DE1182244B

DE1182244B - Process for the preparation of N-alkoxy-beta-phenylalkylamines

Info

Publication number: DE1182244B
Application number: DEU8514A
Authority: DE
Inventors: Joseph Levy
Original assignee: Universal Oil Products Co
Current assignee: Universal Oil Products Co
Priority date: 1960-12-05
Filing date: 1961-12-04
Publication date: 1964-11-26

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Internat. Kl.: C 07 cBoarding school Class: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:Number:
File number:
Registration date:
Display day:

Deutsche Kl.: 12q-13German class: 12q-13

1182244
U8514IVb/12q
4. Dezember 1961
26. November 19641182244
U8514IVb / 12q
4th December 1961
November 26, 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkoxy-jÖ-phenylalkylaminen und deren Additionssalzen mit bronchienerweiternder Aktivität und relativ geringer Toxizität der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of N-alkoxy-jÖ-phenylalkylamines and their addition salts with bronchodilator activity and relatively low toxicity of the general formula

in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R' Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R" eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise, a) /S-Phenyläthylhalogenide, -sulfate oder -toluolsulfonate mit niederen Alkoxyurethanen in Gegenwart von Alkali zu N-Alkoxy-ß-phenylalkylurethanen umsetzt und diese zu N-Alkoxy-ß-phenylalkylaminen verseift oder b) Phenylacetoxim am Sauerstoff alkyliert und den erhaltenen Äther katalytisch hydriert und die nach a) oder b) erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls am Stickstoffatom alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in die Additionssalze überführt.in which R is hydrogen or a methyl group, R 'is hydrogen, a methyl or ethyl group and R "denotes a methyl or ethyl group, which consists in the fact that in a manner known per se, a) / S-phenylethyl halides, sulfates or toluenesulfonates with lower alkoxy urethanes in the presence of alkali to form N-alkoxy-ß-phenylalkyl urethanes converts and these to N-alkoxy-ß-phenylalkylamines saponified or b) phenylacetoxime alkylated on oxygen and the ether obtained catalytically hydrogenated and the reaction products obtained according to a) or b) optionally am Nitrogen atom alkylated and optionally the bases obtained with inorganic or organic Acids converted into addition salts.

Auf diese Weise hergestellte Verbindungen bilden Additionssalze mit Mineralsäuren und organischen Säuren.Compounds prepared in this way form addition salts with mineral acids and organic ones Acids.

Im allgemeinen haben die verfahrensgemäß hergestellten N-Alkoxyamine und ihre ungiftigen Salze pharmakologische Eigenschaften, die denen bekannter entsprechender Phenyläthylamine ähnlich sind. Sie sind also brauchbar zur Steigerung und Aufrechterhaltung des Blutdruckes, zeigen verschiedene Aktivitätsgrade als sympathicomimetische Drogen zum Gebrauch als lokale Vasokonstriktoren, können zur Entspannung des Muskelsystems, der Bronchien und des Intestinaltraktes, zur Erweiterung der Pupillen der Augen verwendet werden und ergeben Reaktionen, die denen ähnlich sind, welche durch Stimulierung der adrenergischen Nerven erhalten werden. Doch sind sie von bedeutend größerem Wert als die entsprechenden bekannten Amine, da sie eine geringere Toxizität und verminderte Nebenwirkungen aufweisen.In general, the N-alkoxyamines and their salts thereof made by the process have nontoxic salts pharmacological properties similar to those of known corresponding phenylethylamines are. They are therefore useful for increasing and maintaining blood pressure, various show Activity levels as sympathomimetic drugs for use as local vasoconstrictors, can relax the muscular system, the bronchi and the intestinal tract, for enlargement the pupils of the eyes and produce reactions similar to those which are obtained by stimulating the adrenergic nerves. But they are important greater value than the corresponding known amines, as they have a lower toxicity and decreased Have side effects.

