoxybenzhydryliden- (4-methylcyclohexane) p, p ' - Dimethoxybenzhydryliden - (4 - methylcyclohexane) was according to one with example 4, b) the same working method in the p, p'-dihydroxybenzhydryliden- (4-methylcyclohexane) converted, and this compound was then in the procedure given in Example 5 with acetic anhydride into the p, p '- diacetoxybenzhydrylidene - (4 - methylcyclohexane) convicted. The boiling point was 196 to 198 ° C at 0.15 mm Hg. After recrystallization from isopropyl ketone and from ethanol the product melted at 121 to 124CC. Yield: 450 / o.

Beispiel 21 p,p'-Dimethoxybenzhydryliden (3,4-dimethylcyclohexan) Diese Verbindung wurde aus 4-Methoxybrombenzol und 3,4-Dimethylcyclohexancarbonsäureäthylester,wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 180 bis 190"C. Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmolz die Verbindung bei 64 bis 66°C. Example 21 p, p'-Dimethoxybenzhydrylidene (3,4-dimethylcyclohexane) This compound was made from 4-methoxybromobenzene and ethyl 3,4-dimethylcyclohexanecarboxylate, such as described in Example 1, produced. The boiling point was 180 to 190 "C. After recrystallization from ethanol the compound melted at 64 to 66 ° C.

Ausbeute: 55 0/o.Yield: 55%.

Beispiel 22 p,p'- Diacetoxybenzhydryliden-(3,4-dimethylcyclohexan) p,p' - Dimethoxybenzhydryliden - (3,4 - dimethylcyclohexan) wurde gemäß einer mit Beispiel 4, b) übereinstimmenden Arbeitsweise in das p,p'-Dihydroxybenzhydryliden-(3,4-dimethylcyclohexan) übergeführt, und diese Verbindung wurde dann in der im Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise mit Essigsäureanhydrid in das p,p'-Diacetoxybenzhydryliden-(3,4-dimethylcyclohexan) übergeführt. Der Siedepunkt war 222 bis 224 C bei 0,35 mm Hg. Aus Leichtbenzin umkristallisiert, schmolz die Substanz bei 86 bis 88i C. Ausbeute: 400/o. Example 22 p, p'-Diacetoxybenzhydrylidene- (3,4-dimethylcyclohexane) p, p '- Dimethoxybenzhydryliden - (3,4 - dimethylcyclohexane) was according to a with Example 4, b) corresponding procedure in the p, p'-dihydroxybenzhydrylidene- (3,4-dimethylcyclohexane) converted, and this compound was then in the procedure given in Example 5 with acetic anhydride into p, p'-diacetoxybenzhydryliden- (3,4-dimethylcyclohexane) convicted. The boiling point was 222 to 224 C at 0.35 mm Hg. Recrystallized from light gasoline, the substance melted at 86 to 88 ° C. Yield: 400 / o.

Beispiel 23 p,p'-Dimethoxybenzhydryliden-(3-methylcyclopentan) Diese Verbindung wurde aus 4-Methoxybrombenzol und 3-Methylcyclopentancarbonsäureäthylester, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Der Siedepunkt war 172"C bei 0,2 mm Hg. Aus Methanol umkristallisiert, schmolz die Substanz bei 73 bis 75"C. Ausbeute: 600/o. Example 23 p, p'-Dimethoxybenzhydrylidene- (3-methylcyclopentane) These Compound was made from 4-methoxybromobenzene and 3-methylcyclopentanecarboxylic acid ethyl ester, as described in Example 1, prepared. The boiling point was 172 "C at 0.2 mm Hg. Recrystallized from methanol, the substance melted at 73 to 75 ° C. Yield: 600 / o.

