Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-2-dimethylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-2-dimethylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyden
der allgemeinen Formel
in der X ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom,
bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Lösung eines 6-Halogen-2-halogenmethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyds
der allgemeinen Formel
in der X und Y Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome bedeuten,
in einem neutralen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -10 und -50°C mit
Dimethylamin behandelt wird.Process for the preparation of 7-halo-2-dimethylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxides The invention relates to a process for the preparation of 7-halo-2-dimethylamino-5-phenyl-3H -1,4-benzodiazepine-4-oxides of the general formula in which X is a halogen atom, for example a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, which is characterized in that a solution of a 6-halo-2-halomethyl-4-phenylquinazoline-3-oxide of the general formula in which X and Y are halogen atoms, e.g. B. fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, is treated in a neutral solvent at a temperature between -10 and -50 ° C with dimethylamine.
Ausgangsmaterialien dieser vorstehenden Formel sind in der USA: Patentschrift
2 893 992 beschrieben. Es ist bereits bekannt, daß bei Umsetzung von 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd
mit Ammoniak oder bestimmten primären Aminen in einem zwischen Raumtemperatur und
30°C liegenden Temperaturbereich Ringerweiterung unter Bildung der Diazepinverbindung
eintritt. Bei Umsetzung unter den gleichen Reaktionsbedingungen, jedoch mit dem
entsprechenden sekundären Amin, wie es auch bei den vorliegenden Verfahren verwendet
wird, tritt dagegen lediglich eine Substitution des 2-Chlormethylsubstituenten des
4-Phenylchinazolin-3-oxyds ein, ohne daß Ringerweiterung erfolgt. Beim Arbeiten
unter den erfindungsgemäßen Bedingungen tritt jedoch überraschenderweise hier die
Ringerweiterung ein. Die Umsetzung dauert 1 bis 10 Tage. Als neutrale Lösungsmittel
werden niedermolekulare, aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol, bevorzugt.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Reaktionstemperatur wesentlich ist und
zwischen -10 und -50°C, vorzugsweise zwischen -25 und -40°C, gehalten werden sollte.
Bei Temperaturen oberhalb -10°C wird die Ausbeute an gewünschtem Produkt durch Nebenreaktionen
auf einen unbedeutenden Wert herabgesetzt, während bei Temperaturen unter -50°C
andererseits keine Spur von Umsetzung vorhanden ist.Starting materials of this formula above are in the USA: Patent
2,893,992. It is already known that when 6-chloro-2-chloromethyl-4-phenylquinazoline-3-oxide is reacted
with ammonia or certain primary amines in a room between room temperature and
30 ° C temperature range ring expansion with formation of the diazepine compound
entry. When implemented under the same reaction conditions, but with the
corresponding secondary amine, as also used in the present processes
is, on the other hand, only a substitution of the 2-chloromethyl substituent occurs
4-phenylquinazoline-3-oxide without ring expansion occurring. At work
under the conditions according to the invention, however, surprisingly occurs here
Ring expansion a. Implementation takes 1 to 10 days. As a neutral solvent
low molecular weight aliphatic alcohols such as methanol and ethanol are preferred.
According to the invention it was found that the reaction temperature is essential and
should be kept between -10 and -50 ° C, preferably between -25 and -40 ° C.
At temperatures above -10 ° C, the yield of the desired product is reduced by side reactions
reduced to an insignificant value, while at temperatures below -50 ° C
on the other hand, there is no trace of implementation.
Die Verfahrensprodukte besitzen eine bedeutsame pharmakologische Aktivität
und sind einerseits als Sedativa, aber auch als wertvolle Zwischenprodukte bei der
Gewinnung anderer 1,4-Benzodiazepin-4-oxydderivate verwendbar.The products of the process have significant pharmacological activity
and are on the one hand as sedatives, but also as valuable intermediates in the
Obtaining other 1,4-benzodiazepine-4-oxide derivatives can be used.
Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung weiterhin erläutern:
B 3,0 g 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd werden bei -33°C einer Lösung
von 6,5 g Dimethylamin in 200 ccm' Methanol zugesetzt. Die Mischung wird 6 Tage
lang auf dieser Temperatur von -33°C gehalten, indem das Reaktionsgefäß in ein Bad
aus flüssigem Ammoniak eingetaucht wird. Der nach Filtrieren der Mischung verbleibend2
Feststoff
(2.5 g) wird bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Umkristallisieren aus Acetonitril gibt 0,65 g reines 7-Chlor-2-dimethylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd
vom F. 206 bis 210°C. Analyse: Berechnet .. . C 65,07, H 5,14, N 13,39, Cl 11,30;
gefunden ... C 65,22, H 5,36, N 13,35, Cl 11,30.The following example is intended to explain the invention further: B 3.0 g of 6-chloro-2-chloromethyl-4-phenylquinazoline-3-oxide are added at -33 ° C. to a solution of 6.5 g of dimethylamine in 200 cc of methanol. The mixture is kept at this temperature of -33 ° C. for 6 days by immersing the reaction vessel in a bath of liquid ammonia. The solid (2.5 g) remaining after filtering the mixture is dried in vacuo at room temperature. Recrystallization from acetonitrile gives 0.65 g of pure 7-chloro-2-dimethylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-4-oxide with a melting point of 206 ° to 210 ° C. Analysis: Calculated ... C 65.07, H 5.14, N 13.39, Cl 11.30; Found ... C 65.22, H 5.36, N 13.35, Cl 11.30.