Die nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren hergestellten Alkoxyamine sind relativ schwache Basen im Vergleich zu den entsprechenden bekannten Aminen, bei denen an Stelle der Alkoxygruppe Wasserstoff am Stickstoffatom gebunden ist. So können sie z. B. nicht in wäßriger Lösung titriert werden. Jedoch gelingt es, sie mit starken Säuren Verfahren zur Herstellung von N-Alkoxy-/?-phenylalkylaminen The alkoxyamines produced by the process according to the invention are relatively weak bases compared to the corresponding known amines in which instead of the alkoxy group Hydrogen is bonded to the nitrogen atom. So you can z. B. not titrated in aqueous solution will. However, they manage to produce N-alkoxy - /? - phenylalkylamines with strong acids

Anmelder:Applicant:

Universal Oil Products Company,Universal Oil Products Company,

Des Piaines, JIl. (V. St. A.)Des Piaines, JIl. (V. St. A.)

Vertreter:Representative:

Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,Dr. H.-H. Willrath, patent attorney,

Wiesbaden, Hildastr. 18Wiesbaden, Hildastr. 18th

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Joseph Levy, Paramus, N. J. (V. St. A.)Joseph Levy, Paramus, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 5. Dezember 1960
(73 550)Claimed priority:
V. St. v. America December 5, 1960
(73 550)

nach bekannten Methoden für dieTitration schwacher Basen in nicht wäßrigen Medien zu titrieren. Trotz ihrer verhältnismäßig schwachen Basizdtät bilden die Verbindungen leicht saure Additionssalze sowohl mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure.to titrate according to known methods for the titration of weak bases in non-aqueous media. Despite Due to their comparatively weak basicity, the compounds form both slightly acidic addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, as well as with organic acids, such as tartaric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid and succinic acid.

Die N-Alkoxy-a-methyl'/S-phenylathylamine enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und werden daher als Razemate rechts- und linksdrehender optischer Isomeren erhalten, die in an sich bekannter Weise durch Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden können.Contain the N-alkoxy-a-methyl '/ S-phenylethylamines an asymmetric carbon atom and are therefore clockwise and counterclockwise as racemates optical isomers obtained in a manner known per se by crystallization of their Salts can be separated with optically active acids.

Bei der Herstellung von N-Alkoxy-a-methyl-/3-phenyläthylaminen ist es zweckmäßig, zunächst Phenylaceton durch Umsetzung mit Hydroxylamin in das Phenylacetoxim umzuwandeln, das Oxim dann mit einem niederen Alkylhalogenid, -sulfat oder -toluolsulfonat in Gegenwart von Alkali zu den niederen Alkylestern des Oxims umzusetzen, welche nun mit Wasserstoff katalytisch reduziert werden.In the production of N-alkoxy-a-methyl- / 3-phenylethylamines it is advisable to first convert phenylacetone into the phenylacetoxime, the oxime, by reaction with hydroxylamine then with a lower alkyl halide, sulfate or toluenesulfonate in the presence of alkali to implement the lower alkyl esters of the oxime, which is now catalytically reduced with hydrogen will.

Falls man am Stickstoffatom alkylierte Verbindungen, d. h. N-Alkyl-N-alkoxy-^-phenylalkylamine, herstellen will, so können die nach einer der oben angegebenen Methoden hergestellten Alkoxyamine mit einem niedermolekularen Alkylhalogenid,If compounds alkylated on the nitrogen atom are used, d. H. N-alkyl-N-alkoxy - ^ - phenylalkylamines, wants to produce, so can the alkoxyamines prepared by one of the methods indicated above with a low molecular weight alkyl halide,

409 729/424409 729/424

-sulfat oder -toluolsulfonat in Gegenwart von Alkali nach bekannten Alkylierungsmethoden umgesetzt werden. Statt dessen kann man auch ein Alkoxyamin in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd und Ameisensäure zum N-Methyl-N-alkoxy-ß-phenylalkylamin methylieren.sulfate or toluenesulfonate in the presence of alkali be implemented by known alkylation methods. An alkoxyamine can be used instead in a manner known per se with formaldehyde and formic acid to form N-methyl-N-alkoxy-ß-phenylalkylamine methylate.

