DE1215706B

DE1215706B - Process for the preparation of delta 4,6-16-methylene-3, 20-diketo-steroids

Info

Publication number: DE1215706B
Application number: DEM50923A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Fritz Von Werder; Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner; Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Bork
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1961-11-18
Filing date: 1961-11-18
Publication date: 1966-05-05

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. α.:Int. α .:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:Number:
File number:
Registration date:
Display day:

C07cC07c

Deutsche KL: 12 ο-25/05 German KL: 12 ο -25/05

M50923IVb/12o
18. November 1961
5. Mai 1966M50923IVb / 12o
November 18, 1961
May 5th 1966

Es wurde gefunden, daß ungesättigte 16-Methylen-3,20-di-keto-steroide der allgemeinen Formel VIt has been found that unsaturated 16-methylene-3,20-di-keto-steroids of the general formula V

CH₉YCH ₉ Y

(X = α H, /3OH oder = O, Y = eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, W=H oder CH₃), ausgezeichnete corticoide Eigenschaften besitzen. Überraschenderweise wirken die Verbindungen im Gegensatz zu den bisherigen Erkenntnissen stärker als die in 6,7-Stellung gesättigten 16-Methylen-steroide analoger Struktur.(X = α H, / 3OH or = O, Y = a free or esterified hydroxyl group, W = H or CH ₃ ), have excellent corticoid properties. Surprisingly, in contrast to previous knowledge, the compounds have a stronger effect than the 16-methylene steroids saturated in the 6,7-position and having an analogous structure.

Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen nach dem im Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt.According to the invention, the new compounds are prepared by the process shown in the reaction scheme manufactured.

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von Zl4,6-16-Methylen-3,20-di-keto-steroiden der allgemeinen Formel V, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise a) ein 16a,17oc-Oxido-16/?-methylsteroid der allgemeinen Formell oder ein 16-Methylen-steroid der allgemeinen Formel II mit Chloranil, zweckmäßig in der Wärme, behandelt, oder b) auf ein 16«,17«-Oxido-16/3-methyl-steroid der allgemeinen Formel III mindestens katalytische Mengen einer starken Säure in Gegenwart eines praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels einwirken läßt, oder c) in die 21-Stellung eines 21-Desoxy-steroids der allgemeinen Formel IV eine O-Acylgruppe einführt, und daß man gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden eine in 21-Stellung des erhaltenen Produkts vorhandene Estergruppe alkalisch verseift oder einen etwa erhaltenen 21-Alkohol in einen entsprechenden Ester bzw. in ein Salz eines solchen überführt.The invention accordingly relates to a process for the preparation of Z14,6-16-methylene-3,20-di-keto-steroids of the general formula V, which consists in the fact that, in a manner known per se, a) a 16a, 17oc-oxido-16 /? - methyl steroid of the general Formally or a 16-methylene steroid the general formula II with chloranil, expediently treated with heat, or b) on a 16 ", 17" -oxido-16/3-methyl-steroid of the general formula III at least catalytic amounts of a strong acid in Can act in the presence of a practically anhydrous inert organic solvent, or c) in the 21-position of a 21-deoxy-steroid of the general formula IV introduces an O-acyl group, and that one if appropriate, according to methods known per se, one present in the 21-position of the product obtained Alkaline saponified ester group or any 21-alcohol obtained in a corresponding one Ester or converted into a salt of such.

Bei der Dehydrierung eines 16a,17a-Oxido-16/S-methyl-steroids der Formell mit Chloranil wird überraschenderweise nicht nur eine Doppelverbindung in 6(7)-Stellung eingeführt, sondern gleichzeitig der 16«,17a-Oxidoring aufgespalten unter Bildung der 17«- ständigen Hydroxy- und der exocyclischen Methylengruppe in 16-Stellung. Die Chloranilbehand-Verfahren zur Herstellung von
16-Methylen^:3,20-diketo-steroidenWhen a 16a, 17a-oxido-16 / S-methyl-steroid of the formula is dehydrated with chloranil, surprisingly not only is a double compound in the 6 (7) position introduced, but at the same time the 16 ", 17a-oxidizing ring is split to form the 17 «- the hydroxyl group and the exocyclic methylene group in the 16-position. The Chloranilbehand-Process for the Production of
16-methylene ^: 3,20-diketosteroids

Anmelder:Applicant:

E. Merck Aktiengesellschaft,E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Fritz von Werder,
Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner, Darmstadt;
Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Bork,
Griesheim bei DarmstadtNamed as inventor:
Dipl.-Chem. Dr. Fritz von Werder,
Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner, Darmstadt;
Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Bork,
Griesheim near Darmstadt

lung der Verbindungen I und II wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Methanol, Äthanol, Dioxan, Essigsäureäthylester, tertButanol, Tetrahydrofuran oder Eisessig, durchgeführt. Zweckmäßig arbeitet man in der Wärme, gegebenenfalls bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das Chloranil wird in der Regel im Molverhältnis 1 :1 angewendet. Ein Überschuß ist nicht schädlich.development of the compounds I and II is advantageous in the presence of an inert solvent such as benzene, Toluene, xylene, chloroform, methylene chloride, acetone, methanol, ethanol, dioxane, ethyl acetate, tert-butanol, tetrahydrofuran or glacial acetic acid. One works expediently in the warmth, optionally at the boiling point of the solvent used. The chloranil is usually used in Molar ratio 1: 1 applied. An excess is not harmful.

Für die Säurebehandlung des 16a,17a-Oxido-16^-methyl-steroids der Formel III kommen vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, in Frage. Gut geeignet sind ferner Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, insbesondere p-Toluolsulfonsäure. Die Säuren können sowohl in sehr geringen, z. B. katalytisch wirkenden Mengen, als auch in molaren oder überschüssigen Mengen angewendet werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel sind z. B. verwendbar: Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.Butanol oder Amylalkohol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichloräthan, ferner Äther, wie Dimethyläther oder Diäthyläther, oder Ester, wie Essigsäuremethyl- oder -äthylester, oder Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, aber auch Eisessig und Acetanhydrid. Grundsätzlich sind alle diejenigen Lösungsmittel verwendbar, die mit dem als Ausgangsmaterial eingesetzten 16α,17α-Oxido-16/3-methyl-steroid sowie dem entstehendenFor the acid treatment of 16a, 17a-Oxido-16 ^ -methyl-steroid of the formula III are preferably mineral acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid Question. Alkyl or aryl sulfonic acids, in particular p-toluenesulfonic acid, are also very suitable. the Acids can be used both in very low levels, e.g. B. catalytically active amounts, as well as in molar or Excess amounts can be applied. The reaction is carried out in the presence of a practically anhydrous inert organic solvent carried out. As solvents are, for. B. usable: Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol or amyl alcohol, Hydrocarbons such as benzene or toluene, chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, Chloroform, methylene chloride or dichloroethane, also ethers such as dimethyl ether or diethyl ether, or esters, such as methyl or ethyl acetate, or ketones, such as acetone or methyl ethyl ketone, but also glacial acetic acid and acetic anhydride. In principle, all those solvents can be used that with the 16α, 17α-oxido-16/3-methyl-steroid used as starting material as well as the emerging

609 567/570609 567/570

16-Methylen-17«-hydroxy-steroid nicht reagieren und das Ausgangssteroid wenigstens in geringem Maße lösen.16-methylene-17'-hydroxy-steroid does not react and the starting steroid at least to a small extent to solve.

