DE1226582B - Process for the preparation of cobalt diprotoporphyrin - Google Patents
Process for the preparation of cobalt diprotoporphyrinInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WTTfSSb PATENTAMT Int. α.: FEDERAL REPUBLIC OF GERMANY GERMAN WTTfSSb PATENT OFFICE Int. α .:
C07dC07d
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Deutsche Kl.: 12p-2German class: 12p -2
Nummer: 1226 582Number: 1226 582
Aktenzeichen: B 66145IV d/12 ρFile number: B 66145IV d / 12 ρ
Anmeldetag: 28. Februar 1962 Filing date: February 28, 1962
Auslegetag: 13. Oktober 1966Opening day: October 13, 1966
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Kobaltiprotoporphyrin durch Umsetzung einer Lösung von Protoporphyrin in Essigsäure mit einer Lösung eines Kobalt(II)-salzes in Essigsäure bei Temperaturen zwischen 30 und 450C.The invention relates to a process for preparing Kobaltiprotoporphyrin by reacting a solution of protoporphyrin in acetic acid with a solution of a cobalt (II) salt in acetic acid at temperatures between 30 and 45 0 C.
Im Kobaltiprotoporphyrin, dem die nachstehende Strukturformel zukommt, bildet das Kobaltion mit den Stickstoffatomen der vier Pyrrolringe Chelatbindungen :In cobaltiprotoporphyrin, which has the following structural formula, the cobalt ion is also formed the nitrogen atoms of the four pyrrole rings chelate bonds:
CH = CH2 CH = CH 2
CH2CH2COOHCH 2 CH 2 COOH
VCH·V CH
CH2CH2COOHCH 2 CH 2 COOH
Es wurde bereits mitgeteilt (F i g g e und Mitarbeiter, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 68 [1948], S. 640), daß Porphyrine, ζ. Β. Protoporphyrin und Hämatoporphyrin, eine besondere Affinität zu Tumorzellen aufweisen. So ist beobachtet worden, daß die Verabreichung von Kobaltiprotoporphyrin an Tiere mit eingepflanztem Tumor, z. B. Tumor ascites nach Ehrlich, Sarcom 180 oder Yoshida-Sarcom, das Leben der Tiere mit Tumor ascites verlängert und das Gewicht des subcutanen festen Tumors verringert; bisweilen führt die Behandlung nahezu zum Verschwinden des Tumors, überdies ist Kobaltiprotoporphyrin weniger toxisch, und insbesondere erfolgt keine Verringerung der Leukocyten. Kobaltiprotoporphyrin kann daher als onkostatisches Mittel angewendet werden.It has already been communicated (F i g g e and employees, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. 68 [1948], p. 640) that Porphyrins, ζ. Β. Protoporphyrin and hematoporphyrin, have a special affinity for tumor cells. It has been observed that the administration of Kobaltiprotoporphyrin to animals with implanted tumor, e.g. B. Tumor ascites according to Ehrlich, Sarcom 180 or Yoshida sarcom, the Life of animals with ascites is prolonged and the weight of the subcutaneous solid tumor is reduced; Sometimes the treatment leads to the near disappearance of the tumor, in addition, cobalt is diprotoporphyrin less toxic, and in particular there is no reduction in leukocytes. Cobalt diprotoporphyrin can therefore be used as an oncostatic agent.
Kobaltoprotoporphyrin ist bereits hergestellt worden (vgl. Fischer und P ü t ζ e r, Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 154 [1926], S. 39 bis 63). Bei dieser Arbeitsweise muß jedoch das Reaktionsgemisch auf 100 bis 120° C erhitzt werden, so daß eine Verunreinigung durch Nebenprodukte, die in der Hitze entstehen, unvermeidlich ist. Ferner ist die vorgesehene Anwendung von großen Mengen organischer Lösungsmittel, wie Pyridin und Chloroform, sehr kostspielig.Cobaltoprotoporphyrin has already been produced (see. Fischer and Pü t ζ e r, magazine for Physiologische Chemie, Vol. 154 [1926], pp. 39 to 63). In this procedure, however, the reaction mixture must be heated to 100 to 120 ° C so that contamination by by-products generated in the heat is inevitable. Furthermore, the intended use of large amounts of organic solvents such as pyridine and chloroform, very expensive.