example 1

1205 g Phenylacetoxim, 1000 g Hexan und eine Lösung von 430 g Kaliumhydroxyd in 3000 g Wasser wurden in einen Kolben gegeben, der mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler ausgerüstet war. 1800 g Dimethylsulfat wurden dann allmählich im Verlauf eines Zeitraumes von etwa 7 Stunden bei etwa 40 bis 45⁰C zugegeben. Die Hexanschicht wurde dann von der wäßrigen Schicht abgetrennt und mit 1000 g Wasser gewaschen. Nach Abtrennung des Hexans wurde das verbleibende Material destilliert und ergab 779 g eines Produktes, das bei etwa 80⁰C und 3 bis 5 mm Druck destillierte. Dieses Produkt erwies sich als ein 55- bis 45%iges Gemisch aus Phenylacetoxim-O-methyläther und Phenylaceton. Es wurde ohne weitere Reinigung wie folgt weiterverarbeitet.1205 g of phenylacetoxime, 1000 g of hexane and a solution of 430 g of potassium hydroxide in 3000 g of water were placed in a flask equipped with a stirrer, dropping funnel and reflux condenser. 1800 g of dimethyl sulfate were then gradually added ^{at about 40 to 45 ° C. over a period of about 7 hours.} The hexane layer was then separated from the aqueous layer and washed with 1000 g of water. After the hexane had been separated off, the remaining material was distilled and gave 779 g of a product which distilled at about 80 ^° C. and 3 to 5 mm pressure. This product was found to be a 55-45% mixture of phenylacetoxime O-methyl ether and phenylacetone. It was processed further as follows without further purification.

73,5 g des Gemisches wurden in 190 ml ^normaler äthanolischer Salzsäure gelöst, mit 1,1 g Platinoxyd versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von etwa 4 at gerührt. Die Umsetzung war beendet, als ein Druckabfall von etwa 1,6 at eingetreten war. Nun wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung mit 800 g Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit zwei Anteilen von 170 g Benzol extrahiert, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit einer Lösung von etwa 15 g Kaliumhydroxyd in 100 g Wasser alkalisch gemacht. Das freigesetzte öl wurde zweimal mit 170 g Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte destilliert. Nach Abtrennung des Benzols wurden 15 g einer bei 72 bis 92°C etwa 7 mm siedenden Fraktion aufgefangen. Nochmalige Destillation ergab 14,4 g N-Methoxy-ß-phenylisopropylamin vom Kp.3 = 50 bis 54° C. Das Amin war in wäßrigen Lösungen anorganischer oder organischer Säuren löslich. Es ist eine verhältnismäßig schwache Base, die in wäßriger Lösung nicht titriert werden konnte, aber durch nicht wäßrige Titrationsmethode einen Analysenwert von 97,5% ergab. Das erhaltene Destillat ist ein racemisches Gemisch von zwei optisch aktiven Isomeren, die durch bekannte Methoden der fraktionierten Kristallisation ihrer Salze mit einer optisch aktiven Säure getrennt werden73.5 g of the mixture were dissolved in 190 ml ^ normal ethanolic hydrochloric acid, with 1.1 g Platinum oxide added and under a hydrogen atmosphere at an initial pressure of about 4 at stirred. The reaction was complete when a pressure drop of about 1.6 at had occurred. so the catalyst was filtered off and the solution was diluted with 800 g of water. The mixture was extracted with two portions of 170 g of benzene, the aqueous layer separated and with a solution made alkaline by about 15 g of potassium hydroxide in 100 g of water. The released oil was used twice extracted with 170 g of benzene and the combined benzene extracts are distilled. After separating the Benzene, 15 g of a fraction boiling at 72 to 92 ° C about 7 mm was collected. Another distillation yielded 14.4 g of N-methoxy-β-phenylisopropylamine with a boiling point of 3 = 50 to 54 ° C. The amine was more inorganic or organic in aqueous solutions Acids soluble. It is a relatively weak base that cannot be titrated in aqueous solution could, but gave an analytical value of 97.5% by non-aqueous titration method. The received Distillate is a racemic mixture of two optically active isomers obtained by known methods the fractional crystallization of their salts with an optically active acid

können. . .can. . .