Für die nach dem Verfahren der Erfindung durchzuführende 21-Acyloxylierung eines 21-Desoxy-steroids der Formel IV sind die bekannten und gängigen Methoden anwendbar. Vorzugsweise behandelt man ein 21-Desoxy-steroid der Formel IV mit einer alkalischen Jodlösung und setzt anschließend das erhaltene 21-Jodsteroid mit einem Alkaliacetat, vorzugsweise mit Kaliumacetat, um. Als Lösungsmittel für die Jodierung ist beispielsweise ein Gemisch aus Methanol-Tetrahydrofuran, für die Acetoxylierung besonders Aceton vorteilhaft.For the 21-acyloxylation of a 21-deoxy steroid to be carried out according to the process of the invention of the formula IV, the known and customary methods can be used. Preferably one treats a 21-deoxy steroid of the formula IV with an alkaline iodine solution and then sets the obtained 21-iodine steroid with an alkali acetate, preferably with potassium acetate. As a solvent for the Iodination is, for example, a mixture of methanol-tetrahydrofuran, especially for acetoxylation Acetone beneficial.

Nach dem Verfahren der Erfindung ist es ferner möglich, eine in 21-Stellung der Produkte der Formel V vorhandene freie Hydroxygruppe nach bekannten und üblichen Methoden zu verestern. Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden: Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, aber auch Benzoesäure, wie Hexahydrobenzoesäure, sowie Halogencarbonsäuren, wie Chloressigsäure. Gegebenenfalls kann man auch zwecks Herstellung wasserlöslicher Derivate die 21-Hydroxygruppe mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen: Succinate, Oxalate oder die Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestern, wie von Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureestern.According to the process of the invention, it is also possible to use a 21-position of the products of the formula V to esterify any free hydroxyl group by known and customary methods. As esterifying agents are all those acids or their for Derivatives suitable for esterification can be used, which give physiologically acceptable esters. For example the following acids or their derivatives suitable for esterification can be used: Carboxylic acids, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, trimethyl acetic acid, cyclopentylpropionic acid, Phenylpropionic acid, phenylacetic acid, caproic acid, caprylic acid, palmitic acid, undecylenic acid, but also benzoic acid, such as hexahydrobenzoic acid, and halocarboxylic acids, such as chloroacetic acid. Possibly you can also use the 21-hydroxyl group with dicarboxylic acids for the purpose of preparing water-soluble derivatives, Amino- or alkylaminocarboxylic acids or esterify with phosphoric or sulfuric acid. In this way, z. B. produce: succinates, oxalates or the acid addition salts of aminocarboxylic acid esters, such as of aspartic acid or diethylaminoacetic acid esters.

Andererseits kann man nach dem Verfahren der Erfindung eine in 21-Stellung einer Verbindung der Formel V vorhandene Estergruppe nach bekannten und üblichen Methoden alkalisch verseifen. Als Verseifungsmittel sind beispielsweise eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd geeignet. Dabei ist es vorteilhaft, wenn man unter Ausschluß von Sauerstoff arbeitet.On the other hand, one can use the method of the invention in a 21-position of a compound of Formula V saponify existing ester groups using known and customary methods. as Saponification agents are, for example, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate or sodium hydroxide suitable. It is advantageous if one takes place with the exclusion of oxygen is working.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangssteroide der Formeini bis IV können wie folgt hergestellt werden:The starting steroids of Formeini to IV used according to the process can be produced as follows will:

a) Verbindungen der Formel Ia) compounds of formula I.

16/S-Methyl-16a, 17a-oxido-4-pregnen-ll/3, 21-diol-3,20-dion-21-acetat und dessen 6a-Methylderivat können aus Hydrocortisonacetat bzw. oa-Methylhydrocortisonacetat (erhältlich durch mikrobiologische lljö-Hydroxylierung von 6«-Methyl-cortexolonacetat (vgl. J. Amer. Chem. Soc, 81, [1959] 3712) gemäß nachstehender Reaktionsfolge hergestellt werden: Umwandlung in das Disemicarbazon, Dehydratisierung in 16, 17-Stellung mit Eisessig bei Raumtemperatur, Abspaltung der Schutzgruppen mit HiMe von Brenztraubensäure, Anlagerung von Diazomethan in 16,17-Stellung, Pyrolyse zur 16-Methyl-16-dehydroverbindung und Reaktion mit Wasserstoffperoxid in schwach alkalischer Lösung. Die übrigen Verbindungen der Formel I sind aus den obengenannten erhältlich: Chromsäure-Oxydation führt zu den 11-Keto-, alkalische Verseifung zu den 21-Hydroxyverbindungen, Veresterung der letztgenannten zu den übrigen 21-Acylaten.16 / S-methyl-16a, 17a-oxido-4-pregnen-II / 3, 21-diol-3,20-dione-21-acetate and its 6a-methyl derivative can be prepared from hydrocortisone acetate or oa-methylhydrocortisone acetate (available from microbiological hydroxylation of 6 -methyl cortexolone acetate (cf. J. Amer. Chem. Soc, 81, [1959] 3712) are prepared according to the following reaction sequence: Conversion into the disemicarbazone, dehydration in 16, 17-position with glacial acetic acid at room temperature, Cleavage of the protective groups with HiMe from Pyruvic acid, addition of diazomethane in the 16,17 position, pyrolysis to 16-methyl-16-dehydrocompound and reaction with hydrogen peroxide in a weakly alkaline solution. The other compounds of formula I are from the Above available: Chromic acid oxidation leads to the 11-keto, alkaline saponification too the 21-hydroxy compounds, esterification of the latter to the other 21-acylates.

b) Verbindungen der Formel IIb) compounds of formula II

16-Methylen-4-pregnen-llß 17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat ist bekannt aus Tetrahedron Letters Nr. 16, S. 21 [I960]. Sein 6a-Methylderivat kann hergestellt werden aus 6a, 16/?-Dimethyl-16a, 17a-oxido-progesteron (J. Chem. Soc. 1961, 2821) durch aufeinanderfolgende Aufspaltung des Oxidringes mit einer starken Säure, 21-Acyloxylierung mit Calciumoxid—Jod sowie Kaliumacylat und 11/S-Hydroxylierung. Die übrigen Verbindungen der Formel II sind aus den vorstehend genannten nach der unter a) beschriebenen Methoden erhältlich.16-methylene-4-pregnen-llß 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate is known from Tetrahedron Letters No. 16, p. 21 [1960]. Its 6a-methyl derivative can are made from 6a, 16 /? - dimethyl-16a, 17a-oxido-progesterone (J. Chem. Soc. 1961, 2821) by successive splitting of the oxide ring with a strong acid, 21-acyloxylation with calcium oxide — iodine, as well as potassium acylate and 11 / S hydroxylation. The remaining connections of the formula II are from the methods mentioned above according to the methods described under a) available.