Beispiel 24 p,p'-Dimethoxybenzhydryliden-(4-isopropylcyclohexan) Diese Verbindung wurde aus 4-Methoxybrombenzol und 4-lsopropylcyclohexancarbonsäureäthylester, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Aus Äthanol umkristallisiert, schmolz die Substanz bei 80 bis 81"C. Example 24 p, p'-Dimethoxybenzhydrylidene- (4-isopropylcyclohexane) This compound was made from 4-methoxybromobenzene and 4-isopropylcyclohexanecarboxylic acid ethyl ester, as described in Example 1, prepared. Recrystallized from ethanol, melted the substance at 80 to 81 "C.

Ausbeute: 55 0/o. Yield: 55%.

Beispiel 25 p-Allyloxy-p'-hydroxybenzhydrylidencyclopentan 3,1 g p,p' - Dihydroxybenzhydrylidencyclopentan wurden in 10 ml Methyläthylketon gelöst. 3,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,8 g Allylbromid wurden der Lösung zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden gekocht. Dann wurde die Reaktionsmischung in 25 ml Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und destilliert. Nach Umkristallisierung aus Äthanol war der Schmelzpunkt 46 bis 48"C. Die Ausbeute war 3,0 g (83 0/o). Example 25 p-Allyloxy-p'-hydroxybenzhydrylidenecyclopentane 3.1 g p, p '- dihydroxybenzhydrylidenecyclopentane were dissolved in 10 ml of methyl ethyl ketone. 3.3 g of anhydrous potassium carbonate and 2.8 g of allyl bromide were added to the solution, and the reaction mixture was boiled for 7 hours. Then the reaction mixture poured into 25 ml of water. The precipitate formed was extracted with ether, the ethereal solution washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, evaporated to dryness and distilled. After recrystallization from ethanol it was the melting point 46 to 48 "C. The yield was 3.0 g (83 0 / o).

Beispiel 26 p,p'-Dimethoxybenzhydryliden-2-methylcyclohexan Diese Substanz wird aus 2-Methylcyclohexancarbonsäureäthylester auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Der Siedepunkt der Substanz ist 176 bis 178"C bei 0,1 mm Hg. Schmelzpunkt: 82 bis 83"C. Ausbeute: 640/o. Example 26 p, p'-Dimethoxybenzhydrylidene-2-methylcyclohexane These Substance is made from ethyl 2-methylcyclohexanecarboxylate to that in Example 1 described way. The boiling point of the substance is 176 to 178 "C at 0.1 mm Hg. Melting point: 82 to 83 "C. Yield: 640 / o.

Beispiel 27 p,p'-Diacetoxybenzhydryliden-2-methylcyclohexan p,p' - Dihydroxybenzhydryliden - 2 - methylcyclohexan wird aus der entsprechenden Methoxyverbindung auf die im Beispiel 4, b) beschriebene Weise hergestellt. Example 27 p, p'-Diacetoxybenzhydryliden-2-methylcyclohexane p, p ' - Dihydroxybenzhydryliden - 2 - methylcyclohexane is made from the corresponding methoxy compound prepared in the manner described in Example 4, b).

Die Dihydroxyverbindung wird ohne vorangehende Reinigung gemäß Beispiel 5 mit Essigsäureanhydrid acetyliert. Die so erhaltene Diacetylverbindung stellt ein Öl dar, das bei 204 bis 205"C bei 0,3 mm Hg siedet und nach Aufbewahrung kristallisiert. Schmelzpunkt: 101 bis 103"C. Ausbeute: 500/o. The dihydroxy compound is used without prior purification according to the example 5 acetylated with acetic anhydride. The diacetyl compound thus obtained provides is an oil that boils at 204 to 205 "C at 0.3 mm Hg and crystallizes after storage. Melting point: 101 to 103 "C. Yield: 500 / o.