Example 2

5,8 g N-Methoxy-/?-phenylisopropylamin wurden mit 4,0 g wäßrigem 33%igem Formaldehyd und 7,5 g 90%iger Ameisensäure bei etwa 100⁰C im Verlauf von 2 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung wurde das Reaktionsgemisch mit 25°/oiger Ätznatronlauge stark alkalisch gemacht. Das hierbei freigesetzte öl wurde mit Äther extrahiert, der Äther verdampft und das als Rückstand verbleibende öl destilliert, wobei 4,7 g N-Methyl-N-methoxy-jö-phenylisopropylamin vom Kp.3 = 84 bis 88⁰C erhalten wurden.5.8 g of N-methoxy - /? - phenylisopropylamine were heated with 4.0 g of aqueous 33% formaldehyde and 7.5 g of 90% formic acid at about 100 ^° C. in the course of 2 hours. After the evolution of carbon dioxide had ceased, the reaction mixture was made strongly alkaline with 25% strength caustic soda. The hereby liberated oil was extracted with ether, the ether evaporated and distilling the remaining residue as oil, yield 4.7 g of N-methyl-N-methoxy-JOE phenylisopropylamine from Kp.3 = were obtained 84 to 88 ⁰ C.

Example 3

N-Methyl-N-methoxy-jö-phenylisopropylamin kann auch dadurch hergestellt werden, daß man N-Methoxy-/?-phenylisopropylamin mit Methyljodid in Äthanollösung unter Rückfluß in Gegenwart von Kaliumcarbonat umsetzt.N-methyl-N-methoxy-jö-phenylisopropylamine can can also be prepared by using N-methoxy - /? - phenylisopropylamine with methyl iodide in ethanol solution under reflux in the presence of potassium carbonate implements.

B ei sp i e 1 4Example 1 4

8 g N-Methoxy-ß-phenylisopropylamin, hergestellt wie im Beispiel 1, wurden mit 10 g Äthyljodid in äthanolischer Lösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat 2 bis 3 Tage zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde nicht umgesetztes Ausgangsmaterial durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit Natriumnitritlösung (NaNCfe) entfernt. Auf diese Weise wurde das N-Äthyl-N-methoxy-iS-phenylisopropylamin in einer Ausbeute von 45 Gewichtsprozent in einer Reinheit von 97% und einem Brechungsindex nf von 1,4920 erhalten. Das aus diesem Amin hergestellte Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 94,8 bis 95,7⁰C.8 g of N-methoxy-ß-phenylisopropylamine, prepared as in Example 1, were refluxed with 10 g of ethyl iodide in ethanolic solution in the presence of potassium carbonate for 2 to 3 days. Then, unreacted starting material was removed by treating the reaction mixture with sodium nitrite solution (NaNCfe). In this way, N-ethyl-N-methoxy-iS-phenylisopropylamine was obtained in a yield of 45 percent by weight, with a purity of 97% and a refractive index nf of 1.4920. The hydrochloride prepared from this amine had a melting point of 94.8 to 95.7 ⁰ C.

