DE1213856B

DE1213856B - Process for the preparation of 1,1-diphenyl-1-alkoxy-3-tert.-aminopropanes

Info

Publication number: DE1213856B
Application number: DESCH31569A
Authority: DE
Inventors: Dr-Ing Helmer Richter
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1962-06-02
Filing date: 1962-06-02
Publication date: 1966-04-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,1-Diphenyl-1-alkoxy-3-tert.-aminopropanen Um dem als Handelsprodukt bekannten Papaverin bezüglich der spasmolytischen Wirksamkeit überlegene Substanzen zu erhalten, wurden von A. C. K jaer und P. V. Petersen (Acta Chem. Scand.. Bd. 5, 1951, S. 1145) zunächst verschiedene 1,1 - Diphenyl -1- hydroxy - 3 - tert. - aminopropanderivate hergestellt, die jedoch durchweg keine spasmolytische Wirkung zeigten. Die gleichen Verfasser schlugen schließlich vor, die tert.-Hydroxygruppe ihrer Carbinole mit Hydroxyaceton zu veräthern. Der so erhaltene Acetonyl-(1,1-diphenyl-2 - methyl - 3 - dimethylamino) - propyläther besitzt zwar gute spasmolytische Wirkung, kommt aber wie die entsprechenden Ester für eine praktische Verwendung nicht in Frage, da er sich in wäßriger Lösung selbst bei Raumtemperatur schon nach einigen Stunden zersetzt.Process for the preparation of 1,1-diphenyl-1-alkoxy-3-tert.-aminopropanes To papaverine, which is known as a commercial product, with regard to its spasmolytic effectiveness To obtain superior substances, A. C. K jaer and P. V. Petersen (Acta Chem. Scand. Vol. 5, 1951, p. 1145) initially various 1,1-diphenyl-1-hydroxy - 3 - tert. - aminopropane derivatives are produced, but none of them are spasmolytic Showed effect. The same authors eventually suggested the tertiary hydroxy group etherifying their carbinols with hydroxyacetone. The acetonyl- (1,1-diphenyl-2 - methyl - 3 - dimethylamino) - propyl ether has a good spasmolytic effect, but, like the corresponding esters, does not come into practical use Question, since it already settles in an aqueous solution even at room temperature after some Hours decomposed.

Es wurde nun gefunden, daß in überraschender Weise die 1,1- Diphenyl -1- alkoxy - 3 - tert. - aminopropane der allgemeinen Formel worin R1 einen niedermolekularen Alkylrest und R2 und R3 einen niedermolekularen Alkylrest oder R2 und R2 zusammen den Rest ~ CH2CW-O-CH2-CH2-bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen und bzw. oder organischen Säuren sehr gute, dem Papaverin überlegene spasmolytische Wirksamkeit besitzen und darüber hinaus in Form der Salze, vorzugsweise als Hydrochlorid, in wäßriger Lösung praktisch unbegrenzt beständig sind.It has now been found that, surprisingly, the 1,1-diphenyl -1-alkoxy - 3 - tert. - aminopropane of the general formula where R1 is a low molecular weight alkyl radical and R2 and R3 are a low molecular weight alkyl radical or R2 and R2 together are the radical ~ CH2CW-O-CH2-CH2-, and their salts with inorganic and / or organic acids have very good spasmolytic activity superior to papaverine and, moreover, in the form of the salts, preferably as the hydrochloride, are practically unlimited in stability in aqueous solution.

Die bisher nicht beschriebenen 1,1-Diphenyl-1-alkoxy-3-tert.-aminopropane werden hergestellt, indem man Diphenyl-alkoxymethane mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Kalium, in flüssigem Ammoniak in die entsprechenden Alkalimetallverbindungen der allgemeinen Formel worin Me Alkali bedeutet, überführt, die man anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel worin Y ein Halogenatom bedeutet, das vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Ather gelöst ist, umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit anorganischen und bzw. oder organischen Säuren in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze überführt.The 1,1-diphenyl-1-alkoxy-3-tert.-aminopropanes not previously described are prepared by converting diphenylalkoxymethanes with an alkali metal, preferably potassium, in liquid ammonia into the corresponding alkali metal compounds of the general formula wherein Me denotes alkali, which is then converted with an amine of the general formula in which Y denotes a halogen atom which is preferably dissolved in an inert solvent such as ether, and the bases obtained are converted into the corresponding salts, if appropriate with inorganic and / or organic acids, in a manner known per se.