Beispiel 28 p,p'- Dimethoxybenzhydryliden-2,6-transdimethylcyclohexan Zu einer Lösung von p-Anisyllithium, die aus 75 g 0,4 Mol) 4-Methoxybrombenzol und 5,6 g (0,8 Mol) Lithium in 500 ml trockenem Äther hergestellt worden ist, werden tropfenweise unter Rühren 24,6 g (0,1 Mol) pMethoxyphenyl-2,6-trans-dimethylcyclohexylketon, gelöst in 75 ml Äther, zugesetzt. Example 28 p, p'-Dimethoxybenzhydrylidene-2,6-transdimethylcyclohexane To a solution of p-anisyllithium, which consists of 75 g of 0.4 mol) of 4-methoxybromobenzene and 5.6 g (0.8 mol) of lithium in 500 ml of dry ether has been prepared dropwise with stirring 24.6 g (0.1 mol) p-methoxyphenyl-2,6-trans-dimethylcyclohexyl ketone, dissolved in 75 ml of ether, added.

Nach beendetem Zusatz wird die Mischung unter Rücklaufkochen 2 Stunden gerührt, worauf sie abgekühlt wird. Danach wird die Mischung mit ungefähr 150 ml Sn-Salzsäure angesäuert. Die abgetrennte Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Die Substanz destilliert bei 192 bis 195"C bei 0,3 mm Hg und kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist der Schmelzpunkt 109 bis 110°C. Ausbeute: 26 g (770/o). When the addition is complete, the mixture is refluxed for 2 hours stirred, whereupon it is cooled. After that, the mixture is about 150 ml Acidified Sn hydrochloric acid. The separated ether layer is washed with water, dried and distilled. The substance distills at 192 to 195 "C at 0.3 mm Hg and crystallized. After recrystallization from ethanol, the melting point is 109 up to 110 ° C. Yield: 26 g (770 / o).

Beispiel 29 p, p'- Diaceto xybenzhydryliden-2,6-transdimethylcyclohexan Auf die im Beispiel 27 beschriebene Weise wird die Diacetoxyverbindung hergestellt. Nach Umkristallisation aus Diisopropylketon und aus Äthanol hat die erhaltene Substanz den Schmelzpunkt 134 bis 135°C. Example 29 p, p'-Diacetoxybenzhydrylidene-2,6-transdimethylcyclohexane In the manner described in Example 27, the diacetoxy compound is prepared. After recrystallization from diisopropyl ketone and from ethanol, the substance obtained has the melting point 134 to 135 ° C.

Ausbeute: 500/o.Yield: 500 / o.

Beispiel 30 Tetranatrium-p,p'-dihydroxybenzhydrylidencyclohexan-diphosphat 30 g (0,11 Mol) p,p'-Dihydroxybenzhydrylidencyclohexan, gelöst in 100 ml trockenem Pyridin, werden tropfenweise innerhalb einer Stunde unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 35 g (0,23 Mol) Phosphoroxychlorid in 125 ml Pyridin zugesetzt. Example 30 Tetrasodium p, p'-dihydroxybenzhydrylidenecyclohexane diphosphate 30 g (0.11 mol) of p, p'-dihydroxybenzhydrylidenecyclohexane dissolved in 100 ml of dry Pyridine, are added dropwise over an hour with stirring and ice-cooling added to a solution of 35 g (0.23 mol) of phosphorus oxychloride in 125 ml of pyridine.

Die Reaktionsmischung wird in 500 g Eiswasser gegossen und der pH-Wert der Mischung auf 7 eingestellt, wobei alles in Lösung geht. Nach Filtrierung über Kohle wird das Gemisch mit 100 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert, und der gebildete Phosphorsäureester fällt aus; er wird dann in wenig Wasser gelöst und mit 15 ml konzentrierter Schwefelsäure gefällt. Nach Aufbewahrung im Kühlschrank wird er in Äthanol gelöst und über Kohle filtriert. Aus der Äthanollösung wird das Natriumsalz durch Zusatz eines Überschusses an Natriummethylat, gelöst in Äthanol, gefällt. Das Salz wird filtriert und sorgfältig mit Äthanol gewaschen und bei 50"C im Vakuum getrocknet. The reaction mixture is poured into 500 g of ice water and the pH value the mixture is adjusted to 7, with everything going into solution. After filtering over Charcoal, the mixture is acidified with 100 ml of concentrated sulfuric acid, and the Phosphoric acid ester formed precipitates out; it is then dissolved in a little water and precipitated with 15 ml of concentrated sulfuric acid. After storage in the refrigerator it is dissolved in ethanol and filtered through charcoal. From the ethanol solution that becomes Sodium salt by adding an excess of sodium methylate dissolved in ethanol, pleases. The salt is filtered and washed carefully with ethanol and stored at 50 "C dried in vacuum.