c) Verbindungen der Formel IIIc) compounds of the formula III

16/?-Methyl-16a, 17a-oxido-4,6-pregnadien-ll/?, 21-diol-3,20-dion-21-acetat kann aus Hydrocortisonacetat durch die unter a) beschriebene Reaktionsfolge erhalten werden, wobei vor der Anlagerung von Diazomethan eine zusätzliche 6(7)-Dehydrierung mit Chloranil durchgeführt wird. Das entsprechende 6,16^-Dimethylderivat kann analog aus oa-Methyl-hydrocortisonacetat hergestellt werden. Die übrigen Verbindungen der Formel III sind aus den vorstehend genannten nach den unter a) beschriebenen Methoden erhältlich.16 /? - methyl-16a, 17a-oxido-4,6-pregnadiene-ll / ?, 21-diol-3,20-dione-21-acetate can be obtained from hydrocortisone acetate by the reaction sequence described under a) be obtained, an additional 6 (7) -dehydrogenation with chloranil carried out before the addition of diazomethane will. The corresponding 6,16 ^ -dimethyl derivative can be prepared analogously from oa-methyl hydrocortisone acetate. The remaining connections of the formula III are from the methods mentioned above according to the methods described under a) available.

d) Verbindungen der Formel IVd) compounds of the formula IV

Dehydrierung von lo-Methylen-na-hydroxy-progesteron (vgl. Tetrahedron Letters, a.a.O.) mit Chloranil und 11/S-Hydroxylierung gibt 16-Methylen-4,6-pregnadien-llß, 17a-diol-3,20-dion. 6a,16/?-Dimethyl-16«, 17a-oxido-progesteron (vgl. J. Chem. Soc, a.a.O.) liefert mit Chloranil, das durch 11/S-Hydroxylierung in 6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-ll/9, 17a-diol-2,20-dion übergeführt wird. Die übrigen Verbindungen der Formel IV sind aus den vorstehend genannten nach den unter a) beschriebenen Methoden erhältlich.Dehydration of lo-methylene-na-hydroxy-progesterone (cf. Tetrahedron Letters, op. cit.) with chloranil and 11 / S-hydroxylation gives 16-methylene-4,6-pregnadiene-llß, 17a-diol-3,20-dione. 6a, 16 /? - Dimethyl-16 «, 17a-oxido-progesterone (cf. J. Chem. Soc, op. Cit.) Supplies with chloranil, which by 11 / S-hydroxylation in 6-methyl-16-methylene-4,6-pregnadiene-II / 9, 17a-diol-2,20-dione is converted. The remaining compounds of the formula IV are selected from those mentioned above obtainable by the methods described under a).

Für die Herstellung der Ausgangssteroide wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.There is no protection for the production of the starting steroids within the scope of the present invention desired.

Nach dem Verfahren der Erfindung können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 16-Me-According to the process of the invention, the following compounds can be prepared: 16-Me-

thylen-4,6-pregnadin-17a,21-diol-3,ll,20-trion; 6-Methyl-16-methylen-4,6 [pregnadin-11/S, 17a,21-triol-3,20-dion; 6- Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion, sowie 21-Ester derselben.ethylene-4,6-pregnadine-17a, 21-diol-3, ll, 20-trione; 6-methyl-16-methylene-4,6 [pregnadin-11 / S, 17a, 21-triol-3,20-dione; 6- methyl-16-methylene-4,6-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione, as well as 21-esters thereof.

In der USA.-Patentschrift 2 865 808 werden bereits 16-Methylen-steroide, die unter die allgemeine Formel V fallen und worin W Wasserstoff bedeutet, formelmäßig beschrieben. Die Herstellung dieser Verbindungen wird in der genannten USA.-Patentschrift durch Enthalogenierung der entsprechenden in 9a-Stellung bromierten Verbindungen angegeben. Eine Nacharbeitung hat jedoch ergeben, daß es nach dieser Methode nicht möglich ist, die unter die allgemeine Formel V fallenden Verbindungen, worin W Wasserstoff bedeutet, herzustellen. Da in der genannten USA.-Patentschrift für die Endprodukte auchUS Pat. No. 2,865,808 already mentions 16-methylene steroids that come under the general formula V fall and where W is hydrogen, described by formula. The making of this Compounds in the said USA. Patent by dehalogenation of the corresponding indicated in the 9a-position brominated compounds. However, reworking has shown that it is after this method is not possible, the compounds falling under the general formula V, wherein W Hydrogen means to produce. As mentioned in the USA. Patent for the end products too

5 65 6

keinerlei physikalische Daten angegeben sind und das 16-Methylen-4,6-pregnadien-ll/?,17<%,21-triol-3,20-dionno physical data are given and the 16-methylene-4,6-pregnadiene-II / ?, 17 <%, 21-triol-3,20-dione

betreffende Herstellungsverfahren nicht reproduzier- in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 234 bisThe manufacturing process concerned cannot be reproduced in colorless crystals with a melting point of 234 to

bar ist, haben die genannten Verbindungen nicht als 236°C und [«]# in Dioxan = +88° anfällt; X_ma% bar, the compounds mentioned do not have 236 ° C and [«] # in dioxane = + 88 °; X _m a%

bekannt zu gelten. 282 ηιμ; ε = 26 200.known to apply. 282 ηιμ; ε = 26,200.

Die neuen, verfahrensgemäß erhältlichen Verbin- 5 .
düngen können im Gemisch mit üblichen Arznei- Beispiel
mittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin 10 g 6a-Methyl-16-methylen-4-pregnen-llj9,17a, eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen 21-triol-3,20-dion-21-acetat werden in 300 ecm Essigsolche organische oder anorganische Stoffe in Frage, säureäthylester und 30 ecm Essigsäure zusammen mit die für die parenterale, enterale oder topikale Appli- ω 7 g Chloranil 10 Stunden unter Rückfluß gekocht, kation geeignet sind und die mit den neuen Verbin- Das Reaktionsgemisch wird danach abgekühlt, in düngen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser eingegossen, mit Chloroform extrahiert, der Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Extrakt zunächst mit Wasser, dann mit Natrium-Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vase- hydrogencarbonatlösung gewaschen (bis die gesamte line, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation 15 Essigsäure entfernt ist), dann erneut einmal mit Wasser dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige und anschließend mit 225 ecm 1 %ig^er NaOH ge- oder wäßrige Lösungen sowie Suspensionen, Emul- schüttelt, wieder mit Wasser gewaschen und mit sionen oder Implantate. Für die enterale Applikation Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen kristalkönnen ferner Tabletten oder Dragees, für die topische lisiert aus Essigester das 6-Methyl-16-methylen-4,6-pre-Anwendung Salben oder Cremes, die jeweils gege- 20 gnadien-ll^,17<x,21-triol-3,20-dion-21-acetat; X_max benenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie 288 ΐημ; ε =24100; F. 194 bis 195⁰C; [a]_D = +96° Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln (Dioxan).The new connections available in accordance with the process 5.
Can fertilize in a mixture with usual medicinal example
medium carriers in human or veterinary medicine 10 g of 6a-methyl-16-methylene-4-pregnen-llj9,17a, are used. Suitable carrier substances are 21-triol-3,20-dione-21-acetate in 300 ecm acetic organic or inorganic substances, acid ethyl ester and 30 ecm acetic acid together with the 7 g chloranil 10 for parenteral, enteral or topical application The reaction mixture is then cooled, fertilized not react, such as pouring water, extracted with chloroform, the water, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, extract initially with Water, then washed with sodium lactose, starch, magnesium stearate, talc, vase hydrogen carbonate solution (until the entire line, cholesterol, etc. For parenteral application 15 acetic acid is removed), then once again with water, in particular solutions, preferably oily and then with 225 cc of 1% NaOH ^he bought or aqueous solutions as well as suspensions, shakes emulsifier, again washed with water and with immersione n or implants. Dried sodium sulfate for enteral application. After concentrating crystals, you can also use tablets or dragees, for topical application of 6-methyl-16-methylene-4,6-pre-application ointments or creams, which are given topically from ethyl acetate triol-3,20-dione-21-acetate; X _max if necessary sterilized or with auxiliary materials, such as 288 ΐημ; ε = 24100; M.p. 194 to 195 ^° C; [a] _D = + 96 ° Preservatives, stabilizers or wetting agents (dioxane).

oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucke Durch Verseifung analog Beispiel 2 wird daraus dasor salts to influence the osmotic pressure

oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen 6-Methyl-16-methylen-4,6pregnadien-ll^,17a,21-triol-or salts to influence the osmotic 6-methyl-16-methylene-4,6pregnadiene-ll ^, 17a, 21-triol-

Druckes, oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, 25 3,20-dion erhalten. /l_maa:289m₍w; ε = 24 700; F. 225 bisPressure, or mixed with buffer substances, 25 3,20-dione are obtained. / l _maa: 289m ₍ w; ε = 24 700; F. 225 to

angewendet werden. 227°C; [a]_D = + 72,3° (Dioxan).be applied. 227 ° C; [a] _D = + 72.3 ° (dioxane).

Sofern die Verfahrensprodukte in festen Zubereitungsformen appliziert werden, liegen die Einzel- Beispiel 4
dosen zwischen 0,3 und 5 mg. Bei der Applikation von 3 g lo-Methylen-^pregnen-na^l-diol^ll^O-trion-Injektionslösungen werden Einzeldosen zwischen 5 30 21-acetat werden in 90 ecm Dioxan gelöst und mit und 25 mg angewendet. 2,1 g Chloranil 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. . · 1 1 Di^e hellbraune Lösung wird nach dem Abkühlen in Beispiel 1 Wasser eingegossen, mit Chloroform ausgeschütteltIf the process products are applied in solid preparation forms, the individual examples 4 are
doses between 0.3 and 5 mg. When applying 3 g of lo-methylene-pregnen-na-l-diol-ll-O-trione injection solutions, single doses of between 5 and 30 21-acetate are dissolved in 90 ecm of dioxane and applied with 25 mg. 2.1 g of chloranil refluxed for 7 hours. . · 1 1 ^e di light brown solution is poured, after cooling, in Example 1 of water, extracted with chloroform

8,5 g 16 - Methylen - 4 - pregnen - HyS, 17«, 21 - triol- und der Chloroformauszug zunächst mit Wasser, dann 3,20-dion-21-acetat werden mit 335 ecm tertButanol 35 mit 210 ecm lOn-Natronlauge und schließlich wieder und 59 g Chloranil 7 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet auf ein Volumen von 100 ecm eingeengt, mit 380 ecm und abdestilliert. Aus Methanol kristallisiert das Wasser versetzt und erschöpfend mit Chloroform lo-Methylen^o-pregnadien-na^l-diol^ll^O-trionextrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden 21-acetat; Xmax 280,5 m^; ε = 25 400; F. 225 bis mit eiskalter Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser 40 226°C; [α]β = +198° (Chloroform),
neutral gewaschen und unter vermindertem Druck Durch Verseifung analog Beispiel 2 wird daraus eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ecm eines das 16-Methylen-4,6-pregnadien-3,ll,20-trion-17«, Gemisches aus gleichen Volumteilen Benzol und 21-diol dargestellt. X_max2%l,d τα\χ; ε = 25 800; F. 201 Chloroform gelöst und über 370 g Magnesiumalu- bis 202°C; [oc]d =+180° (Chloroform),
miniumsilikat, bekannt unter dem Handelsnamen 45 _ . . ₁
Florisil, chromatographiert. Die Säule wird mit Benzol- Beispiel D
Chloroform (1 :1) nachgewaschen, und es werden 5 g 6oc-Methyl-16-methylen-4-pregnen-17<x,21-diol-Durchlauffraktionen von je 200 ecm abgenommen. 3,ll,20-trion-21-acetat werden in 100 ecm Methyl-Die Fraktionen 20 bis 50 werden vereinigt und unter äthylketon zusammen mit 7 g Chloranil 7 Stunden vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird 50 unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird aus Essigester umkristallisiert, wobei das 21-Acetat abgekühlt, in Wasser eingegossen und mit Chloroform des 16-Methylen-4,6-pregnadien-llj8,17«,21-triol- ausgezogen. Der Auszug wird zunächst mit Wasser, 3,20-dions in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt dann mit 100 ecm 1 °/< >ig^er NaOH geschüttelt, wieder 222⁰C und [α] β in Chloroform = +91⁰C erhalten mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrockwird. X_maa 282 πιμ; ε = 27 000. 55 net. Nach dem Einengen kristallisiert aus Methanol . . das o-Methyl-lo-methylen^o-pregnadien-noc^l-diol-^{B e} ¹ ^s P^{x e} ^{ί 2} 3,ll,20-trion-21-acetat aus; A_max 287,5 πψ.; ε = 23 800;8.5 g of 16-methylene-4-pregnen-HyS, 17 ", 21-triol and the chloroform extract are first mixed with water, then 3.20-dione-21-acetate with 335 ecm tert-butanol 35 with 210 ecm 10n sodium hydroxide solution and finally again and 59 g of chloranil refluxed for 7 hours, washed with water, dried with sodium sulfate, concentrated to a volume of 100 ecm, with 380 ecm and distilled off. The water crystallizes from methanol and is extracted exhaustively with chloroform lo-methylene ^ o-pregnadiene-na ^ l-diol ^ ll ^ O-trione. The combined chloroform extracts are 21-acetate; Xmax 280.5 m ^; ε = 25,400; F. 225 to extracted with ice-cold sodium hydroxide solution, with water 40 226 ° C; [α] β = + 198 ° (chloroform),
Washed neutral and under reduced pressure. By saponification as in Example 2, it is concentrated therefrom. The residue is represented in 25 ecm of a 16-methylene-4,6-pregnadiene-3, ll, 20-trione-17 ”, mixture of equal parts by volume of benzene and 21-diol. X _max 2% l, d τα \ χ; ε = 25,800; Mp 201 dissolved chloroform and over 370 g magnesium aluminum up to 202 ° C; [oc] d = + 180 ° (chloroform),
minium silicate, known under the trade name 45_. . ₁
Florisil, chromatographed. The column is filled with benzene example D
Washed chloroform (1: 1), and 5 g of 6oc-methyl-16-methylene-4-pregnen-17 <x, 21-diol flow-through fractions of 200 ecm each are removed. 3, ll, 20-trione-21-acetate are dissolved in 100 ecm of methyl fractions 20 to 50 are combined and concentrated under ethyl ketone together with 7 g of chloranil for 7 hours under reduced pressure. The residue is boiled under reflux. The reaction mixture is recrystallized from ethyl acetate, the 21-acetate being cooled, poured into water and extracted with chloroform of 16-methylene-4,6-pregnadiene-11j8,17 «, 21-triol. The extract is washed first with water, 3,20-dione as colorless crystals of melting point then with 100 cc of 1 ° / <> ig ^he NaOH shaken again 222 ⁰ C and [α] β = +91 ⁰ C in chloroform obtained with water washed and dried with sodium sulfate. X _maa 282 πιμ; ε = 27,000. 55 net. After concentration, it crystallizes from methanol. . the o-methyl-lo-methylene ^ o-pregnadien-noc ^ l-diol- ^{B e} ¹ ^s P ^xe ^{ί 2} 3, ll, 20-trione-21-acetate from; A _max 287.5 πψ .; ε = 23,800;

