DE1193048B

DE1193048B - Process for the preparation of hydrazones of pyridine aldehydes

Info

Publication number: DE1193048B
Application number: DEF30829A
Authority: DE
Inventors: Dr Siegfried Petersen; Dr Konrad Swincicki; Dr Wolfgang Wirth
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1960-03-25
Filing date: 1960-03-25
Publication date: 1965-05-20
Also published as: GB902591A; CH380126A; BE601695A

Description

Verfahren zur Herstellung von Hydrazonen von Pyridinaldehyden Es ist bekannt, daß man bei der Umsetzung von Triaminoguanidinsalzen mit aromatischen oder aliphatischen Aldehyden, z. B. Acrolein, 4-Chlorbenzaldehyd, 2-Nitrobenzaldehyd, in verdünntem Alkohol Triaminoguanylhydrazone erhält. Es entstehen dabei Verbindungen, die auch in Form ihrer Salze relativ schwer wasserlöslich sind.Process for the preparation of hydrazones of pyridine aldehydes It is known that in the implementation of triaminoguanidine salts with aromatic or aliphatic aldehydes, e.g. B. acrolein, 4-chlorobenzaldehyde, 2-nitrobenzaldehyde, Triaminoguanylhydrazones obtained in dilute alcohol. Connections are created which, even in the form of their salts, are relatively sparingly soluble in water.

Es wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzung von Triaminoguanidin mit Pyridinaldehyden in saurer Lösung bei 10 bis 100"C pharmazeutisch wertvolle Verbindungen erhält Als Pyridinaldehyde kommen a-, ß- und y-Pyridinaldehyd in Frage. Auch Pyridinaldehyde, die weitere Substituenten, z. B. It has now been found that by reacting triaminoguanidine with pyridine aldehydes in acidic solution at 10 to 100 "C pharmaceutically valuable Compounds obtained As pyridine aldehydes a-, ß- and γ-pyridine aldehyde come into question. Also pyridine aldehydes, the further substituents, z. B.

Halogen, Alkyl- und Alkoxygruppen, enthalten, können ertindungsgemäß verwendet werden. Ebenso lassen sich auch Mischungen von verschiedenen Pyridinaldehyden verwenden.Halogen, alkyl and alkoxy groups can contain, according to the invention be used. Mixtures of different pyridine aldehydes can also be used use.

Das Triaminoguanidin wird in saurer Lösung, also in Form seiner Salze, zur Reaktion gebracht. Die Kondensation wird beispielsweise in der Form durchgeführt, daß man zu einer verdünnten alkoholischen oder methanolischen Lösung des Pyridinaldehyds eine salzsaure Lösung von Triaminoguanidin-Hydrochlorid und konzentrierter Salzsäure gleichzeitig tropfen läßt. Die Umsetzungen werden bei 10 bis 100"C, zweckmäßigerweise bei 30 bis 40"C, vorgenommen. Die Hydrazone scheiden sich beim Arbeiten in saurer Lösung als Salze aus. Die entsprechenden Basen können durch vorsichtige Neutralisation, z. B. mit Ammoniak oder Natriumcarbonat, gewonnen werden. The triaminoguanidine is in acidic solution, i.e. in the form of its salts, brought to reaction. The condensation is carried out, for example, in the form that one leads to a dilute alcoholic or methanolic solution of the pyridine aldehyde a hydrochloric acid solution of triaminoguanidine hydrochloride and concentrated hydrochloric acid lets drip at the same time. The reactions are expediently at 10 to 100.degree at 30 to 40 "C. The hydrazones separate when working in acidic Solution as salts. The corresponding bases can be removed by careful neutralization, z. B. with ammonia or sodium carbonate can be obtained.

Setzt man ungefähr 3 Mol Pyridinaldehyd mit 1 Mol Triaminoguanidin um, so werden die analysenreinen Tris-hydrazone der allgemeinen Formel (R = Pyridylrest) erhalten.If about 3 moles of pyridine aldehyde are reacted with 1 mole of triaminoguanidine, the analytically pure tris-hydrazones of the general formula are obtained (R = pyridyl radical) obtained.

Bei Verwendung eines Unterschusses von Pyridinaldehyd erhält man Gemische mit noch freien Hydrazingruppen. Die Verwendung von Aldehydmischungen führt zu leicht löslichen Produkten. If a deficiency of pyridine aldehyde is used, one obtains Mixtures with still free hydrazine groups. The use of aldehyde mixtures leads to easily soluble products.

Die Hydrazone sind gelbe, im reinen Zustand kristallisierte Verbindungen. Ihre mineralsauren Salze sind wasserlöslich und daher für pharmazeutische Anwendungen gut geeignet. The hydrazones are yellow compounds that crystallize in the pure state. Their mineral acid salts are water-soluble and therefore suitable for pharmaceutical applications well suited.