Berechnet . . . . . P 11,7°/o; gefunden ..... P 11,50/,. Calculated . . . . . P 11.7%; found ..... P 11.50 / ,.

Ausbeute: 50 g (600/o).Yield: 50 g (600 / o).

Berechnet ..... Molgewicht 530; gefunden . . Molgewicht 540. Calculated ..... Molecular Weight 530; found . . Molecular weight 540.

Beispiel 31 p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencyclohexan Eine Mischung von 19,1 g w-Brom-cyclohexanaldehyd (0,1 Mol), 21,6 g Phenol (0,22 Mol) und 10 wasserfreiem Calciumchlorid wird unter Rühren mit 2 g Borfluoridessigsäurekomplex versetzt. Die Reaktionsmischung wird während 7 Stunden auf 50"C gehalten. Nach Abkühlung werden 100 ml Benzol zugesetzt und CaCl2 - H2O abgeschieden. Die Benzol phase wird dann mit CaCl2 getrocknet. Nach dem Eindunsten wird die Reaktionsmischung in 60 ml Essigsäureanhydrid gelöst, und eine unbedeutende Menge HBr-Gas wird eingeleitet. Hierbei steigt die Temperatur an, wird aber durch Kühlen auf 25"C gehalten. Example 31 p, p'-Diacetoxybenzhydrylidenecyclohexane A mixture of 19.1 g of w-bromo-cyclohexanaldehyde (0.1 mol), 21.6 g of phenol (0.22 mol) and 10 anhydrous Calcium chloride is mixed with 2 g of borofluoride acetic acid complex while stirring. the The reaction mixture is kept at 50 ° C. for 7 hours 100 ml of benzene were added and CaCl2 - H2O was separated out. The benzene phase then becomes dried with CaCl2. After evaporation, the reaction mixture is dissolved in 60 ml of acetic anhydride dissolved, and an insignificant amount of HBr gas is introduced. This increases the Temperature, but is kept at 25 "C by cooling.

Das gebildete 1-(p,p'-Diacetoxybenzhydryl)-1-bromcyclohexan wird nicht isoliert, sondern die Lösung wird in Essigsäureanhydrid mit 20 g Kaliumacetat 1 Stunde auf 110"C erwärmt, wobei das gesamte Brom als HBr abgespalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser gerührt, bis das Essigsäureanhydrid hydrolysiert ist. Die erhaltene Ausfällung, die p,p'-Diacetoxybenzhydrylidencyclohexan ist, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt hat den Schmelzpunkt 135 bis 136"C, und die Ausbeute beträgt 9 g.The 1- (p, p'-diacetoxybenzhydryl) -1-bromocyclohexane formed will not isolated, but the solution is in acetic anhydride with 20 g of potassium acetate 1 Heated to 110 ° C. for an hour, all of the bromine being split off as HBr. The reaction mixture is then stirred with water until the acetic anhydride is hydrolyzed. The received Precipitate, which is p, p'-diacetoxybenzhydrylidenecyclohexane, is filtered off with Washed water and recrystallized from ethanol. The product has the melting point 135 to 136 "C, and the yield is 9 g.