Verfahren zur Herstellung von
KobaltiprotoporphyrinProcess for the production of
Cobalt diprotoporphyrin
Anmelder:Applicant:
The Green Cross Corporation,The Green Cross Corporation,
Gamaucho, Joto-ku, Osaka (Japan)Gamaucho, Joto-ku, Osaka (Japan)
Vertreter:Representative:
Dipl.-Ing. R. Beetz und Dipl.-Ing. K. Lamprecht, Patentanwälte, München 22, Steinsdorfstr. 10Dipl.-Ing. R. Beetz and Dipl.-Ing. K. Lamprecht, Patent Attorneys, Munich 22, Steinsdorfstr. 10
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Ryozo Watanabe,Ryozo Watanabe,
Satoshi Funakoshi,Satoshi Funakoshi,
Gamaucho, Joto-ku, Osaka (Japan)Gamaucho, Joto-ku, Osaka (Japan)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Japan vom 5. April 1961 (12 060)Japan April 5, 1961 (12 060)
Kürzlich ist von M c C ο η η e 1 und Mitarbeitern in Journal of Pharmacy and Pharmakology, Bd. 5 [1953], S. 179 bis 195, über die Synthese von Kobaltiprotoporphyrinchlorid gemäß einer Abänderung einer anderen bekannten Arbeitsweise (vgl. Laidlaw, The Journal of Physiology, Bd. 31 [1904], S. 464 bis 472) berichtet worden. Bei dieser Arbeitsweise bestehen jedoch die Kristalle, welche zum Beginn ausgefällt werden, aus* Kobaltoprotoporphyrin. Nach der Abtrennung des Kobaltoprotoporphyrins ist es sehr schwierig, Kobaltiprotoporphyrin durch Oxydation zu erhalten, und die Ausbeute ist so gering, daß die gesamte Arbeitsweise außerordentlich umständlich und kostspielig ist. Dazu ist zu beachten, daß beim Arbeiten in Essigsäure unter strömendem Stickstoff unmittelbar ein Komplex aus Protoporphyrin und Kobaltionen ausfällt. Dieser Niederschlag besteht jedoch aus Kobaltoprotopor-Recently, M c C ο η η e 1 and co-workers in Journal of Pharmacy and Pharmakology, Vol. 5 [1953], pp. 179 to 195, on the synthesis of cobaltiprotoporphyrin chloride according to an amendment another known way of working (see Laidlaw, The Journal of Physiology, Vol. 31 [1904], Pp. 464 to 472) have been reported. In this procedure, however, exist the crystals, which for Beginning to be precipitated from * cobaltoprotoporphyrin. After separating the cobaltoprotoporphyrin it is very difficult to obtain cobalt diprotoporphyrin by oxidation and the yield is like that little that the entire way of working is extremely cumbersome and expensive. It should be noted that that when working in acetic acid under flowing nitrogen, a complex immediately forms Protoporphyrin and cobalt ions precipitate. However, this precipitate consists of cobaltoprotopor-
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phyrin, das in Lösung instabil ist, wie das Wiederauftreten der roten Fluoreszenz des Porphyrins zeigt, die mit der Freigabe von Kobaltionen aus dem Komplex parallel geht.phyrin, which is unstable in solution, as shown by the reappearance of the red fluorescence of the porphyrin, which parallels the release of cobalt ions from the complex.
