DE1200306B - Process for the production of phenoxymethylpenicillins - Google Patents

Process for the production of phenoxymethylpenicillins

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DE1200306B
DE1200306B DEL46467A DEL0046467A DE1200306B DE 1200306 B DE1200306 B DE 1200306B DE L46467 A DEL46467 A DE L46467A DE L0046467 A DEL0046467 A DE L0046467A DE 1200306 B DE1200306 B DE 1200306B
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Germany
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penicillin
general formula
phenoxymethylpenicillins
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lower alkyl
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DEL46467A
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Piero Sensi
Caroline Coronelli
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Gruppo Lepetit SpA
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Lepetit SpA
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenoxvmethylpenicillinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenoxymethylpenicillinen der allgemeinen Formel in der X ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und R ein niederer Alkyl- oder Aralkylrest ist.Process for the preparation of phenoxymethylpenicillins The invention relates to a process for the preparation of phenoxymethylpenicillins of the general formula in which X is a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R is a lower alkyl or aralkyl radical.

Dieses Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise Phenoxymethylpenicillin in Gegenwart von Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C mit der etwa äquimolaren Menge Chlorameisensäureäthylester umsetzt und das hergestellte Anhydrid der Formel II unter wasserfreien Bedingungen bei etwa 0°C in einem Lösungsmittel mit einem Hydroxylamin der allgemeinen Formel HN(X)OR kondensiert. This process consists in reacting phenoxymethylpenicillin in a manner known per se in the presence of triethylamine in an inert organic solvent at a temperature of 0 ° C. with an approximately equimolar amount of ethyl chloroformate and the anhydride of the formula II prepared under anhydrous conditions at about 0 ° C condensed in a solvent with a hydroxylamine of the general formula HN (X) OR.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Penicilline der allgemeinen Formel I besitzen ausgeprägte Wirksamkeit gegenüber Mikroorganismen, die auch gegen Penicillin G und Penicillin V empfindlich sind, und darüber hinaus hohe Wirksamkeit gegenüber penicillinresistenten Staphylococcen. The penicillins of the general formula obtainable according to the invention I have pronounced effectiveness against microorganisms, which also against penicillin G and penicillin V are sensitive, and, moreover, have high efficacy towards each other penicillin-resistant staphylococci.

Die kleinste wachstumshemmende Konzentration wurde an Micrococcus aureus unter Verwendung einer 103- und einer IQ6-Kultur, ferner an zwei Penicillinase bildenden Bakterienstämmen, Staphylococcus 43 und Staphylococcus 46 unter Verwendung einer 106-Kultur ermittelt. Die mit verschiedenen Vertretern der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Als Vergleichssubstanz diente das bekannte 3,4-Dimethoxyphenyipenicillin. X R Micrococcus aureus Staphylococcus 43 Staphylococcus 46 in Formel 1 103 106 106 106 3,4-Dimethoxyphenylpenicillin .......... 2 5 10 10 H -CH:3 0.2 1.0 5,0 5,0 H - (CH2)2C6H5 0,02 0,2 0,5 0,5 H -CH2CH(CH3)C6H5 0,05 0,5 5,0 2,0 - CH:3 - CH(CH3)CH2C6H5 0,02 2,0 5,0 5.0 - CH3 - CH2CH(CH3)C6H5 0.02 2,0 5,0 5,0 H -CH2C6H5 0,05 0,1 2,0 2,0 H -(CH2)4C6H5 0,5 1,0 5,0 10,0 Aus der tabellarischen Zusammenstellung geht hervor, daß die Verfahrensprodukte dem 3,4Dimethoxyphenylpenicillin eindeutig überlegen sind.The smallest growth-inhibiting concentration was determined on Micrococcus aureus using a 103 and an IQ6 culture, and also on two penicillinase-producing bacterial strains, Staphylococcus 43 and Staphylococcus 46 using a 106 culture. The results obtained with various representatives of the compounds obtainable according to the invention are listed in the table below. The known 3,4-dimethoxyphenyipenicillin was used as a comparison substance. XR Micrococcus aureus Staphylococcus 43 Staphylococcus 46 in formula 1 103 106 106 106 3,4-Dimethoxyphenylpenicillin .......... 2 5 10 10 H -CH: 3 0.2 1.0 5.0 5.0 H - (CH2) 2C6H5 0.02 0.2 0.5 0.5 H -CH2CH (CH3) C6H5 0.05 0.5 5.0 2.0 - CH: 3 - CH (CH3) CH2C6H5 0.02 2.0 5.0 5.0 - CH3 - CH2CH (CH3) C6H5 0.02 2.0 5.0 5.0 H -CH2C6H5 0.05 0.1 2.0 2.0 H - (CH2) 4C6H5 0.5 1.0 5.0 10.0 The table shows that the products of the process are clearly superior to 3,4-dimethoxyphenylpenicillin.