Beispiel 32 p,p'-Diallyloxybenzhydrylidencyclohexan Zu einer Aufschlämmung von 3,3 g feinverteiltem Lithium in 250 ml trockenem Äther werden tropfenweise 50 g p-Allyloxybrombenzol zugesetzt. Nachdem die Reaktion beendet ist, werden 35 g Äthylcyclohexylcarboxylat, gelöst in 50 ml Äther, zugetropft, worauf die Mischung 1/2 Stunde gekocht wird. Die Metallkomplexverbindung wird mit Sn-H2SO4 zerlegt, die Ätherschicht wird neutral gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird dann abgedampft. Example 32 p, p'-Diallyloxybenzhydrylidenecyclohexane To a slurry of 3.3 g of finely divided lithium in 250 ml of dry ether are dropwise 50 g p-allyloxybromobenzene added. After the reaction has ended, 35 g Ethylcyclohexylcarboxylate, dissolved in 50 ml of ether, added dropwise, whereupon the mixture 1/2 hour is cooked. The metal complex compound is decomposed with Sn-H2SO4, the ether layer is washed neutral and dried with sodium sulfate. The ether is then evaporated.

Der Rückstand wird bei 0,05 mm Hg destilliert. Das aus dem in der Ätherschicht enthaltenen Carbinol unter Wasserabspaltung gebildete p,p'-Diallyloxybenzhydrylidencyclohexan siedet bei 203 bis 206°C bei 0,05 mm Hg.The residue is distilled at 0.05 mm Hg. That from the in the Ether layer containing carbinol with elimination of water formed p, p'-diallyloxybenzhydrylidenecyclohexane boils at 203-206 ° C at 0.05 mm Hg.

Die Ausbeute beträgt 24 g. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 30 bis 33"C. The yield is 24 g. Melts after recrystallization from ethanol connect at 30 to 33 "C.

Beispiel 33 a) p,p'-Dihydroxybenzhydryliden-2-methylcyclohexan b) p,p'-Diacetoxybenzhydryliden-2-methylcyclohexan Zu einer Lösung von 21,4g (0,1 Mol) p,p'-Dihydroxybenzophenon in 200 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Abkühlen 0,45 ml 2-Methylcyclohexyllithium (hergestellt aus 60 g 2-Chlormethylcyclohexan und 32g Lithium) in 300 ml n-Hexan zugetropft. -Die Mischung wird 5 Stunden bei -5"C gerührt und danach 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Example 33 a) p, p'-Dihydroxybenzhydryliden-2-methylcyclohexane b) p, p'-Diacetoxybenzhydryliden-2-methylcyclohexane To a solution of 21.4g (0.1 mol) p, p'-Dihydroxybenzophenone in 200 ml of tetrahydrofuran are stirred and cooled 0.45 ml of 2-methylcyclohexyllithium (made from 60 g of 2-chloromethylcyclohexane and 32g lithium) in 300 ml of n-hexane was added dropwise. -The mixture will last for 5 hours -5 "C and then 24 hours at room temperature.

Die gebildete Metallkomplexverbindung wird mit 2n-Salzsäure zerlegt. Die Säureschicht wird mit 200 ml zusätzlichem Tetrahydrofuran ausgeschüttelt, und die zusammengegebenen organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen und mit geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Eindunstung im Vakuum werden 20 g eines Öls erhalten, das aus Bis-(p - hydroxyphenyl) - 2 - methylcyclohexylcarbinol besteht. (Das Infrarotspektrum zeigt eine tertiäre Alkoholgruppe.) a) g des Öls werden mit einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und im Vakuum 1/, Stunde auf 70"C erhitzt, wobei Wasser abgespalten wird. Das erhaltene Reaktionsprodukt, das bei der Abkühlung zu einer halbkristallinen Masse erstarrt, wird in Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. The metal complex compound formed is decomposed with 2N hydrochloric acid. The acid layer is shaken out with 200 ml of additional tetrahydrofuran, and the combined organic layers are washed with water and washed with dried calcined sodium sulfate. After evaporation in vacuo, 20 g of one Obtained oil, which consists of bis (p - hydroxyphenyl) - 2 - methylcyclohexylcarbinol. (The infrared spectrum shows a tertiary alcohol group.) A) g of the oil are with a drop of concentrated sulfuric acid and in a vacuum 1 /, hour 70 "C, whereby water is split off. The reaction product obtained, the Solidifies to a semi-crystalline mass on cooling, is in tetrahydrofuran dissolved, the solution washed with water, dried and replaced by neutral aluminum oxide filtered.