Es wurde nun gefunden, daß Kobaltiprotoporphyrin in befriedigender Weise hergestellt werden kann, wenn man die Umsetzung unter Belüften der Reaktionsmischung ausführt und die Verunreinigungen durch Verdünnen mit Wasser entfernt.It has now been found that cobalt diprotoporphyrin can be produced in a satisfactory manner can, if the reaction is carried out with aeration of the reaction mixture and the impurities removed by dilution with water.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Kobaltiprotoporphyrin durch Umsetzung einer Lösung von Protoporphyrin in Essigsäure mit einer Lösung eines Kobalt(II)-salzes in Essigsäure bei Temperaturen zwischen 30 und 45 0C ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Durchleiten von Luft vornimmt, zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch die zwei- bis dreifache Menge Wasser hinzufügt, den pH-Wert der Lösung mit Natriumhydroxydlösung auf 2 bis 2,5 bringt, die ausgefallenen Verunreinigungen abtrennt und den pH-Wert des Filtrates mit Natriumhydroxydlösung auf 5,2 einstellt. The inventive method for producing Kobaltiprotoporphyrin by reacting a solution of protoporphyrin in acetic acid with a solution of a cobalt (II) salt in acetic acid at temperatures between 30 and 45 0 C is characterized in that the reaction is carried while passing air, two to three times the amount of water is added to the resulting reaction mixture, the pH of the solution is brought to 2 to 2.5 with sodium hydroxide solution, the impurities which have precipitated out are separated off and the pH of the filtrate is adjusted to 5.2 with sodium hydroxide solution.
Verfahrensgemäß wird im Verlauf der Reaktion zwischen Protoporphyrin und Kobalt(II)-acetat in essigsaurem Medium eine essigsaure. Lösung von Protoporphyrin tropfenweise zu einer Lösung von Kobalt(II)-acetat in Eisessig bei etwa 30 bis 45° C zugegeben, wobei durch die Lösung Luft hindurchgeleitet wird. An Stelle von Kobalt(II)-acetat können Kobaltcarbonat oder Kobaltoxyd, welche in Essigsäure löslich sind, angewendet werden. Das Ende der Reaktion wird am Verschwinden der Fluoreszenz von Protoporphyrin erkannt. Nach Beendigung der Reaktion werden Wasser und Alkalihydroxyd bis zum Erreichen eines pH-Wertes von etwa 2,5 zur Ausfällung von Verunreinigungen zugegeben, die abfiltriert werden. Das Filtrat enthält das gewünschte Produkt. Bei dieser Arbeitsweise kann eine Verunreinigung durch freies Protoporphyrin, die bei der Arbeitsweise nach McConnel unvermeidbar ist, vollständig vermieden werden, und die Ausbeuten an Kobaltiprotoporphyrin können auf das Doppelte gegenüber der bekannten Arbeitsweise gesteigert werden.According to the method, in the course of the reaction between protoporphyrin and cobalt (II) acetate in acetic acid medium an acetic acid. Solution of protoporphyrin dropwise to a solution of Cobalt (II) acetate in glacial acetic acid was added at about 30 to 45 ° C., air being passed through the solution will. Instead of cobalt (II) acetate, cobalt carbonate or cobalt oxide, which is in acetic acid, can be used are soluble. The end of the reaction is due to the disappearance of the fluorescence Protoporphyrin recognized. After the reaction has ended, water and alkali hydroxide are added up to Achieving a pH of about 2.5 for the precipitation of impurities added, which is filtered off will. The filtrate contains the desired product. When working in this way, contamination can occur by free protoporphyrin, which is unavoidable when working according to McConnel, can be avoided completely, and the yields of cobaltiprotoporphyrin can double can be increased compared to the known way of working.