Neben der bereits erwähnten, überlegenen spasmolytischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen war auch der glatte Reaktionsverlauf der geschilderten Synthese zur Herstellung der 1,1 - Diphenyl - 1 - alkoxy - 3 - tert. - aminopropane unerwartet, da nach E. B e rgm a n n und J. H a r v e y (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 62, 1929, S. 915) bekannt ist, daß bei Einwirkung von Natriumpulver auf Diphenyl-methoxymethan in ätherischer Lösung unter Abspaltung der Methoxygruppe als Natriummethylat Diphenyl-methylnatrium gebildet wird. In addition to the already mentioned, superior spasmolytic effectiveness of the compounds according to the invention was also the smooth course of the reaction as described Synthesis for the preparation of the 1,1 - diphenyl - 1 - alkoxy - 3 - tert. - aminopropane unexpected, because according to E. B e rgm a n n and J. H a r v e y (reports of the Germans Chemical Society, Vol. 62, 1929, p. 915) is known that when exposed to Sodium powder on diphenyl methoxymethane in an ethereal solution with cleavage the methoxy group is formed as sodium methylate diphenylmethylsodium.

Die Herstellung der als Ausgangsprodukte benötigten Diphenyl-alkoxymethane, für die im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt wird, erfolgt in an sich bekannter Weise. The production of the diphenylalkoxymethanes required as starting materials, for which no protection is sought within the scope of the present invention, takes place in in a manner known per se.

40,3 g Diphenylbrommethan werden in einer Alkoholatlösung aus 130 ml Alkohol und 4,1 g Natrium 11/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das dabei abgeschiedene Natriumbromid abgesaugt, das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit z. B. Äthyläther extrahiert. Die abgetrennte Atherlösung wird mit Wasser gewaschen, über z. B. 40.3 g of diphenylbromomethane are dissolved in an alcoholate solution from 130 ml of alcohol and 4.1 g of sodium were refluxed for 11/2 hours. After cooling down the separated sodium bromide is suctioned off and the filtrate is diluted with water and with z. B. Ethyl ether extracted. The separated ether solution is mixed with water washed, over z. B.

Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. In fast quantitativer Ausbeute erhält man so Diphenyl-äthoxymethan vom Kp.1s 160 bis 161"C.Dried sodium sulfate and evaporated to dryness. The remaining one The residue is distilled in vacuo. One obtains in almost quantitative yield so diphenyl-ethoxymethane from bp 160 to 161 "C.

Andere Diphenyl-alkoxymethane können analog hergestellt werden, wobei dem Reaktionsgemisch auch ein inertes Verdünnungsmittel wie beispielsweise Benzol zugesetzt werden kann. So siedet das entsprechend hergestellte Diphenyl-isopropoxymethan bei Kp.14 155 bis 158"C. Other diphenylalkoxymethanes can be prepared analogously, with Add an inert diluent such as benzene to the reaction mixture can be added. The diphenylisopropoxymethane produced accordingly boils at bp 14 155 to 158 "C.