Dabei ist ihre Toxizität außerordentlich gering.Their toxicity is extremely low.

Intravenöse Dosen von über 5000 mglkg reichten nicht aus. den Tod der als Versuchstiere verwendeten Mäuse herbeizuführen.Intravenous doses in excess of 5000 mglkg were insufficient. death of the mice used as test animals.

Die Wirksamkeit gegen penicillinresistente Staphylococcen wurde indirekt durch Resistenztests gegen Penicillinase bestätigt. Bei einem unter gleichen Bedingungen und mit den gleichen Enzymmengen durchgeführten Versuch wurde Penicillin G in 30 Minuten praktisch zu 100010 zerstört. während PhenoxyrnethylpeniciIlin-methoxamid nur zu 7,5010 zerstört wurde. Die Inaktivierung der anderen in der vorstellen den Tabelle aufgeführten Penicilline lag zwischen 5 und 250lo. The effectiveness against penicillin-resistant staphylococci was indirect confirmed by resistance tests to penicillinase. With one under the same conditions and tests carried out with the same amounts of enzyme, penicillin G was found in 30 Minutes practically destroyed to 100010. while phenoxymethylpenicilin methoxamide only 7,5010 was destroyed. The inactivation of the other in the imagine the Penicillins listed in table ranged between 5 and 250lo.

Die Verfahrensprodukte besitzen hohe Beständigkeit unter sauren Bedingungen. so daß die Antibiotika oral verabreicht werden können. Das Phenoxymethylpenicillin-methoxamid war unter sauren Bedingungen (pH 1) nach 30 Minuten noch zu 95% und nach 60 Minuten noch zu 85,401o wirksam. The process products have a high level of stability under acidic conditions. so that the antibiotics can be administered orally. The phenoxymethylpenicillin methoxamide was 95% after 30 minutes and after 60 minutes under acidic conditions (pH 1) still effective to 85.401o.

Unter identischen Bedingungen ist Penicillin V nach 30 Minuten nur noch zu 90% und nach 60 Minuten nur noch zu 75.40J0 wirksam.Under identical conditions, penicillin V is after 30 minutes only 90% effective and after 60 minutes only 75.40J0 effective.

Beispiel 1 Zur Herstellung des Anhydrids von Penicillin V werden 4.2 ccm Triäthylamin zu 10 g in 50 ccm wasserfreiem Chloroform suspendiertem Penicillin V gegeben. Die klare Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 2,7 ccm 2,550 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 30 Minuten bei ()-C ist die Bildung des gemischten Anhydrids aus Penicillin V und Chlorameisensäureäthylester abgeschlossen. Example 1 For the preparation of the anhydride of penicillin V are used 4.2 cc of triethylamine to 10 g of penicillin suspended in 50 cc of anhydrous chloroform V given. The clear solution is cooled to 0 ° C. and 2.550 g of ethyl chloroformate are added to 2.7 cc offset. After 30 minutes at () -C, the formation of the mixed anhydride is over Penicillin V and ethyl chloroformate completed.

Zu einer Suspension von O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 100 ccm wasserfreiem Chloroform gibt man 4,2 ccm Triäthylamin. Die Chloroformlösung wird gekühlt und rasch unter Rühren zu der Lösung des gemischten Anhydrids gegeben. Die Umsetzung wird bei 0°C eine halbe Stunde durchgeführt und dadurch abgeschlossen, daß man die Temperatur auf Raumtemperatur steigen und einige Stunden bei dieser Temperatur stehenläßt. To a suspension of O-methylhydroxylamine hydrochloride in 100 cc of anhydrous chloroform are added to 4.2 cc of triethylamine. The chloroform solution is cooled and added rapidly to the mixed anhydride solution with stirring. The reaction is carried out at 0 ° C for half an hour and thus completed, that the temperature can rise to room temperature and a few hours at this Temperature.

Die Chloroformlösung wird dann mit der gleichen Menge 0. 1 m-Zitronensäurelösung. mit einer 0,2m-Dinatriumphosphatlösung und schließlich bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen; Darauf wird die Chloroformlösung unter Vakuum auf ein Zehntel ihres Volumens eingeengt und in die zehnfache Volummenge Petroläther gegossen. Es fällt ein weißer Niederschlag aus, der abgetrennt und getrocknet wird und 6,800 g Rohprodukt ergibt. Das Infrarotspektrum zeigt, daß die OH-Bande der Carboxygruppe zwischen 2900 und 2600 cm-1 verschwunden st. ebenso die C = O-Bande der Carboxygruppe "ei 724 cm--1; die Amidbande bei etwa 1690 cm--1 is@ verstärkt im Hinblik auf die C =O-Bande des @-Lactamringes bei 1795 cm-1.The chloroform solution is then mixed with the same amount of 0.1 M citric acid solution. with a 0.2m disodium phosphate solution and finally until a neutral reaction washed with water; The chloroform solution is then reduced to a tenth under vacuum their volume concentrated and poured into ten times the volume of petroleum ether. It a white precipitate separates out and is dried, and 6,800 g crude product results. The infrared spectrum shows that the OH band of the carboxy group between 2900 and 2600 cm-1 disappeared st. likewise the C = O band of the carboxy group "ei 724 cm - 1; the amide band at around 1690 cm - 1 is strengthened in relation to the C = O band of the @ -lactam ring at 1795 cm-1.