Kobaltverbindung und Protoporphyrin werden in einem Molverhältnis von 4,5 bis 7,5 (Co-Ionen) zu 1 zusammengegeben bzw. gemischt. Die Belüftung kann durch Einpressen oder Einsaugen von Luft erfolgen. Die Belüftungsgeschwindigkeit beträgt 500 ecm Luft je Minute je Liter. Das Kobaltiprotoporphyrin, das aus reinem. Protoporphyrin unter Belüftung und bei geregelter Temperatur von 35 bis 4O0C gebildet wird, enthält noch etwa 10% Verunreinigungen. Diese Verunreinigungen können jedoch leicht durch isoelektrische Ausfällung abgetrennt werden. Die von der Reaktion in Essigsäure herstammende Lösung wird durch Zugabe des zweifachen Volumens an Wasser verdünnt und mit 40%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert -von 2,5 gebracht. Nach etwa 30 Minuten Stehenlassen wird der gebildete dunkelbraune Niederschlag abfiltriert. Das purpurrote Filtrat wird wiederum mit 40%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 5,2 gebracht; man läßt etwa 1 Stunde lang stehen, bis der Niederschlag, welcher das gewünschte Produkt darstellt, vollständig ausgefallen ist. Andererseits kann das gewünschte Produkt aus dem gereinigten roten Filtrat auch durch Extraktion mit Chloroform oder Äthyläther nach Sättigung mit Natriumchlorid erhalten werden.Cobalt compound and protoporphyrin are added or mixed together in a molar ratio of 4.5 to 7.5 (Co ions) to 1. The ventilation can be done by pressing in or sucking in air. The ventilation speed is 500 ecm of air per minute per liter. The cobaltiprotoporphyrin, which is made from pure. Protoporphyrin is formed with aeration and at a controlled temperature of 35 to 4O 0 C, still contains about 10% impurities. However, these impurities can easily be separated by isoelectric precipitation. The solution resulting from the reaction in acetic acid is diluted by adding twice the volume of water and brought to a pH of 2.5 with 40% strength aqueous sodium hydroxide solution. After about 30 minutes of standing, the dark brown precipitate formed is filtered off. The purple-red filtrate is again brought to a pH of 5.2 with 40% strength aqueous sodium hydroxide solution; the mixture is left to stand for about 1 hour until the precipitate, which is the desired product, has completely precipitated out. On the other hand, the desired product can also be obtained from the purified red filtrate by extraction with chloroform or ethyl ether after saturation with sodium chloride.
Die Absorptions- und IR-Spektren des ersten und zweiten Niederschlags unterscheiden sich deutlich voneinander, und die Spektren des zweiten Niederschlags stimmen vollständig mit den in der Literatur für Kobaltiprotoporphyrin angegebenen Spektren überein.The absorption and IR spectra of the first and second precipitations differ significantly from each other, and the spectra of the second precipitate agree completely with those in the literature for cobalt diprotoporphyrin.
Es folgen Beispiele'für die Durchführung des Verfahrens. The following are examples of the implementation of the method.
B eispiel 1Example 1
11 Eisessig mit 20 g Kobalt(II)-acetat wird unter Belüften gerührt und auf 40° C erhitzt. 6 g reines
Protoporphyrin werden in 1,21 90%iger, mit Natriumchlorid gesättigter Essigsäure aufgelöst und in
die Kobalt(II)-acetatlösung über eine Zeitdauer von 30 Minuten hinweg eingetropft, während unter
Durchleiten von Luft gerührt und erhitzt wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung
länger als 30 Minuten bei 40°C stehengelassen; während dieser Zeit wird das Durchleiten von Luft
unterbrochen. Der Endpunkt der Reaktion wird am Verschwinden der roten Fluoreszenz des freien Protoporphyrins
erkannt; dazu wird mit UV-Licht von 2734 A bestrahlt. Solange noch eine Fluoreszenz der
Reaktionsmischung wahrnehmbar ist, wird die Reaktion bei 40° C fortgesetzt. Nach Verschwinden der
Fluoreszenz wird die Reaktionsmischung mit 41 Wasser verdünnt. Danach wird eine lOnormale wäßrige
Natronlauge unter Rühren in die Lösung eingegeben. Wenn der pH-Wert etwa 2,5 erreicht, setzt
sich ein bräunlichschwarzer Niederschlag ab.