5,8 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 16-Methylen- F. 199 bis 201°C; [<x]_D = +197,3° (Dioxan).5.8 g of the 16-methylene obtained according to Example 1, melting point 199 to 201 ° C .; [<x] _D = + 197.3 ° (dioxane).

4,6-pregnadien-ll|5,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetats Durch Verseifung analog Beispiel 2 wird daraus4,6-pregnadiene-II | 5,17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate By saponification analogously to Example 2 it becomes

werden in 160 ecm Methanol gelöst und nach Zusatz 60 das 6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-17a,21-diol-are dissolved in 160 ecm of methanol and after addition 60 the 6-methyl-16-methylene-4,6-pregnadiene-17a, 21-diol

einer heißen Lösung von 1,28 g Natriumhydrogen- 3,11,20-trion erhalten; X_max 287,5 πψ.; ε = 24 200;obtained from a hot solution of 1.28 g of sodium hydrogen-3,11,20-trione; X _max 287.5 πψ .; ε = 24,200;

carbonat in 19 ecm Wasser 14 Minuten am Rückfluß [afS + 155° (Dioxan).carbonate in 19 ecm of water under reflux for 14 minutes [afS + 155 ° (dioxane).

gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird in 900 ecm _ . .cooked. The cooled mixture is in 900 ecm _. .

Wasser, dem 3 ecm Eisessig zugesetzt sind, eingerührt BeispielWater to which 3 ecm of glacial acetic acid has been added is stirred in. Example

und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten S5 5 g analog Beispiel 1 hergestelltes 16-Methylen-and extracted with chloroform. The combined S5 5 g 16-methylene prepared analogously to Example 1

Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen 4,6-pregnadien-ll/?,17«,21-triol-3,20-dion werden inChloroform extracts are washed with water 4,6-pregnadiene-II / ?, 17 ", 21-triol-3,20-dione are in

und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück- 50 ecm Acetanhydrid und 50 ecm Pyridin 2 Stundenand concentrated under reduced pressure. The back 50 ecm acetic anhydride and 50 ecm pyridine 2 hours

stand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei das unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen,stand is recrystallized from methanol, the heated under reflux to boiling. One lets cool

7 87 8

rührt in 750 ecm Eiswasser ein und filtriert das kristal- extrahiert, der Extrakt mit Butanol versetzt und starkStir in 750 ecm of ice water and filter the crystal extracted, the extract is mixed with butanol and strong

line 16-Methylen-4,6-pregnadien-ll/S,17«,21-triol- eingeengt, wobei das reine 16-Methylen-4,6-pregnadien-line 16-methylene-4,6-pregnadiene-II / S, 17 ", 21-triol- concentrated, whereby the pure 16-methylene-4,6-pregnadiene-

3,20-dion-21-acetat ab; λ_Μαχ 282ΐημ; £=27000; ll_i5,17a,21-triol-3_J20-dion-21-orthophosphat-Natrium3,20-dione-21-acetate ab; λ _Μ αχ 282ΐημ; £ = 27,000; ll _i 5,17a, 21-triol-3 _J 20-dione-21-orthophosphate sodium

F. 222°C; [»]_D +91° (Chloroform). ausfällt.Mp 222 ° C; [»] _D + 91 ° (chloroform). fails.

Beispiel? ⁵ Beispiel 10Example? ⁵ Example 10

5 g analog Beispiel 1 hergestelltes 16-Methylen- In 30 ecm Methanol, das 0,6 g wasserfreies CaI-5 g of 16-methylene prepared analogously to Example 1 in 30 ecm of methanol containing 0.6 g of anhydrous CaI-

4,6-pregnadien-lljS,17a,21-triol-3,20-dion werden in ciumchlorid enthält, werden 6 g 16-Methylen-4,6-pre-110 ecm absolutem Dioxan mit 1,55 ecm Chloracetyl- gnadien-ll/?,17a-diol-3,20-dion suspendiert und mit chlorid und 2 ecm Pyridin versetzt und über Nacht io 3 g Calciumoxyd versetzt. Innerhalb 30 Minuten läßt bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann gießt man man unter Rühren eine Lösung von 9 g Jod in 30 ecm das Reaktionsgemisch in Wasser ein, saugt den Nieder- Methanol, die ebenfalls 0,6 g wasserfreies Calciumschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. chlorid enthält, zutropfen, wobei die Temperatur bei4,6-pregnadiene-lljS, 17a, 21-triol-3,20-dione are contained in cium chloride, are 6 g of 16-methylene-4,6-pre-110 ecm of absolute dioxane with 1.55 ecm of chloroacetylgnadiene-II / ?, 17a-diol-3,20-dione suspended and with chloride and 2 ecm of pyridine were added, and io 3 g of calcium oxide were added overnight. Leaves within 30 minutes left to stand at room temperature. A solution of 9 g of iodine in 30 ecm is then poured with stirring the reaction mixture in water, sucks the lower methanol, which is also 0.6 g of anhydrous calcium impact and washes it with water. chloride, add dropwise, the temperature at

Das getrocknete, rohe 21-Chloracetat wird in 25 bis 28 ⁰C gehalten wird. Man rührt weitere 30 Mi-400 ecm Aceton gelöst und mit 55 ecm Diäthylamin 15 nuten, kühlt auf O⁰C ab und gießt in ein Gemisch von und 4 ecm Wasser über Nacht bei 0⁰C stehengelassen. 150 ecm Eiswasser und 4,5 ecm Eisessig. Das aus-Beim Einengen unter vermindertem Druck kristallisiert gefallene Jodid wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen das 21-Diäthylaminoacetat aus; λ_ηαχ 282 ΐημ; und bei 50⁰C getrocknet.The dried, crude 21-chloroacetate is kept at 25 to 28 ^° C. Stirring is continued for 30 Mi-400 cc of acetone and treated with grooves 55 ecm diethylamine 15, cooled to ⁰ ° C and poured allowed to stand in a mixture of water and 4 ecm overnight at 0 ⁰ C. 150 ecm ice water and 4.5 ecm glacial acetic acid. The iodide which has precipitated out on concentration under reduced pressure is filtered off with suction, and the 21-diethylaminoacetate is washed with water; λ _ηα χ 282 ΐημ; and dried at 50 ⁰ C.