Spuren von Penicillin V im Rohprodukt werden durch chromatographische Trennung mit einer Mischung von Butanol, Athyläther, Wasser, Aceton (7 : 2 : 2,5 : 2) festgestellt, wobei Penicillin V den Rf-Wert 0.5 und das Amid den Rf-Wert 0,9 hat. Traces of penicillin V in the crude product are identified by chromatographic Separation with a mixture of butanol, ethyl ether, water, acetone (7: 2: 2.5 : 2), with penicillin V having an Rf value of 0.5 and the amide having an Rf value of 0.9 Has.

Auch durch mikrobiologische Auswertung des Chromatogramms mit B. subtilis können Spuren von Penicillin V in einer Menge von nur 0,2% festgestellt werden.Also by microbiological evaluation of the chromatogram with B. subtilis traces of penicillin V can be detected in an amount of only 0.2%.

Ist Penicillin V in merklicher Menge vorhanden, so wird das Produkt in Äthylacetat gelöst und die Lösung gründlich mit einer oioigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen. Darauf wird die Athylacetatlösung unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und das Produkt durch Verdünnen mit Petroläther ausgefällt. Das keine weiteren Verunreinigungen enthaltende Phenoxymethylpenicillin-methoxamid wird sodann aus Benzol umkristallisiert. If penicillin V is present in significant quantities, the product will dissolved in ethyl acetate and the solution thoroughly with an oioigen aqueous sodium bicarbonate solution and then washed with water until neutral. The ethyl acetate solution is then added concentrated under vacuum to a small volume and the product by diluting with Petroleum ether precipitated. The phenoxymethylpenicillin methoxamide, which does not contain any other impurities is then recrystallized from benzene.

Beispiele 2 bis 7 Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden ferner die folgenden Hydroxyamide von Penicillin V hergestellt, deren antibiotische Wirksamkeit in obiger Tabelle angegeben ist: Phenoxymethylpenicillin-phenäthoxamid. Examples 2 to 7 Following the procedure of Example 1 were also followed The following hydroxyamides are manufactured from penicillin V, their antibiotic activity in the table above is given: Phenoxymethylpenicillin-phenethoxamide.

O-(ß-methylphenäthyl)-hydroxamid, O (a-methylphenäthyl)-N-methylhydroxamid. O- (ß-methylphenethyl) -hydroxamide, O (a-methylphenethyl) -N-methylhydroxamide.

O-(ß-methylphenäthyl)-N-methylhydroxamid, O-benzylhydroxamid. O- (ß-methylphenethyl) -N-methylhydroxamide, O-benzylhydroxamide.

O-phenylbutoxamid. O-phenylbutoxamide.

Claims (1)

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Phenoxymethylpenicillinen der allgemeinen Formel in der X ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und R ein niederer Alkyl- oder Aralkylrest ist, dadurch gekennzeichn e t. daß man in an sich bekannter Weise Phenoxymethylpenicillin in Gegenwart von Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 09C mit der etwa äquimolaren Menge Chlorameisensäureäthylester umsetzt und das erhaltene Anhydrid unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 03C mit einem Uberschuß eines Hydroxylamins der allgemeinen Formel HN(X)OR kondensiert.Claim: Process for the preparation of phenoxymethylpenicillins of the general formula in which X is a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R is a lower alkyl or aralkyl radical, characterized thereby. that phenoxymethylpenicillin is reacted in a manner known per se in the presence of triethylamine in an inert organic solvent at a temperature of 09C with an approximately equimolar amount of ethyl chloroformate and the anhydride obtained is reacted under anhydrous conditions in a solvent at a temperature of about 03C with an excess of a hydroxylamine of the general formula HN (X) OR condensed. In Betracht gezogene Druckschriften: Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 604 206; »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 72 (1950). 5. 4760 bis 4763. uild 75 l953). Publications considered: Announced documents of the Belgian Patent No. 604,206; "Journal of the American Chemical Society," Vol. 72 (1950). 5. 4760 to 4763. uild 75 l953). S. 3636 und 3637.Pp. 3636 and 3637.
DEL46467A 1962-12-04 1963-11-30 Process for the production of phenoxymethylpenicillins Pending DE1200306B (en)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE604206A (en) * 1960-05-25 1961-11-27 Knud Abildgaard Penicillin amides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE604206A (en) * 1960-05-25 1961-11-27 Knud Abildgaard Penicillin amides

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