B e i s ρ i e 1 5B e i s ρ i e 1 5

0,5 Mol N-Methoxyurethan in 250 g Äthanol wurden mit einer Lösung von 33 g Kaliumhydroxyd in Äthanol und anschließend mit 92 g (0,5 Mol) /?-Phenyläthylbromid behandelt. Nach weiterer 4stündiger Erhitzung unter Rückfluß wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und die ausgefallenen anorganischen Salze abfiltriert. Die alkoholische Lösung wurde dann bei etwa 100⁰C destilliert, um die Hauptmenge Äthanol zu entfernen, hierauf der Rückstand mit 170 g Benzol verdünnt und mit drei Anteilen von 50 g einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung extrahiert, um alle sauren Produkte abzutrennen. Der destillierte Benzolextrakt hinterließ 76 g wäßriges öl. Dieses wurde mit 175 g Äthanol und 146 g 45%iger wäßriger Kaliumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch etwa V2 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann mit 300 g Wasser verdünnt und dreimal mit 85 g Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden wiederum dreimal mit 100 g 3 η-Salzsäure extrahiert. Nachdem diese saure Lösung mit wäßrigem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht war, trennte sich ein öl ab, das mit Benzol extrahiert und destilliert wurde, wobei 17,7 g N-Methoxy-jS-phenyläthylamin vom Kp.3 = 68 bis 78 ⁰C erhalten wurden. Es bildet ein kristallines Hydrochlorid vom F. = 97,8 bis 100⁰C, das nach Behandlung einer Ätherlösung der Base mit gasförmigem wasserfreiem Chlorwasserstoff ausfällt. Das kristalline Salz derPhosphorsäure schmilzt bei 140 bis 142° C.0.5 mol of N-methoxy urethane in 250 g of ethanol were treated with a solution of 33 g of potassium hydroxide in ethanol and then with 92 g (0.5 mol) of /? - phenylethyl bromide. After refluxing for a further 4 hours, the mixture was cooled to room temperature and the precipitated inorganic salts were filtered off. The alcoholic solution was then ^{distilled at about 100 °} C. in order to remove most of the ethanol, then the residue was diluted with 170 g of benzene and extracted with three portions of 50 g of a 5% strength aqueous sodium hydroxide solution in order to separate off all acidic products. The distilled benzene extract left 76 g of aqueous oil. 175 g of ethanol and 146 g of 45% strength aqueous potassium hydroxide solution were added to this, and the mixture was refluxed for about two and a half hours, then diluted with 300 g of water and extracted three times with 85 g of benzene. The combined benzene extracts were again extracted three times with 100 g of 3η hydrochloric acid. After this acidic solution was made alkaline with aqueous potassium hydroxide, an oil separated from, which was extracted with benzene and distilled to give 17.7 g of N-methoxy-jS-phenylethylamine were obtained from Kp.3 = 68-78 ^0C. It forms a crystalline hydrochloride, mp = 97.8 to 100 ⁰ C, which precipitates by treatment of a ether solution of the base with gaseous anhydrous hydrogen chloride. The crystalline salt of phosphoric acid melts at 140 to 142 ° C.

Das hierzu benötigte N-Methoxyurethan war auf folgendem Wege, für den Patentschutz nicht begehrt wird, hergestellt worden: 52,5 g N-Hydroxyurethan (0,5 Mol) wurden zu einer Lösung von 33 g Kaliumhydroxyd (0,5 Mol) in 250 g Äthanol gegeben. Dann wurden 75 g Methoxyjodid (0,53 Mol) zugesetzt. Die Reaktion vollzog sich unter Wärmeentwicklung, die Temperatur des Gemisches stieg auf etwa 85⁰C. Nun wurde das Gemisch gerührt und etwa 75 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene Gemisch diente als Ausgangsmaterial.The N-methoxy urethane required for this was produced in the following way, for which patent protection is not sought: 52.5 g of N-hydroxy urethane (0.5 mol) were added to a solution of 33 g of potassium hydroxide (0.5 mol) in 250 g of ethanol given. Then 75 grams of methoxy iodide (0.53 mol) was added. The reaction took place with evolution of heat, the temperature of the mixture rose to about 85 ⁰ C. Then the mixture was stirred and heated approximately 75 minutes under reflux. The mixture thus obtained was used as a starting material.

Example 6

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde Phenylacetoxim mit Diäthylsulfat in benzolischer Lösung bei 50 bis 70⁰C in Gegenwart von Natriumhydroxyd umgesetzt. Aus dem rohen Reaktionsprodukt wurde dann ein Gemisch des O-Äthyläthers Following the procedure of Example 1 Phenylacetoxim was reacted with diethyl sulfate in benzene solution at 50 to 70 ⁰ C in the presence of sodium hydroxide. A mixture of O-ethyl ether was then made from the crude reaction product