Nach 30 Minuten Stehenlassen wird der Niederschlag abfiltriert. Das purpurrote Filtrat wird mit
einer lOnormalen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von etwa 5,2 gebracht, und nach
etwa 30 Minuten Ruhenlassen wird der abgesetzte purpurrote Niederschlag durch Filtrieren oder Zentrifugieren
gesammelt. Das Produkt wird dreimal mit 11 einer 0,01molaren Acetatpufferlösung mit einem
pH-Wert von 5,2 und dann zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden
4,2 g Kobaltiprotoporphyrin erhalten.11 Glacial acetic acid with 20 g of cobalt (II) acetate is stirred with aeration and heated to 40 ° C. 6 g of pure protoporphyrin are dissolved in 1.21% strength acetic acid saturated with sodium chloride and added dropwise to the cobalt (II) acetate solution over a period of 30 minutes while stirring and heating while passing air through. After the addition is complete, the reaction mixture is left to stand at 40 ° C. for more than 30 minutes; during this time the passage of air is interrupted. The end point of the reaction is recognized by the disappearance of the red fluorescence of the free protoporphyrin; for this purpose, 2734 A UV light is irradiated. The reaction is continued at 40 ° C. as long as the reaction mixture is still fluorescent. After the fluorescence has disappeared, the reaction mixture is diluted with 41% of water. Then a 10 normal aqueous sodium hydroxide solution is added to the solution with stirring. When the pH reaches about 2.5, a brownish black precipitate settles out.
After standing for 30 minutes, the precipitate is filtered off. The purple-red filtrate is brought to a pH of about 5.2 with a 10 normal aqueous sodium hydroxide solution, and after about 30 minutes' standing, the purple-red precipitate which has settled is collected by filtration or centrifugation. The product is washed three times with 1 liter of a 0.01 molar acetate buffer solution with a pH of 5.2 and then twice with water and dried in vacuo. 4.2 g of cobaltiprotoporphyrin are obtained.
Die Bestimmung der Extinktion unter Verwendung einer 0,01%igen wäßrigen Lösung des erhaltenen Kobaltiprotoporphyrins vom pH 8,5 in einer Flüssigkeitsschicht von 1 cm Dicke lieferte folgende Werte:'Determination of the absorbance using a 0.01% aqueous solution of the obtained Cobaltiprotoporphyrins with a pH of 8.5 in a liquid layer 1 cm thick gave the following values: '
EiI = 107,67 bei 536 πΐμ;
EJ *m = 120,33 bei 574 πΐμ.EiI = 107.67 at 536 πΐμ;
EJ * m = 120.33 at 574 πΐμ.
In einen Vierhalskolben mit Thermometer, Tropftrichter und Vorrichtungen zum Durchleiten von Luft werden 250 ml Eisessig mit 5 g Kobalt(II)-acetat eingebracht; der Tropftrichter enthält 500 ml einer mit Natriumchlorid gesättigten 90%igen Essigsäure mit 2,5 g Protoporphyrin. Der Kolben wird erwärmt, und es wird ein mäßiger Luftstrom durch ein Einleitungsrohr in den Kolben eingeleitet. Wenn der Inhalt in dem Kolben eine Temperatur von 40° C erreicht hat, wird die Protoporphyrihlösung aus dem Tropftrichter in den Kolben eingetropft, wobei die Tropfgeschwindigkeit so geregelt wird, daß sich, in der Reaktionslösung kein Niederschlag bildet. Nach Beendigung der Zugabe wird die Luftzufuhr unterbrochen; die Reaktion wird jedoch fortgesetzt, bisIn a four-necked flask with a thermometer, dropping funnel and devices for passing air through 250 ml of glacial acetic acid with 5 g of cobalt (II) acetate brought in; the dropping funnel contains 500 ml of 90% acetic acid saturated with sodium chloride with 2.5 g protoporphyrin. The flask is heated and there is a moderate flow of air through an induction tube introduced into the piston. When the contents in the flask have a temperature of 40 ° C reached, the Protoporphyrihlösung is dripped from the dropping funnel into the flask, the The dropping rate is regulated so that no precipitate forms in the reaction solution. To When the addition is complete, the air supply is interrupted; however, the reaction continues until
