DE1230032B - Process for the preparation of 3, 4, 5-trimethoxy-N- (beta-diaethylaminoaethyl) -benzamide and its salts - Google Patents

Process for the preparation of 3, 4, 5-trimethoxy-N- (beta-diaethylaminoaethyl) -benzamide and its salts

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DE1230032B
DE1230032B DEM63399A DEM0063399A DE1230032B DE 1230032 B DE1230032 B DE 1230032B DE M63399 A DEM63399 A DE M63399A DE M0063399 A DEM0063399 A DE M0063399A DE 1230032 B DE1230032 B DE 1230032B
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trimethoxy
benzamide
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Roland Yves Mauvernay
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. CL:Int. CL:

C07cC07c

Deutsche KL: 12 q-1/01 German KL: 12 q- 1/01

Nummer: 1 230 032Number: 1 230 032

Aktenzeichen: M 63399IV b/12 qFile number: M 63399IV b / 12 q

Anmeldetag: 8. Dezember 1964Filing date: December 8, 1964

Auslegetag: 8. Dezember 1966Opening day: December 8, 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von SAS-Trimethoxy-N-^-diäthylaminoäthyl)-benzamid der FormelThe invention relates to a process for the production of SAS-trimethoxy-N - ^ - diethylaminoethyl) benzamide the formula

OCH3 OCH 3

CH3OCH 3 O

CO-NH- CH2 - CH2 - N :CO-NH- CH 2 - CH 2 - N:

'C2H5 ^C2H5 'C 2 H 5 ^ C 2 H 5

OCH3 OCH 3

Diese Verbindung hat die Form eines kristallinen weißen Pulvers, das in Wasser unlöslich, in Alkohol löslich, wenig löslich in kaltem Heptan ist, Schmelzpunkt: 76 bis 77° C. Um die Verabreichung dieser Verbindung zu erleichtern, stellt man deren lösliche Salze, besonders das Salz der Maleinsäure her. Dieses hat die Form eines kristallinen weißen Pulvers und schmilzt bei 108 bis 109° C, es ist in Wasser löslich, in heißem Alkohol löslich und unlöslich in Äther.This compound takes the form of a crystalline white powder that is insoluble in water, in alcohol soluble, sparingly soluble in cold heptane, melting point: 76 to 77 ° C. To the administration of this To facilitate connection, one prepares their soluble salts, especially the salt of maleic acid. This is in the form of a crystalline white powder and melts at 108 to 109 ° C, it is in Soluble in water, soluble in hot alcohol and insoluble in ether.

Man stellt die Base in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder deren funktionellen Derivate mit 5-Diäthylamino-2-aminoäthan her. Eine Verfahrensweise hierfür wird nachstehend beschrieben.The base is prepared in a manner known per se by reacting 3,4,5-trimethoxybenzoic acid or their functional derivatives with 5-diethylamino-2-aminoethane. One way of doing this is described below.

160 g Trimethoxy-3,4,5-benzoylchlorid werden in 500 ecm Chloroform gelöst.160 g of trimethoxy-3,4,5-benzoyl chloride are dissolved in 500 ml of chloroform.

Die Lösung wird im Eisbad gekühlt, und 160 g Diäthylamino-2-äthylamin werden tropfenweise unter Rühren zugegeben.The solution is cooled in an ice bath, and 160 g of diethylamino-2-ethylamine are added dropwise Stirring added.

Man rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur.The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature.

Nachdem die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen wurde, wird sie über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Man erhält so nach Abdampfen des Lösungsmittels eine kristalline gelbe Masse (208 bis 212 g).After the chloroform solution has been washed with water, it is poured over anhydrous Na2SO4 dried. After evaporation of the solvent, a crystalline yellow mass is obtained (208 to 212 g).

Nach zwei Umkristallisationen aus Heptan hat dieses Produkt einen konstanten Schmelzpunkt von 76 bis 77°C.After two recrystallizations from heptane, this product has a constant melting point of 76 to 77 ° C.

Man erhält das Maleat durch Umsetzung von äquimolaren Mengen Maleinsäure mit der auf diese Weise hergestellten Base. In der Praxis werden 210 g Base in 150 ecm absolutem Alkohol gelöst und 86 g Maleinsäure zugegeben. Durch Abkühlen kristallisiert das Produkt aus.The maleate is obtained by reacting equimolar amounts of maleic acid with this Way prepared base. In practice, 210 g of base are dissolved in 150 ecm of absolute alcohol and 86 g Maleic acid added. The product crystallizes out on cooling.

Nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol erhält man etwa 240 g des Maleats. Ausbeute: ~ 81%, als weißes kristallines Pulver, das in Wasser und heißem Alkohol- löslich und unlöslich in Äther und Äthylacetat ist. Schmelzpunkt: 108 bis 109°C.After recrystallization from absolute alcohol, about 240 g of the maleate are obtained. Yield: ~ 81%, as a white crystalline powder that is soluble in water and hot alcohol- and insoluble in ether and is ethyl acetate. Melting point: 108 to 109 ° C.

Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxy-N-(/J-diäthylaminoäthyl)-benzamid und dessen
SalzenProcess for the preparation of 3,4,5-trimethoxy-N - (/ J-diethylaminoethyl) benzamide and its
Salt

Anmelder:Applicant:

Roland Yves Mauvernay,Roland Yves Mauvernay,

Riom, Puy-de-Döme (Frankreich)Riom, Puy-de-Döme (France)

Vertreter:Representative:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H.-J. Wolff
und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H.-J. Wolff
and Dr. H. Chr. Beil, lawyers,
Frankfurt / M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Roland Yves Mauvernay,Roland Yves Mauvernay,

Riom, Puy-de-Döme (Frankreich)Riom, Puy-de-Döme (France)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Frankreich vom 20. Dezember 1963 (7938)France of December 20, 1963 (7938)

Es wurde beobachtet, daß sowohl die freie Base als auch das Maleat eine beachtliche fieberverhütende Wirkung bei verringerter Toxizität aufweisen.It has been observed that both the free base and the maleate are remarkably antipyretic Show effect with reduced toxicity.

Die allgemeine Klasse der 3,4,5-Trimethoxy-N-((S-dialkylaminoalkyl)-benzamide, von denen einige bereits als Sedätiva und nichthypnotische Beruhigungsmittel vorgeschlagen wurden, ist bereits bekannt. Es hat sich gezeigt, daß die neue erfindungsgemäß hergestellte Verbindung im Vergleich zu anderen Verbindungen dieser Klasse deutlich verschiedene Eigenschaften aufweist, die sie zu einem wertvollen fieberverhütenden Mittel machen, was bei den anderen bereits bekannten Verbindungen dieser Klasse nicht der Fall war.The general class of 3,4,5-trimethoxy-N - ((S-dialkylaminoalkyl) -benzamides, some of which are already used as sedatives and non-hypnotic tranquilizers were proposed is already known. It has been shown that the new invention The connection established is significantly different in comparison to other compounds of this class Has properties that make it a valuable antipyretic, what in was not the case with the other known compounds of this class.

Die fieberverhütende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde beim Kaninchen untersucht, bei dem durch intravenöse Injektion eines Antigonokokken-Impfstoffs (100 Millionen Erreger pro Kilogramm Körpergewicht) eine Hyperthermie hervorgerufen wurde. Durch rektale Messung während eines Zeitraums von 5 Stunden nach der Injezierung des Impfstoffs, der selbst 30 Minuten nach dem zu untersuchenden Produkt verabreicht wurde, wurde kontinuierlich die Temperatur notiert.The antipyretic effect of the compound according to the invention was investigated in rabbits, in which by intravenous injection of an antigonococcal vaccine (100 million pathogens per kilogram of body weight) hyperthermia was caused. By rectal measurement during a period of 5 hours after the vaccine was injected, and even 30 minutes after the vaccine was injected was administered to the product to be examined, the temperature was recorded continuously.

Zu Vergleichszwecken verwendete man einesteils das erfindungsgemäße Produkt und anderenteils Phenazetin, die beide auf oralem Wege nacheinanderFor comparison purposes, the product according to the invention was used on the one hand and the product according to the invention on the other Phenacetine, both by oral route, one after the other

609 730/394609 730/394

in zwei Dosen von 250 bis 500 mg/kg verabreicht wurden. Schließlich erhielt eine Testgruppe lediglich den Antigonokokken-Impfstoff.given in two doses of 250 to 500 mg / kg. Eventually, one test group only received the antigonococcal vaccine.

Die erhaltenen Ergebnisse werden in den Zeichnungen 1 und 2 gezeigt.The results obtained are shown in Figures 1 and 2.