ε —26 500. Dann löst man es bei 40⁰C in 100 ecm Aceton, das ε -26 500. Then you dissolve it at 40 ⁰ C in 100 ecm acetone, the

3,6 g lo-Methylen^o-pregnadien-ll/Jjna^l-triol- 20 1 ecm Wasser, 0,5 ecm Eisessig und 20 g Kaliumacetat 3,20-dion-21-diäthylaminoacetat werden in 85 ecm enthält, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 70 ecm und rührt in 1,51 Eiswasser ein. Man saugt ab und einer Chlorwasserstofflösung in Chloroform versetzt. wäscht mit 200 ecm Wasser. Das feuchte Material Das ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt, mit wird in 120 ecm Methanol heiß gelöst und nach Zusatz Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. 25 einer Lösung von 3,1 g Natriumpyrosulfit in 45 ecm3.6 g lo-methylene ^ o-pregnadien-ll / Jjna ^ l-triol- 20 1 ecm water, 0.5 ecm glacial acetic acid and 20 g potassium acetate 3,20-dione-21-diethylaminoacetate are contained in 85 ecm, heated to boiling under reflux for 2 hours dissolved in absolute tetrahydrofuran and at 70 ecm and stirred into 1.5 l of ice water. One sucks off and a hydrogen chloride solution in chloroform was added. washes with 200 ecm of water. The damp material The precipitated hydrochloride is filtered off with suction, dissolved in hot methanol in 120 ecm and after addition Washed tetrahydrofuran and dried. 25 of a solution of 3.1 g of sodium pyrosulfite in 45 ecm

Wasser 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.Water heated to boiling under reflux for 2 hours.

Beispiel 8 Dann werden 35 ecm abdestilliert, worauf die 21-Ace-Example 8 35 ecm are then distilled off, whereupon the 21 acce-

toxyverbindung auskristallisiert. Nach dem Abfil-toxy compound crystallized out. After filtering

20 g analog Beispiel 3 hergestelltes 6-Methyl- trieren und Trocknen wird das reine 16-Methylen-16-methylen-4,6-pregnadien-ll_j8,17«,21-triol-3,20-dion 30 ^o-pregnadien-llßUa^l-triol-S^O-dion^l-acetat und 20 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 200 ecm durch Umkristallisieren aus Essigester gewonnen; absolutem Pyridin über Nacht stehengelassen. Man Z_max 282ηιμ, e = 27000; F.222°C; [a.]_D +91° rührt bei 5 bis 10⁰C in ein Gemisch von 210 ecm (Chloroform),
konzentrierter Schwefelsäure und 31 Wasser ein,Analogously to Example 20 g 3-methyl-6 produced infiltration and drying, the pure 16-methylene-16-methylene-4,6-pregnadiene-ll _j 8.17 ", 21-triol-3,20-dione 30 ^ o- pregnadien-llßUa ^ l-triol-S ^ O-dione ^ l-acetate and 20 g succinic anhydride are obtained in 200 ecm by recrystallization from ethyl acetate; left to stand overnight in absolute pyridine. Man Z _max 282ηιμ, e = 27000; M.p. 222 ° C; [a.] _D + 91 ° stirred at 5 to 10 ⁰ C in a mixture of 210 ecm (chloroform),
concentrated sulfuric acid and 31 water,

saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn bei 8O⁰C 35 Beispiel 11the precipitate is suctioned off and dried at 8O ⁰ C 35 Example 11

unter vermindertem Druck. Durch Umkristallisierenunder reduced pressure. By recrystallization

aus Essigester wird das reine 21-Hemisuccinat ge-. Zu einer Lösung von 4,6 g 6-Methyl-16-methylenwonnen. 4,6-pregnadien-ll/5,17a-diol-3,20-dion in einem Ge-pure 21-hemisuccinate is produced from ethyl acetate. To a solution of 4.6 g of 6-methyl-16-methylene won. 4,6-pregnadiene-II / 5,17a-diol-3,20-dione in one

20 g Hemisuccinat werden in 260 ecm Isopropanol misch aus 100 ecm Tetrahydrofuran und 12 ecm gelöst und im Laufe von 20 Minuten mit 179,5 ecm 40 Methanol werden bei 0⁰C unter Rühren 7,3 g Jod 0,23 n-Natriumisopropylatlösung unter Rühren ver- gegeben. Dann wird innerhalb einer Stunde tropfensetzt. Das ausfallende Salz wird abgesaugt und über weise eine 10%ig^e wäßrige Natriumhydroxydlösung Phosphorpentoxy getrocknet. Man erhält reines zugegeben, bis die Jodfarbe verschwunden ist. Nach 6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-ll/3,17«,21-triol- einer weiteren Stunde wird in Wasser eingegossen, der S^O-dion^l-hemisuccinat-natriumsalz. 45 harzig ausfallende Niederschlag wird in Äther auf-20 g hemisuccinate are in 260 cc isopropanol mixture of 100 cc of tetrahydrofuran and dissolved ECM 12 and in the course of 20 minutes with 179.5 cc 40 methanol at 0 ⁰ C under stirring 7.3 g of iodine 0.23 n-Natriumisopropylatlösung stirring given. Then it is dripping within an hour. The precipitated salt is filtered off and ^e ig aqueous via, a 10% sodium hydroxide Phosphorpentoxy dried. Pure is added until the iodine color has disappeared. After 6-methyl-16-methylene-4,6-pregnadiene-II / 3,17 ", 21-triol- for a further hour, the S ^ O-dione ^ l-hemisuccinate sodium salt is poured into water. 45 resinous precipitate is deposited in ether

. -in genommen, die vereinigten Ätherauszüge werden mit. -taken in, the combined ether extracts are included

Beispiel 9 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknetExample 9 Washed with water, dried over sodium sulfate