die Fluoreszenz von Protoporphyrin verschwindet. Die Temperatur wird während der gesamten Reaktionsdauer auf 400C gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit dem zwei- bis dreifachen Volumen an Wasser verdünnt, wenn die durch Ultraviolettstrahlen von 2734 A ausgelöste Fluoreszenz verschwunden ist; der pH-Wert wird mit einer lOnormalen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf etwa 2,5 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wird unter Verwendung von Celite-Filterhilfe Nr. 503 (hergestellt und vertrieben von Johns-Manville Sales Corp. New York, N. Y., USA.) abfiltriert.the fluorescence of protoporphyrin disappears. The temperature is kept at 40 ° C. for the entire duration of the reaction. The reaction mixture is diluted with two to three times the volume of water when the fluorescence caused by ultraviolet rays of 2734 Å has disappeared; the pH is adjusted to about 2.5 with a 10 normal aqueous sodium hydroxide solution. The precipitate formed is filtered off using Celite No. 503 filter aid (manufactured and sold by Johns-Manville Sales Corp. New York, NY, USA.).
Das klare scharlachrote Filtrat wird auf einen pH-Wert von etwa 5,2 mit lOnormaler wäßriger Natriumhydroxydlösung eingestellt und mit 300 ml Chloroform oder Äthyläther geschüttelt. Die Extraktion wird wiederholt, bis die extrahierte Lösung fast farblos ist.The clear scarlet filtrate is aqueous to a pH of about 5.2 with 10 normal Sodium hydroxide solution adjusted and shaken with 300 ml of chloroform or ethyl ether. The extraction is repeated until the extracted solution is almost colorless.
üblicherweise ist eine vier- oder fünfmalige Extraktion ausreichend. Die Extraktion geht glatter vonstatten, wenn Natriumchlorid in hoher Konzentration zu der Lösung zugegeben wird. Die Chloroform- oder Ätherschicht wird abgetrennt und destilliert; es verbleibt ein bräunlichroter Niederschlag.usually four or five extractions sufficient. The extraction goes more smoothly when sodium chloride is in high concentration is added to the solution. The chloroform or ether layer is separated and distilled; a brownish-red precipitate remains.
Der Niederschlag wird bei Raumtemperatur in einem Alkaliexsikkator getrocknet. Die Ausbeute an
reinem Kobaltiprotoporphyrin beträgt etwa 1,7 g.
Gemessene Extinktion:The precipitate is dried in an alkali desiccator at room temperature. The yield of pure cobalt diprotoporphyrin is about 1.7 g.
Measured absorbance:
E}*„ = 107,67 bei 536 πΐμ;
Eil = 120,33 bei 574 πΐμ.E} * „= 107.67 at 536 πΐμ;
Eil = 120.33 at 574 πΐμ.
Das Kobaltiprotoporphyrin zersetzt sich oberhalb von 3000C.The Kobaltiprotoporphyrin decomposes above 300 0 C.
Claims (1)
Journal of Pharmacy and Pharmacology, Bd. 5 (1953), S. 179 bis 195.Considered publications:
Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. 5 (1953), pp. 179-195.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1226582X | 1961-04-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1226582B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0220686A2 (en) * | 1985-10-23 | 1987-05-06 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Porphyrin derivatives, and their production and use |
-
1962
- 1962-02-28 DE DEB66145A patent/DE1226582B/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0220686A2 (en) * | 1985-10-23 | 1987-05-06 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Porphyrin derivatives, and their production and use |
| EP0220686A3 (en) * | 1985-10-23 | 1988-10-19 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Porphyrin derivatives, and their production and use |
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