Nach Eindunstung und Umkristallisation werden 5 g p,p' - Dihydroxybenzhydryliden - ~ - methylcyclohexan erhalten. Schmelzpunkt: 221 bis 222-C. Ausbeute: 340/0 (berechnet auf das angewandte Dihydroxybenzophenon). b) 10 g des Öls werden in 100 ml Essigsäureanhydrid gelöst, ein Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird zugesetzt und die Temperatur auf 70°C gesteigert, wobei Wasser abgespalten wird. Dié Mischung wird auf einem Wasserbad 1 Stunde erwärmt, in Wasser gegossen und gerührt, bis der Überschuß an Essigsäureanhydrid hydrolysiert ist. Die schmierige Reaktionsmischung wird in Äther gelöst. Die Äther lösung wird mit Wasser gewaschen eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Bei 140 bis 146 C und 0,01 mm Hg destilliert ein Öl, das nach einiger Zeit kristallisiert. Nach Umkristallisierung aus Äthanol ist der Schmelzpunkt 101 bis 103"C. Die Substanz ist p,p'-Diacetoxybenzhydryliden-2-methylcyclohexan. After evaporation and recrystallization, 5 g of p, p '- dihydroxybenzhydrylides are obtained - ~ - methylcyclohexane obtained. Melting point: 221 to 222-C. Yield: 340/0 (calculated on the applied dihydroxybenzophenone). b) 10 g of the oil are dissolved in 100 ml of acetic anhydride dissolved, a drop of concentrated sulfuric acid is added and the temperature increased to 70 ° C, with water being split off. The mixture is on one Heated water bath for 1 hour, poured into water and stirred until the excess on Acetic anhydride is hydrolyzed. The greasy reaction mixture is in ether solved. The ether solution is washed with water, evaporated and the residue distilled in vacuo. At 140 to 146 C and 0.01 mm Hg, an oil distills that after some time crystallized. After recrystallization from Ethanol the melting point is 101 to 103 "C. The substance is p, p'-diacetoxybenzhydrylidene-2-methylcyclohexane.

Ausbeute: g = 32 0/0(berechnet auf das angewandte Dihydroxybenzophenon). Yield: g = 32% (calculated on the dihydroxybenzophenone used).

Soweit die vorangehenden Beispiele die Herstellung der als Zwischenprodukte dienenden tertiären Alkohole oder ihrer Ester betreffen, wird hierfür kein Schutz beansprucht. Die vorliegende Erfindung bezieht sich nämlich auf die Umwandlung der tertiären Alkohole der allgemeinen Formel II bzw. ihrer Ester durch Wasser- oder Säureabspaltung in Benzhydrylidencycloalkane der allgemeinen Formel 1 und nicht auf die Herstellung der tertiären Alkohole oder ihrer Ester. So much for the preceding examples, the production of the intermediate products Serving tertiary alcohols or their esters are not protected claimed. Namely, the present invention relates to the conversion of the tertiary alcohols of the general formula II or their esters by water or Acid elimination in benzhydrylidenecycloalkanes of the general formula 1 and not on the production of tertiary alcohols or their esters.