10 g analog Beispiel 1 hergestelltes 16-Methylen- und bei Raumtemperatur im Vakuum abgezogen. Die 4,6-pregnadien-ll/?,17a,21-triol-3,20-dion werden in rohe 21-Jod-Verbindung wird in 300 ecm Aceton mit 20 ecm absolutem Pyridin mit 9,3 g Phosphoryl- 50 13,5 g wasserfreiem Kaliumacetat 24 Stunden am dimorpholidchlorid 10 Tage verschlossen stehengelas- Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionssen. Man gießt dann den Ansatz in die berechnete lösung auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Menge verdünnte Schwefelsäure und extrahiert das Wasser versetzt. Das ausgeschiedene 6-Methyl-16-me-21-Dimorpholidphosphat mit Chloroform. thylen-4,6-pregnadien-11^7a,21-triol-3,20-dion21-ace-10 g 16-methylene prepared analogously to Example 1 and stripped off in vacuo at room temperature. the 4,6-pregnadien-ll / ?, 17a, 21-triol-3,20-dione are in crude 21-iodine compound is in 300 ecm acetone with 20 ecm of absolute pyridine with 9.3 g of phosphoryl 50 13.5 g of anhydrous potassium acetate 24 hours on Dimorpholide chloride left to stand closed for 10 days and heated to reflux. Then the reaction sen. The mixture is then poured into the calculated solution and evaporated to a small volume Amount of dilute sulfuric acid and extracted the water added. The excreted 6-methyl-16-me-21-dimorpholide phosphate with chloroform. ethylene-4,6-pregnadiene-11 ^ 7a, 21-triol-3,20-dione21-ace-

Der Chloroformrückstand wird in 40 ecm Äthanol 55 tat wird abgesaugt und aus Aceton oder Methagelöst, mit Wasser bis zur ersten bleibenden Trübung nol umkristallisiert; l_max2%% ΐημ; ε = 24100; F. 194 versetzt und nach Zusatz von HOg Kationenaus- bis 195°C; [α]z> = +96° (Dioxan).
tauscherharz, bekannt unter dem HandelsnamenThe chloroform residue is dissolved in 40 ecm of ethanol and then dissolved in acetone or methagel and recrystallized with water until the first permanent cloudiness is obtained; l _max 2 %% ΐημ; ε = 24100; F. 194 added and after addition of HOg kationenaus- up to 195 ° C; [α] z> = + 96 ° (dioxane).
exchanger resin, known by its trade name

Arnberlite IR-120, 36 Stunden gerührt. Man filtriert Beispiel 12Arnberlite IR-120 stirred for 36 hours. Example 12 is filtered

ab, wäscht den Austauscher mit Äthanol, neutralisiert 60off, wash the exchanger with ethanol, neutralize 60

das Filtrat mit Natronlauge und engt unter vermin- Die Lösung von 2 g 16/S-Methyl-16«,17«-oxido-the filtrate with sodium hydroxide solution and concentrated under reduced The solution of 2 g of 16 / S-methyl-16 «, 17« -oxido-

dertem Druck stark ein. Man läßt abkühlen, extrahiert 4-pregnen-lljS,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 60 ecm mit Chloroform alle Neutralteile, säuert dann die Tetrahydrofuran wird nach Zugabe von 1,58 g Chlorwäßrige Phase mit verdünnter Schwefelsäure an und anil 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird extrahiert mit n-Butanol. Der Extrakt wird mit Natri- 65 das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit umsulfat getrocknet, mit Natriummethylat neutralisiert Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit und etwas eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert das verdünnter Natronlauge und danach mit Wasser Natriumsalz aus. Es wird abfiltriert, heiß mit Methanol gewaschen und getrocknet. Aus den eingedampftenthe pressure. It is allowed to cool, 4-pregnen-lljS, 21-diol-3,20-dione-21-acetate is extracted in 60 ecm all neutral parts with chloroform, then acidify the tetrahydrofuran, after adding 1.58 g of aqueous chlorine phase, with dilute sulfuric acid and then refluxing for 12 hours. After that, will extracted with n-butanol. The extract is diluted with sodium 65 the reaction mixture with water and with dried sulfate, neutralized with sodium methylate, chloroform extracted. The extracts are made with and a bit narrowed. The dilute sodium hydroxide solution crystallizes on cooling and then with water Sodium salt. It is filtered off, washed hot with methanol and dried. From the evaporated

Extrakten kristallisiert mit Methanol das 16-Methylen-4,6-pregnadien-llß,17«,21-triol-3,20-dion-21-acetat; λ»β*282ιημ; ε =27000; F. 222⁰C; [»]_D +91° (Chloroform).Extracts crystallized with methanol, the 16-methylene-4,6-pregnadiene-11ß, 17 «, 21-triol-3,20-dione-21-acetate; λ »β * 282ιημ; ε = 27,000; M.p. 222 ^° C; [»] _D + 91 ° (chloroform).

Example 13

10 g analog Beispiel 1 hergestelltes 16-Methylen-4,6-pregnadien-ll/3,17«,21-triol-3,20-dion werden in 100 ecm Pyridin gelöst und nach Zusatz von 20 g tertButylessigsäureanhydrid 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 11 Wasser eingegossen und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit 1 %ig^er Salzsäure, 5 %i§^er Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, schließlich eingeengt und im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, wobei das10 g of 16-methylene-4,6-pregnadiene-II / 3.17 ", 21-triol-3,20-dione prepared analogously to Example 1 are dissolved in 100 ecm of pyridine and, after the addition of 20 g of tert-butyl acetic anhydride, for 1 hour on the steam bath warmed up. The cooled reaction mixture is poured into 1 liter of water and the whole is extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with 1% ^er ig hydrochloric acid, 5% sodium bicarbonate solution and ^he i§ washed with water, then concentrated and stripped in vacuo. The residue is recrystallized from ether, the

21-tert.butylacetat in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 207⁰C anfällt; [a]_B = +74° (Chloroform); X_max 282 ηιμ; ε = 25450.21-tert.butylacetat in colorless crystals of melting point 207 ⁰ C is obtained; [a] _B = + 74 ° (chloroform); X _max 282 ηιμ; ε = 25450.

Example 14

2,7 g 6,16/3-Dimethyl-16«, 17«-oxido-4,6-pregnadien-11/5, 21-diol-3,20-dion-21-acetat werden in 90 ml Essigester gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 0,3 g Chlorwasserstoff in 10 ml Essigester wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird auf etwa 20 ml eingeengt und auf O⁰C abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle von 6-Methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-lljg, 17«, 21-triol-3,20-dion-21-acetat schmelzen bei 191 bis 192⁰C₅ nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 194 bis 195°C; [<x]_D +96° (Dioxan); X_max 288 πψ.; ε = 24100.2.7 g of 6,16 / 3-dimethyl-16 ", 17" -oxido-4,6-pregnadiene-11/5, 21-diol-3,20-dione-21-acetate are dissolved in 90 ml of ethyl acetate. After adding a solution of 0.3 g of hydrogen chloride in 10 ml of ethyl acetate, the mixture is refluxed for 2 hours. It is concentrated to about 20 ml and cooled to ^{0 ° C.} The precipitated crystals of 6-methyl-16-methylene-4,6-pregnadiene-lljg, 17 ", 21-triol-3,20-dione-21-acetate melting after recrystallization from ether at 191-192 ⁰ C at ₅ 194 to 195 ° C; [<x] _D + 96 ° (dioxane); X _max 288 πψ .; ε = 24100.