Beispiel 1 In 120 cm3 flüssigem Ammoniak werden in Gegenwart einer katalytischen Menge Eisennitrats der Formel Fe(NO3)3 9 H20 1,96 g (0,05 Mol) Kalium gelöst. Anschließend wird in die ammoniakalische Kaliumamidlösung eine Lösung aus 9,91 g (0,05 Mol) Methylbenzhydryläther und 50 ml wasserfreiem Äther unter Rühren eingetropft. Nach etwa 10 Minuten werden dem Reaktionsgemisch schließlich noch 5,65 g (0,0525 Mol) Dimethyl-aminoäthylchlorid, gelöst in 50 cm3 wasserfreiem Äther, zugetropft und in der Kälte noch so lange weitergerührt, bis die ursprünglich rostbraune Farbe des Reaktionsgemisches verschwunden ist. Danach wird das überschüssige Ammoniak nach Entfernung des Kühlbades unter Rühren verdampft, wobei gleichzeitig etwa 50 ml Äther zugetropft werden. In das Reaktionsgemisch wird anschließend Wasser eingerührt, die sich abscheidende Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und schließlich mit Kaliumcarbonat getrocknet. Der filtrierten Ätherlösung wird nun ätherische Salzsäure zugesetzt, wobei in etwa 500/obiger Ausbeute das Hydrochlorid des 1,1- Diphenyl - 1- methoxy - 3 - dimethylaminopropans ausfällt, das nach Abtrennung im Vakuumtrockenschrank bei 600 C über Natriumhydroxyd getrocknet wird. F. 210 bis 212"C aus Methanol-Äther. Example 1 In 120 cm3 of liquid ammonia in the presence of a catalytic amount of iron nitrate of the formula Fe (NO3) 3 9 H20 1.96 g (0.05 mol) potassium solved. A solution is then made into the ammoniacal potassium amide solution 9.91 g (0.05 mol) of methylbenzhydryl ether and 50 ml of anhydrous ether with stirring dripped in. After about 10 minutes, the reaction mixture finally becomes 5.65 g (0.0525 mol) of dimethylaminoethyl chloride, dissolved in 50 cm3 of anhydrous ether, added dropwise and kept stirring in the cold until the originally rusty brown Color of the reaction mixture has disappeared. After that, the excess ammonia evaporated after removal of the cooling bath with stirring, at the same time about 50 ml of ether are added dropwise. Water is then stirred into the reaction mixture, the separating ether layer separated, washed neutral with water and finally dried with potassium carbonate. The filtered ether solution is now ethereal hydrochloric acid added, with the hydrochloride in about 500 / above yield of the 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-dimethylaminopropane which precipitates after separation is dried in a vacuum drying cabinet at 600 C over sodium hydroxide. F. 210 to 212 "C from methanol-ether.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 1,1 - Diphenyl - 1 - methoxy - 3 - diäthylaminopropan-hydrochlorid, F. 154 bis 155"C; 1, 1-Diphenyl- 1-äthoxy-3-dimethylaminopropanhydrochlorid, F. 200 bis 201"C; 1,1- Diphenyl -1- äthoxy -3- morpholinopropanhydrochlorid, F. 214 bis 215"C (Zersetzung); 1,1 - Diphenyl - 1 - isopropoxy - 3 - morpholinopropan-hydrochlorid, F. 197 bis 199"C (Zersetzung). The following compounds are made in an analogous manner: 1,1 - Diphenyl - 1 - methoxy - 3 - diethylaminopropane hydrochloride, m.p. 154 to 155 "C; 1, 1-diphenyl- 1-ethoxy-3-dimethylaminopropane hydrochloride, m.p. 200 to 201 "C; 1,1- Diphenyl -1- ethoxy -3- morpholinopropane hydrochloride, mp 214 to 215 "C (decomposition); 1,1 - Diphenyl - 1 - isopropoxy - 3 - morpholinopropane hydrochloride, F. 197 bis 199 "C (decomposition).

Beispiel 2 In 200 ml flüssigem Ammoniak werden 2,94 g Kalium gelöst. Man wartet, bis die blaue Farbe der Lösung verschwunden ist und tropft dann 15,9 g Äthylbenzhydryläther in 80 ml wasserfreiem Äther unter Rühren zu. Nach etwa 20 Minuten werden 11,3 g 2-Morpholino-1-chloräthan in 70 ml Äther gelöst und in die Mischung getropft. Man arbeitet gemäß Beispiel 1 weiter und erhält 1,1-Diphenyl-1 - äthoxy - 3 - morpholinopropan - hydrochlorid, F. 214 bis 215"C (Zersetzung), in 470/oiger Ausbeute. Example 2 2.94 g of potassium are dissolved in 200 ml of liquid ammonia. One waits for the blue color of the Solution has disappeared and then drips 15.9 g of ethyl benzhydryl ether in 80 ml of anhydrous ether with stirring. After about 20 Minutes 11.3 g of 2-morpholino-1-chloroethane are dissolved in 70 ml of ether and poured into the Mixture dripped. The procedure of Example 1 is continued and 1,1-diphenyl-1 is obtained - ethoxy - 3 - morpholinopropane hydrochloride, F. 214 to 215 "C (decomposition), in 470% yield.

Claims

Claim: Process for the preparation of 1,1-diphenyl-1-alkoxy-3-tert.-aminopropanes of the general formula wherein R1 is a low molecular weight alkyl radical and R2 and R3 are a low molecular weight alkyl radical or R2 and R3 together are the radical -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, and their salts with inorganic and / or organic acids, characterized in that diphenylalkoxymethanes with an alkali metal in liquid ammonia into the corresponding alkali metal compounds of the general formula wherein Me denotes alkali, which is then converted with an amine of the general formula in which Y is halogen, and the bases obtained are converted into the corresponding salts, if appropriate with inorganic and / or organic acids, in a manner known per se.