Bei den in den Beispielen angegebenen Grignard-Reaktionen mit anschließender Zerlegung der gebildeten Komplexverbindung mit Wasser bzw. Ammoniumchloridlösung werden zuerst tertiäre Alkohole (Carbinole) gebildet. Aus diesen tertiären Alkoholen bzw aus den gemäß einer Modifikation der Erfindung statt dessen hergestellten Estern dieser Alkohole wird dann erfindungsgemäß Wasser oder Säure unter Bildung der entsprechenden Benzhydrylidencycloalkane abgespalten. Im Regelfall ist es nicht notwendig, die tertiären Alkohole oder ihre Ester zu isolieren, sondern beim Abdampfen des Lösungsmittels, in dem die tertiären Alkohole oder ihre Ester gelöst sind, und/oder bei der Destillation der in Frage stehenden tertiären Alkohole oder ihrer Ester tritt die erwähnte Wasser- oder Säureabspaltung unter Bildung der Benzhydrylidencycloalkane ein. In the Grignard reactions given in the examples with subsequent Decomposition of the complex compound formed with water or ammonium chloride solution tertiary alcohols (carbinols) are formed first. From these tertiary alcohols or from the esters prepared instead according to a modification of the invention According to the invention, these alcohols then become water or acid with the formation of the corresponding Benzhydrylidenecycloalkanes split off. As a rule, it is not necessary to use the to isolate tertiary alcohols or their esters, but when the solvent evaporates, in which the tertiary alcohols or their esters are dissolved and / or during the distillation of the tertiary alcohols or their esters in question occurs the aforementioned water or acid elimination with the formation of the benzhydrylidenecycloalkanes.

In den Lösungen der Carbinole lassen sich diese durch das für die Carbinole charakteristische Infrarotspektrum nachweisen. Beispielsweise hat das Bis-(p-methoxyphenyl)-cyclohexylcarbinol (Zwischenprodukt des Beispiels 1) ein scharfes Absorptionsmaximum bei A = 2,7561l. Dieses Absorptionsmaximum verschwindet schon bei 20minutigem Erhitzen auf 100"C oder bei einer Destillation bei etwa 2000 C im Vakuum von 0,3 mm Hg; statt dessen bildet sich ein neues Absorptionsmaximum bei A = 6,4in aus, welches charakteristisch für die Doppelbindung des durch die Wasserabspaltung gebildeten p,p'-Dimethoxybenzhydrylidencyclohexans (Endprodukt des Beispiels 1) ist. In the solutions of the carbinols, these can be determined by the Carbinols demonstrate characteristic infrared spectrum. For example, that has Bis- (p-methoxyphenyl) -cyclohexylcarbinol (intermediate of Example 1) a sharp Absorption maximum at A = 2.7561l. This absorption maximum already disappears if heated to 100 "C for 20 minutes or distilled at about 2000 C im Vacuum of 0.3 mm Hg; instead, a new absorption maximum forms A = 6.4in, which is characteristic of the double bond caused by the elimination of water formed p, p'-dimethoxybenzhydrylidenecyclohexane (end product of example 1) is.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of substituted benzhydrylidenecycloalkanes with estrogenic and pituitary-inhibiting effects, in which the estrogenic effect is relatively weak in relation to the hypophysia-inhibiting effect, with the general formula in which R is a saturated straight-chain or branched alkylene radical with 3 to 8 carbon atoms and Rl and R2, which can be the same or different, hydrogen, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, alkenyl groups with 2 to 6 carbon atoms, phenylalkyl groups in which the alkyl group 1 to Contains 3 carbon atoms, a saturated or unsaturated, straight-chain or branched alkanecarbonyl group which contains 1 to 18 carbon atoms, a cyclopentane or cyclohexanecarbonyl group or a carbonic acid, sulfuric acid or phosphoric acid radical, mean that one can derive from a compound of the general formula in which R ,, R2 and R have the above meaning and one of the symbols R3 and R4 is hydrogen and the other is a hydroxyl group or an ester radical, the compound of the general formula R3-R4 in a manner known per se by heating, optionally in the presence of alkaline or dehydrating agents, split off and, if desired, after the splitting off of R3-R4 in the product of general formula 1 obtained, the substituents R, and R2 split off in a manner known per se and the phenolic compounds obtained, optionally into other esters or ethers per se transferred in a known manner.

2. The method according to claim 1, characterized in that the Ether groups by the action of a nucleophilic agent such as an alkali hydroxide, splits off in the presence of a polar organic solvent, preferably at a temperature between 150 and 250 "C at atmospheric pressure or in an autoclave.

References considered: J. Am. Chem. Soc., Vol. 73, 1951, Pp. 2377 to 2379.