Die neuen Verbindungen besitzen blutdrucksenkende Eigenschaften bei guter Verträglichkeit. The new compounds have antihypertensive properties good tolerance.

Beispiel 1 33 g Pyridin-4-aldehyd werden in 300 ml Methanol gelöst und auf 35"C erwärmt. Unter Rühren läßt man innerhalb von 30 Minuten gleichzeitig eine Lösung von 14 g Triaminoguanidin-Hydrochlorid in 80 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure sowie 20ml konzentrierte Salzsäure zutropfen. Die Temperatur wird auf 35 bis 40"C gehalten. Nach weiteren 2 Stunden wird auf 10°C abgekühlt und das gelbe Reaktionsprodukt abgesaugt. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in wenig Wasser gelöst, und dieser Lösung wird dann die doppelte Menge Alkohol zugesetzt. Es werden gelbe Kristalle erhalten, die einen Zersetzungspunkt um 318 bis 322"C besitzen. Example 1 33 g of pyridine-4-aldehyde are dissolved in 300 ml of methanol and heated to 35 ° C. The mixture is left to stir for 30 minutes at the same time a solution of 14 g of triaminoguanidine hydrochloride in 80 ml of water and 10 ml of concentrated Add hydrochloric acid and 20ml concentrated hydrochloric acid dropwise. The temperature will be on Maintained 35 to 40 "C. After a further 2 hours, the mixture is cooled to 10 ° C. and the yellow Sucked off reaction product. For cleaning, the crude product is dissolved in a little water, and twice the amount of alcohol is then added to this solution. It'll be yellow Crystals obtained which have a decomposition point around 318 to 322 "C.

Durch vorsichtige Neutralisation mit Ammoniak wird die freie Base erhalten. F. 222 bis 224"C. Das Produkt hat folgende Konstitution: Spritzt man einer Katze 5 mg des beschriebenen Hydrochlorides als wäßrige Lösung intravenös, so beobachtet man einen 30 bis 40 Minuten lang anhaltenden blutdrucksenkenden Effekt.The free base is obtained by careful neutralization with ammonia. F. 222 to 224 "C. The product has the following constitution: If a cat is injected intravenously with 5 mg of the hydrochloride described as an aqueous solution, a blood pressure-lowering effect lasting 30 to 40 minutes is observed.

Beispiel 2 33 g Pyridin-3-aldehyd werden in 400 ml Äthanol gelöst und auf 35 bis 40"C erwärmt. Unter Rühren läßt man innerhalb 30 Minuten gleichzeitig eine Lösung von 14 g Triaminoguanidin-Hydrochlorid in 80 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure sowie 20 ml konzentrierte Salzsäure zutropfen. Die Temperatur wird auf 35 bis 40"C gehalten. Nach weiteren 2 Stunden wird auf 10°C abgekühlt und das gelbe Reaktionsprodukt abgesaugt. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in wenig Wasser gelöst, und dann werden 8 ml konzentrierte Salzsäure und etwa die doppelte Menge Äthanol zugesetzt. Das kristalline gelbe Produkt wird abgesaugt und an der Luft getrocknet. Das Reaktionsprodukt schmilzt bei 285"C. Example 2 33 g of pyridine-3-aldehyde are dissolved in 400 ml of ethanol and heated to 35 to 40 ° C. The mixture is left to stir for 30 minutes at the same time a solution of 14 g of triaminoguanidine hydrochloride in 80 ml of water and add dropwise 10 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of concentrated hydrochloric acid. The temperature is kept at 35 to 40 ° C. After a further 2 hours, the temperature is increased to 10 ° C cooled and the yellow reaction product filtered off with suction. The crude product is used for purification dissolved in a little water, and then 8 ml of concentrated hydrochloric acid and about the double the amount of ethanol added. The crystalline yellow product is filtered off and air dried. The reaction product melts at 285 "C.