Example 15

Verbindunglink

Prednisolon 1Prednisolone 1

16-Methylen-prednisolon 4,516-methylene-prednisolone 4,5

6-Dehydro-lö-methylen-6-dehydro-lö-methylene

hydrocortison 7,5hydrocortisone 7.5

ö-Dehydro-lö-methylen-cortison... 9,5
ö-Dehydro-o-methyl-lo-methylen-ö-Dehydro-Lö-methylen-cortisone ... 9.5
ö-dehydro-o-methyl-lo-methylene

hydrocortison 67hydrocortisone 67

Es zeigt sich also, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen 7,5- bzw. 9,5- bzw. 67mal so wirksam sind wie Prednisolon und 1,7- bzw. 2,1- bzw. 15mal so wirksam wie 16-Methylen-prednisolon.It can therefore be seen that the obtained according to the invention Compounds are 7.5, 9.5 and 67 times as effective as prednisolone and 1.7, 2.1 or 15 times as effective as 16-methylene-prednisolone.

Die antiphlogistische Wirkung wurde im Granulombeuteltest an Ratten nach der in Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thorapie, Bd. 111, S. 420 bis 436 (1957) beschriebenen Methode bestimmt. Für die Versuche wurden je Präparat und Dosis Gruppen von je zehn Tieren mit einem Körpergewicht zwischen 100 und 160 g eingesetzt. Die Tiere wurden am Rücken mit einer Haarschneidemaschine geschoren. Dann wurde durch subkutane Injektion von 25 ml Luft eine Luftblase gesetzt und in diese, ohne die Injektionskanüle herauszuziehen, 0,5 ml einer 0,5%igen Lösung von Krotonöl in Sesamöl injiziert. Am 4. Tage nach dem Setzen der Luftblase wurden nochmals 0,5 ml einer 3 %ig^en Lösung von Krotonöl in Sesamöl injeziert. Die Füllungsgrade der Beutel an Exsudat wurden durch Transillumination mit einer Mikroskopierleuchte erfaßt. Am 10. Tage nach der zweiten Krotonöl-Injektion wurden die Tiere getötet.The anti-inflammatory effect was determined in the granuloma bag test on rats according to the method described in Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thorapie, Vol. 111, pp. 420 to 436 (1957). For the experiments, groups of ten animals each with a body weight between 100 and 160 g were used for each preparation and dose. The back of the animals was shaved with a hair clipper. An air bubble was then set by subcutaneous injection of 25 ml of air and, without pulling out the injection cannula, 0.5 ml of a 0.5% solution of croton oil in sesame oil was injected into it. On 4 days after the setting of the air bubble 0.5 ml of a 3% strength solution were again injected ^s of croton oil in sesame oil. The degree of filling of the bags with exudate was recorded by transillumination with a microscope light. The animals were sacrificed on the 10th day after the second croton oil injection.

Die Versuchspräparate wurden oral verabreicht, beginnend mit dem Tage der zweiten Injektion von Krotonöl. Bei oraler Applikation erhielten die Ratten die Versuchspräparate 10 Tage lang in Form einer 2,5 ⁰/oig^eQ Suspension in Sesamöl.The test preparations were administered orally starting on the day of the second injection of croton oil. For oral administration, the rats were given the test preparations for 10 days in the form of a 2.5 ⁰ / oig ^eQ suspension in sesame oil.

Die prozentuale Abschwächung der Exsudatmengen gegenüber den Kontrollen wurde statistisch nach dem von Llaurado in Acta Endocrinologica, Bd. 38, S. 152 (1961) beschriebenen Verfahren ausgewertet, wobei sich die angegebenen Wirkungsrelationen ergaben.The percentage reduction in the amount of exudate compared with the controls was statistically determined according to the evaluated by Llaurado in Acta Endocrinologica, Vol. 38, p. 152 (1961), where the specified effect relationships resulted.

Gegenüber dem als antiphlogistisch hochwirksam bekannten Dexamethason besitzen die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen dessen unerwünschte Nebenwirkungen, z. B. verstärkte metabole Einwirkungen und stärkere Natriumretention, nicht oder nur in untergeordnetem Maße.Compared to dexamethasone, which is known to be highly effective anti-inflammatory, according to the method obtained compounds whose undesirable side effects, e.g. B. increased metabolic effects and greater sodium retention, not at all or only to a minor extent.

Eine Lösung von 1,95 g 16/3-Methyl-16«, 17«-oxido-4,6-pregnadien-ll|ö, 21-diol-3,20-dion-21-acetat in 70 ml warmen Essigester wird nach Zugabe von 0,1 g Chlorwasserstoff in 5 ml Essigester 2¹^ Stunden am Rückfluß erhitzt und dann auf ein kleines Volumen eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle von 16-Methylen - 4,6 - pregnadien - 11/3, 17«, 21 - triol - 3,20 - dion-21-acetat schmelzen nach Umkristallisation aus Essigester bei 222°; [ot]_D +91° (Chloroform); X_max 282 ηιμ.; ε=27000.A solution of 1.95 g of 16/3-methyl-16 ", 17" -oxido-4,6-pregnadiene-ll | ö, 21-diol-3,20-dione-21-acetate in 70 ml of warm ethyl acetate is used after adding 0.1 g of hydrogen chloride in 5 ml of ethyl acetate, ^{the mixture was heated under reflux for 2 1} ^ hours and then concentrated to a small volume. The precipitated crystals of 16-methylene - 4,6 - pregnadiene - 11/3, 17 «, 21 - triol - 3,20 - dione-21-acetate melt after recrystallization from ethyl acetate at 222 °; [ot] _D + 91 ° (chloroform); X _max 282 ηιμ .; ε = 27,000.

Zum Nachweis der Überlegenheit der Verfahrensprodukte wurden deren antiphlogistische Wirkung nach der weiter unten beschriebenen Methodik im Vergleich zu Prednisolon und 16-Methylen-prednisolon untersucht. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:To prove the superiority of the process products, their anti-inflammatory effects according to the methodology described below in comparison to prednisolone and 16-methylene-prednisolone examined. The following results were obtained:

Antiphlogistische Wirkung, bezogen auf Prednisolon = 1Anti-inflammatory effect, based on prednisolone = 1

Claims

Claim:

Process for the preparation of Z14,6-16-methylene-3,20-di-keto-steroids the general formula

55

6060

(X = α H, / SOH or = O, Y = a free or esterified hydroxyl group, W = H or CH ₃ ), characterized in that a) in a manner known per se, a corresponding steroid which is saturated in the 6,7-position , which optionally contains an oxidizing ring in the 16 ", 17" position and a methyl group in the 16/3 position, treated with chloranil, expediently in the heat, or b) to an appropriately substituted J4,6-16 ", 17" -Oxido-16 / S-methyl-steroid at least catalytic amounts of a strong acid in the presence of a practically anhydrous inert organ-

609 567/570

frilly solvent can act, or c) in the 21-position of an appropriately substituted J4,6-21-deoxy-steroid introduces an O-acyl group, and that, if appropriate, by methods known per se, a des in the 21-position obtained product present ester group saponified alkaline or any 21-alcohol obtained

converted into a corresponding ester or into one of such.

Publications considered: Journ. At the. Chem. Soc, 79, 1257 and 1258 (1957) and 80, 250 (1958);
Tetrahedron Letters 1960, No. 16, pp. 21 to 32,

1 sheet of drawings