5 6 5 6

von Phenylacetoxim mit dem entsprechenden Keton gekühlte Ringer-Locke-Lösung gelegt, bis die Geabdestilliert. Diese zu 59 Gewichtsprozent O-Äthyl- latine erstarrt ist. Die großen Lappen der. Lunge äther von Phenylacetoxim enthaltende Fraktion werden sorgfaltig seziert und in Scheiben von 0,5 wurde mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinmohr bis 1,0 mm geschnitten, so daß sich in der Mitte bei Atmosphärendruck und 25 ⁰C in mit Chlorwasser- 5 jeder Scheibe eine Bronchiole befindet. Die Scheibe stoff angesäuertem Äthanol hydriert. Aus dem wird auf der Oberfläche eines gelochten Korks in Hydrierungsprodukt wurde nach Destillation bei einem Ringer-Locke-Lösungsbad von 37⁰C festeiner Siedetemperatur von 70 bis 96° C und unter gelegt. Dieses wird unter ein Mikroskop mit einer einem Druck von 3 mm N-Äthoxy-2-phenylamino- Camera lucida gelegt, so daß die Umrisse der propan mit einem Brechungsindex n²g von 1,4968 10 Bronchiole durch hindurchgehendes und reflektiertes in 65%iger Ausbeute erhalten. Nach erneuter Licht aufgezeichnet werden können. Das Ringer-Destillation bei 80 bis 87°C und 2 mm wurde das Locke-Bad von 37°C enthält 49 ml Lösung. Nachdem N-Äthoxyamin in lOO°/oiger Reinheit vom Brechungs- das Gewebe stabilisiert ist, wird dem Bad 1,0 ml index nl° von 1,4959 erhalten. einer wäßrigen Lösung von Histaminhydrochlorid Die bronchienerweiternde Aktivität einiger der 15 1 : 1000 zugesetzt und mit einer Pipette über das in obigen Beispielen hergestellten Verbindungen Gewebe geleitet. Der Umfang der kontrahierten wurde entsprechend den Angaben von T. S ο 11 m a η Bronchiole wird aufgezeichnet. Anschließend wird und A. J. Gilbert, Microscopic Observations dem Bad eine Lösung des Prüfmaterials 1 : 1000 of Brochiolar Reactions, J. Pharmacological and zugesetzt und über das Gewebe geleitet. Verände-Experimental Therapeutics, 61, S. 272 (1937), wie 20 rungen in der Bronchiole werden aufgezeichnet, folgt ermittelt: Die Umfange der Bronchiolen werden in der nach Ein Kaninchen wird durch Luftembolie getötet. Histamineinwirkung (Spalte 3), nach Einwirkung Der Thorax wird geöffnet und die Lungen durch der Prüfsubstanz (Spalte 4) sowie nach erneuter Injektion von 10% Gelatine in Ringer-Locke-Lösung Histamineinwirkung (Spalte 5) gemessen),
in die Tracheen auf normale Größe gedehnt (nach 25 Als Vergleichssubstanzen wurden die bekannten der US-pharmocopoeia besteht die Ringer-Locke- bronchienerweiternden Substanzen /S-Phenylisopro-Lösung aus: pylamin, l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-Ringer-Locke solution cooled by phenylacetoxime with the corresponding ketone is placed until the gel has distilled off. This has solidified to 59 percent by weight of O-ethyl latine. The large lobes of the. Lung ether of phenylacetoxime containing fraction are carefully dissected and slices of 0.5 were cut with hydrogen in the presence of platinum black to 1.0 mm, so that in the middle at atmospheric pressure and 25 ⁰ C in with chlorinated water 5 of each slice Bronchiole is located. The disk was made of acidified ethanol. From which it is on the surface of a perforated cork in hydrogenation was completed under distillation at a Ringer-Locke solution bath of 37 ⁰ C determines a boiling point 70-96 ° C and under. This is placed under a microscope with a pressure of 3 mm N-ethoxy-2-phenylamino-Camera lucida, so that the outline of the propane with a refractive index n ² g of 1.4968 10 bronchiole passing through and reflected in 65% strength Yield obtained. After renewed light can be recorded. The Ringer distillation at 80 to 87 ° C and 2 mm was the Locke bath of 37 ° C contains 49 ml of solution. After N-ethoxyamine in 100% purity has been stabilized by the refractive tissue, 1.0 ml index nl ° of 1.4959 is obtained in the bath. an aqueous solution of histamine hydrochloride The bronchodilator activity of some of the 15 1: 1000 added and passed with a pipette over the compounds prepared in the above examples tissue. The extent of the contracted was recorded according to the information provided by T. S ο 11 ma η Bronchiole. Then and AJ Gilbert, Microscopic Observations, a solution of the test material 1: 1000 of Brochiolar Reactions, J. Pharmacological and is added to the bath and passed over the tissue. Verands-Experimental Therapeutics, 61, p. 272 (1937), as 20 ments in the bronchioles are recorded, is determined as follows: The circumference of the bronchioles is determined according to A rabbit is killed by air embolism. Effect of histamine (column 3), after exposure the thorax is opened and the lungs are measured by the test substance (column 4) and after another injection of 10% gelatin in Ringer-Locke solution (column 5),
stretched to normal size in the trachea (after 25 The known US pharmocopoeia were used as comparison substances, the Ringer-Locke bronchodilator substance / S-phenylisopropyl solution consists of: pylamine, 1- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylamino -

Natriumchlorid 9,0 g äthanol und l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylamino-Sodium chloride 9.0 g ethanol and l- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylamino-

Kaliumchlorid 0,42 g äthanol verwandt.Potassium chloride 0.42 g related to ethanol.

Calciumchlorid 0,24 g 30 Um die Methode zu überprüfen, wurde das Ver-Calcium chloride 0.24 g 30 To check the method, the method was

Magnesiumchlorid 0,2 g fahren mit einer Bronchiolenscheibe und Ringer-Magnesium chloride 0.2 g drive with a bronchial disc and Ringer's

Natriumcarbonat 0,5 g Locke-Lösung ohne Zusatz einer bronchienerweitern-Sodium carbonate 0.5 g Locke's solution without the addition of a bronchodilator

Dextrose 0,5 g den Substanz wiederholt. Die mit den N-Alkoxy-Dextrose 0.5 g the substance repeated. The ones with the N-alkoxy

verdünnt mit Wasser auf 1 1 Lösung). Herz und jS-phenylisopropylaminen erhaltenen Ergebnissediluted with water to 1 1 solution). Herz and jS-phenylisopropylamines obtained results

Lungen werden aus dem Brustkorb entfernt und in 35 finden sich in der Tabelle.Lungs are removed from the rib cage and in 35 are found in the table.

Vergleichsmessungen von Kaninchenbronchiolen
(Umfang der Bronchien in Millimeter, gemessen mit einem Planimeter)Comparative measurements of rabbit bronchioles
(Circumference of the bronchi in millimeters, measured with a planimeter)

PrüfmaterialTest material

Normales
BronchiolgewebeNormal
Bronchial tissue

Nach Zugabe von 1 : 50000 (nacheinander) Histamin-HCl Prüfinaterial Histamin-HClAfter adding 1: 50000 (one after the other) histamine-HCl test material histamine-HCl

Keines None

N-Methoxy-jö-phenylisopropylamin (Hydrochlorid) ..N-methoxy-jö-phenylisopropylamine (hydrochloride) ..

N-Methoxy-/?-phenylisopropylamin (Tartrat) N-methoxy - /? - phenylisopropylamine (tartrate)

N-Methyl-N-methoxy-^-phenylisopropylamin N-methyl-N-methoxy - ^ - phenylisopropylamine

N-Äthoxy-ß-phenylisopropylamin ,N-ethoxy-ß-phenylisopropylamine,

ß-Phenylisopropylamin ß-phenylisopropylamine

l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol ...1- (3,4-Dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol ...