Die Zeichnung 1 zeigt die durchschnittlichen Temperaturerhöhungen der Tiere, die alle 30 Minuten und nach der Verabreichung der folgenden Präparate gemessen wurde; dabei bezieht sichDrawing 1 shows the average temperature increases of the animals every 30 minutes and measured after the administration of the following preparations; thereby refers

Kurve O auf die Kontrolltiere,Curve O on the control animals,

Kurve A auf Tiere, die 250 mg/kg Phenazetin erhalten haben,Curve A on animals that received 250 mg / kg phenacetine,

Kurve B auf Tiere, die 250 mg/kg des erfindungsgemäßen Produkts erhalten haben,Curve B on animals which have received 250 mg / kg of the product according to the invention,

Kurve C auf Tiere, die 500 mg/kg Phenazetin erhalten haben,Curve C on animals that received 500 mg / kg phenacetine,

Kurve D auf Tiere, die 500 mg/kg des erfindungsgemäßen Produkts erhalten haben.Curve D on animals which have received 500 mg / kg of the product according to the invention.

Die Zeichnung 2 gibt die durchschnittliche Temperaturdifferenz der behandelten Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren an, die ebenfalls alle 30 Minuten nach der jeweiligen Verabreichung der folgenden Präparate festgestellt wurde:Drawing 2 gives the average temperature difference of the treated animals compared to the control animals, which also take place every 30 minutes was found after the respective administration of the following preparations:

Kurve A bei 250 mg/kg Phenazetin,Curve A at 250 mg / kg phenacetin,

Kurve B bei 250 mg/kg des erfindungsgemäßen Produkts, Curve B at 250 mg / kg of the product according to the invention,

Kurve C bei 500 mg/kg Phenazetin,
Kurve D bei 500 mg/kg des erfindungsgemäßen Produkts.Curve C at 500 mg / kg phenacetin,
Curve D at 500 mg / kg of the product according to the invention.

Aus den durch diese Kurven erläuterten Ergebnissen geht hervor, daß das erfindungsgemäße Produkt eine sehr ausgeprägte fieberverhütende Wirkung aufweist. Diese Wirkung ist sehr bedeutend bei einer Dosis von 500 mg/kg und noch ausgeprägt bei der halben Dosierung von weniger als 250 mg/kg. Dieses Produkt erweist sich also gegenüber dem Phenazetin erheblich überlegen, dessen fieberverhütende -Wirkung besonders während der 2 Stunden nach Injektion der pyretogenen Substanz deutlich ist, während es nach diesem Zeitraum noch eine ziemlich deutliche fieberverhütende Wirkung bei 500 mg/kg zeigt, die jedoch bei 250 mg/kg sehr gering ist.From the results illustrated by these curves, it can be seen that the product of the present invention has a very pronounced antipyretic effect. This effect is very significant in one Dose of 500 mg / kg and even more pronounced at half the dose of less than 250 mg / kg. This The product therefore proves to be considerably superior to phenacetine, its antipyretic effect is especially evident during the 2 hours after injection of the pyretogenic substance after this period it still shows a fairly clear antipyretic effect at 500 mg / kg, the however, at 250 mg / kg it is very low.

Es muß außerdem festgestellt werden, daß die neue Verbindung auch gute durchschnittliche sedative sowie analgetische Wirkung besitzt.It must also be noted that the new compound is also good average sedative as well Has an analgesic effect.

Schließlich ist darauf hinzuweisen, daß das erfindungsgemäße Produkt eine schwache akute Toxizität aufweist. Die 50%ige tödliche Dosis (DL50) (bei oraler Verabreichung an die Maus) liegt über 2000 mg/kg, und das Produkt wird gut in starken Dosen (500 mg/kg bei der Ratte und 150 mg/kg beim Hund) vertragen.Finally, it should be noted that the product according to the invention has a low acute toxicity having. The 50% lethal dose (DL50) (when administered orally to the mouse) is above 2000 mg / kg, and the product works well in heavy doses (500 mg / kg in the rat and 150 mg / kg in the Dog).

Das Produkt ist in der Humanmedizin in Form von Tabletten, Dragees oder Suppositorien zu 0,25 und 0,50 g verwendbar.The product is in human medicine in the form of tablets, coated tablets or suppositories at 0.25 and 0.50 g can be used.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxy-N-(|8-diäthylaminoäthyl)-benzamidunddessen löslichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder deren funktionelle Derivate mit S-Diäthylamino^-aminoäthan umsetzt.Process for the preparation of 3,4,5-trimethoxy-N- (| 8-diethylaminoethyl) benzamide and its Soluble salts, characterized in that in a known manner 3,4,5-trimethoxybenzoic acid or its functional derivatives with S-diethylamino ^ -aminoethane implements. Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings 609 730/394 11.66 © Bundesdruckerei Berlin609 730/394 11.66 © Bundesdruckerei Berlin
DEM63399A 1965-03-04 1964-12-08 Process for the preparation of 3, 4, 5-trimethoxy-N- (beta-diaethylaminoaethyl) -benzamide and its salts Pending DE1230032B (en)

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