Die Verbindung wirkt ähnlich der im Beispiel 1 genannten bei der Katze vasodepressiv. Sie hat die Konstitution Beispiel 3 33 g Pyridin-2aMehyd werden in 300 ml Methanol gelöst und auf 35"C erwärmt. Unter Rühren läßt man innerhalb 30 Minuten gleichzeitig eine Lösung von 14 g Triaminoguanidin-Hydrochlorid in 80 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure sowie 20 ml konzentrierte Salzsäure zutropfen. Die Temperatur wird auf 35 bis 40"C gehalten. Nach weiteren 2 Stunden wird auf 10°C abgekühlt und das gelbe Reaktionsprodukt abfütriert. Zur Reinigung wird das Roh produkt in wenig Wasser gelöst und die Lösung dann mit der doppelten Menge Methanol versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und an der Luft getrocknet Zersetzungspunkt: 293 bis 296°C.The compound has a vasodepressant effect similar to that mentioned in Example 1 in cats. She has the constitution EXAMPLE 3 33 g of pyridine-2a-mehyde are dissolved in 300 ml of methanol and heated to 35 ° C. A solution of 14 g of triaminoguanidine hydrochloride in 80 ml of water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of concentrated hydrochloric acid is left simultaneously over a period of 30 minutes while stirring The temperature is kept at 35 to 40.degree. After a further 2 hours, the mixture is cooled to 10 ° C. and the yellow reaction product is filtered off. For cleaning, the crude product is dissolved in a little water and the solution is then mixed with twice the amount of methanol. The product which has crystallized out is filtered off with suction and air-dried. Decomposition point: 293 to 296 ° C.

Auch hier ist ein vasodepressiver Effekt an der Katze zu beobachten; er hält aber kürzere Zeit an. Here, too, a vasodepressant effect can be observed in the cat; but it lasts for a shorter time.

Das Produkt hat die Konstitution Beispiel 4 Ein Gemisch von 16 g Pyridin-2-aldehyd und 16 g Pyridin-3-aldehyd wird in 250ml Methanol gelöst und auf 35 bis 40"C erwärmt. Unter Rühren läßt man innerhalb 30 Minuten gleichzeitig eine Lösung von 14 g Triaminoguanidin-Hydrochlorid in 80 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure sowie 20 ml konzentrierte Salzsäure zutropfen. Die Temperatur wird auf 35 bis 40"C gehalten. Nach weiteren 2 Stunden werden 200 ml Athanol zugesetzt. Die Lösung wird auf 10°C abgekühlt und das gelbe Reaktionsprodukt abgesaugt. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in wenig Wasser gelöst, und dieser Lösung wird dann die dreifache Menge Methanol zugesetzt. Es werden gelbe Kristalle erhalten, die einen Zersetzungspunkt um 290 bis 295"C besitzen.The product has the constitution Example 4 A mixture of 16 g of pyridine-2-aldehyde and 16 g of pyridine-3-aldehyde is dissolved in 250 ml of methanol and heated to 35 to 40 ° C. A solution of 14 g of triaminoguanidine hydrochloride is left simultaneously over a period of 30 minutes with stirring in 80 ml of water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise. The temperature is kept at 35 to 40.degree. After a further 2 hours, 200 ml of ethanol are added. The solution is cooled to 10 ° C. and the yellow reaction product is filtered off with suction. For purification, the crude product is dissolved in a little water, and three times the amount of methanol is then added to this solution. Yellow crystals are obtained which have a decomposition point of around 290 to 295 ° C.

Beispiel 5 Ein Gemisch von 16 g Pyridin-3-aldehyd und 16 g Pyridin4-aldehyd wird in 200ml Methanol gelöst und auf 35 bis 40"C erwärmt. Unter Rühren läßt man innerhalb 30 Minuten gleichzeitig eine Lösung von 14g Triaminoguanidin-Hydrochlorid in 80ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure sowie 20ml konzentrierte Salzsäure zutropfen. Die Temperatur wird auf 35 bis 40"C gehalten. Nach weiteren 2 Stunden werden 500 ml Äthanol zugesetzt. Example 5 A mixture of 16 g of pyridine-3-aldehyde and 16 g of pyridine-4-aldehyde is dissolved in 200 ml of methanol and heated to 35 to 40 ° C. The mixture is left with stirring a solution of 14g triaminoguanidine hydrochloride simultaneously within 30 minutes in 80 ml of water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of concentrated hydrochloric acid drip. The temperature is kept at 35 to 40 ° C. After a further 2 hours 500 ml of ethanol are added.

Die Lösung wird auf 10°C abgekühlt und das gelbe Reaktionsprodukt abgesaugt. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in wenig Wasser gelöst, und dieser Lösung wird dann die dreifache Menge eines Methanol-Athanol-Gemisches zugesetzt. Es werden gelbe Kristalle erhalten, die einen Zersetzungspunkt um 278 bis 2820C besitzen.The solution is cooled to 10 ° C. and the yellow reaction product sucked off. For cleaning, the crude product is dissolved in a little water, and this Three times the amount of a methanol-ethanol mixture is then added to the solution. Yellow crystals are obtained which have a decomposition point around 278 to 2820C own.

Claims

Claim: Process for the preparation of hydrazones of pyridine aldehydes, marked by the fact that triaminoguanidine is used in acidic solution with pyridine aldehydes converts at 10 to 1000C. ~~~~~~~ Publications considered: Announced Belgian patent documents No. 570 006; Experientia, Vol. 15, p. 267 (1959).