l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylaminoäthanolhydro-l- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylaminoethanol hydro-

chlorid chloride

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die nach der Erfindung hergestellten Substanzen eine ausgezeichnete bronchienerweiternde Aktivität 60 besitzen, die der der drei bekannten Vergleichssubstanzen im wesentlichen gleichkommt. Hinzu kommt, daß die Verbindungen nach der Erfindung auch wie die Vergleichssubstanzen eine anhaltende Wirkung besitzen, so daß bei nachträglicher Verab- 65 reichung von Histaminhydrochlorid keine Bronchiolkontraktion mehr eintritt, was Spalte 5 der Tabelle zu entnehmen ist.The results shown in the table show that the substances prepared according to the invention have an excellent bronchodilator activity, which is essentially the same as that of the three known reference substances. In addition comes that the compounds according to the invention, like the comparison substances, have a lasting effect Have an effect so that with subsequent administration of histamine hydrochloride there is no bronchial contraction more occurs, which can be seen in column 5 of the table.

6V46V4

73/473/4

8V2
5%
7
8V28V2
5%
7th
8V2

2⁷/₈
31/22 ^_7/8
31/2

4³/₄ 4 ^_3/4

4³/₈ 2³k 4 ^{_^3/8} 2 ³ k

4³/₈ 4 ^_3/8

51/251/2

8V2 4⁷/₈ 71/88V2 4 ^_7/8 71/8

6³/₄ 6 ^_3/4

keine Änderungno change

Da der bronchienerweiternde Effekt der Verbindungen nach der Erfindung dem der bekannten Vergleichssubstanzen gleichkommt, erweisen sich die neuen Verbindungen deswegen als überlegen, da sie wesentlich weniger toxisch sind und wesentlich geringere Nebenwirkungen zeigen.Since the bronchodilator effect of the compounds according to the invention is that of the known Comparison substances equals, the new compounds therefore prove to be superior, because they are far less toxic and have far fewer side effects.

Die nachstehend aufgeführten Werte erläutern die überraschend niedrige Giftigkeit von N-Methoxyß-phenylisopropylamin und N-Äthoxy-jS-phenylisopropylamin im Vergleich mit /?-Phenylisopropylamin, 1 - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylaminoäthanolThe values listed below explain the surprisingly low toxicity of N-methoxyβ-phenylisopropylamine and N-ethoxy-jS-phenylisopropylamine in comparison with /? - phenylisopropylamine, 1 - (3,4 - dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylaminoethanol

Claims

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and l- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylaminoethanol, claim:
which have practically the same bronchodilator effect. The toxicities of the two connection processes for the preparation of N-alkoxydungen according to the invention were determined by intra- /? - phenylalkylamines and their addition salts peritoneal injection and are in the usual 5 of the general formula
Way as LD50, the dose in mg / kg that is for 50% _OR "

of the examined mice has a lethal effect, an- J ¹ V_ _r TT _Γ λλ - ^ /

given. \ = / ~ ² | \ _R ,

Toxicity in mice R.

intraperitoneally ^I0

LD ₅₀ mg / kg in which R is hydrogen or a methyl group,

N-methoxy-jS-phenylisopropylamine * .. > 640 R 'hydrogen, a methyl or ethyl group

N-ethoxy - ^ - phenylisopropylamine * > 640 and R "means a methyl or ethyl group,

ß-Phenylisopropylamine 101, characterized in that one

l- (3,4-Dihydroxyphenyl) -2-isopropyl- ■ 15 in a known manner a) / S-phenylethyl-

aminoethanol 450 halides, sulfates or toluene sulfonates with

1 - (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methyl- lower alkoxy urethanes to form N-alkoxy- / S-phenyl-

aminoethanol converts 4 alkyl urethanes, these to N-alkoxy

* Substances manufactured according to the invention. / S-phenylalkylamines saponified or b) phenyl-

zo acetoxime alkylated on oxygen and the

The undesirable side effects of the reaction obtained according to a) or b), which often occur in the case of the known bronchodilator-containing ethers, catalytically hydrogenated and given expanding agents, like strong cardiovascular by-products alkylated and worked on the nitrogen atom of the l- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropyl, if necessary, the bases obtained with anorgaaminoethanol, In the case of the products of the process, niche or organic acids do not enter into the addition on. salts transferred.

Λ09 729/424 11.6+Λ09 729/424 11.6+

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