DE1174318B

DE1174318B - Process for the preparation of amoebicidally active benz [c] acridines

Info

Publication number: DE1174318B
Application number: DEP15326A
Authority: DE
Inventors: Alexander Mazyck Moore; Edward Faith Elslager; Franklin Willard Short
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1955-12-14
Filing date: 1955-12-14
Publication date: 1964-07-23

Description

Verfahren zur Herstellung von amöbizid wirksamen Benz[c] acridinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von amöbizid wirksamen Benz[c]acridinen der allgemeinen Formel worin R eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R1 einen Alkyl- oder Oxyalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl- oder Oxycycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen durch einen Cycloalkylrest substituierten Alkylrest mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und Z ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder einen niedrigmolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest bei beliebiger Stellung des Substituenten Z an einem Benzolkern des Benz[c]-acridinringsystems bedeuten, und von Salzen dieser Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Benz[c]acridinverbindung der allgemeinen Formel mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel H2N-R-NHR1 umsetzt, wobei R, R1 und Z die obengenannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatom oder ein niedrigmolekularer Alkoxy- oder Alkylmercaptorest oder ein Phenoxy- oder Phenylmercaptorest ist, oder b) eine Benz[c]acridinverbindung der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom ist und R und Z die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel R1 - NH2, zweckmäßig mit einem Uberschuß und bei einer Temperatur zwischen 50 und 100"C in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels, umsetzt, wobei R1 die obengenannte Bedeutung hat, oder c) ein o-[Naphthyl-(l)-amino]-benzoylhalogenid der allgemeinen Formel mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel H2N-R-NHR1 umsetzt, wobei R, R1, X und Z die obengenannte Bedeutung haben, und das entstandene o-(Naphthylamino)-benzoesäureaminoalkylamid in üblicher Weise vorzugsweise in Gegenwart von Phosphoroxy- oder -pentachlorid oder von Polyphosphor- oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur oberhalb 75"C cyclisiert und gegebenenfalls das erhaltene basische Benz[c]-acridinderivat mit einer Säure in ein Salz überführt und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in an sich bekannter Weise in das Salz einer anderen Säure überführt.Process for the preparation of amebicidally active benz [c] acridines The invention relates to a process for the preparation of amoebicidally active benz [c] acridines of the general formula where R is an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, R1 is an alkyl or oxyalkyl group with 2 to 12 carbon atoms or a cycloalkyl or oxycycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms or an aralkyl group with 7 to 12 carbon atoms or an alkyl group substituted by a cycloalkyl group with a total of 7 to 12 carbon atoms and Z is a hydrogen or halogen atom or a low molecular weight alkyl or alkoxy radical in any position of the substituent Z on a benzene nucleus of the benz [c] acridine ring system, and of salts of these bases, which is characterized in that one in an known manner a) a benz [c] acridine compound of the general formula with an alkylenediamine of the general formula H2N-R-NHR1, where R, R1 and Z have the abovementioned meaning and Y is a halogen atom or a low molecular weight alkoxy or alkyl mercapto radical or a phenoxy or phenyl mercapto radical, or b) a Benz [c] acridine compound of the general formula wherein X is a halogen atom and R and Z have the above meaning with an amine of the general formula R1 - NH2, advantageously with an excess and at a temperature between 50 and 100 "C in the presence of an anhydrous organic solvent, where R1 is the has the abovementioned meaning, or c) an o- [naphthyl- (l) -amino] -benzoyl halide of the general formula with an alkylenediamine of the general formula H2N-R-NHR1, where R, R1, X and Z are as defined above, and the resulting o- (naphthylamino) -benzoic acid aminoalkylamide in the usual manner, preferably in the presence of phosphorus oxy- or pentachloride or of Polyphosphoric or sulfuric acid, cyclized at a temperature above 75 "C and optionally the basic benz [c] -acridine derivative obtained is converted into a salt with an acid and optionally a salt obtained is converted into the salt of another acid in a manner known per se.

Bei der Verfahrensweise a) werden gewöhnlich etwa äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer angewendet. Jedoch kann auch ein Uberschuß eines der beiden Reaktionsteilnehmer zugegeben werden. Die Verwendung des Alkylendiamins der allgemeinen Formel H2N- R-NH-R1 im Uberschuß wird bevorzugt, da es in den meisten Fällen als besonders wertvolles Lösungsmittel dient. In procedure a), approximately equivalent amounts are usually used the respondent applied. However, an excess of either of the two can also be used Reactants are added. The use of the alkylenediamine of the general Formula H2N-R-NH-R1 in excess is preferred because it is considered in most cases is a particularly valuable solvent.

Gegebenenfalls kann-ein wasserfreies, inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan oder Petroläther, zugesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann beträchtlich variiert werden und ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen wird die Verfahrensweise a) durch Temperaturen oberhalb 75"C begünstigt. Vorzugsweise wird die Reaktion im Bereich von etwa 75 bis 150"C durchgeführt. Die Reaktionen können auch unter erhöhtem Druck, z. B. in einem verschlossenen Rohr, durchgeführt werden. Kondensationskatalysatoren, z. B.Optionally, an anhydrous, inert organic solvent, such as benzene, toluene, xylene, dioxane or petroleum ether can be added. The reaction temperature can be varied considerably and is not particularly critical. In general procedure a) is favored by temperatures above 75 ° C. Preferably the reaction is carried out in the range of about 75 to 150 "C. The reactions can also be used under increased pressure, e.g. B. carried out in a sealed tube will. Condensation catalysts, e.g. B.

Kupfersalze, Kupferstaub, insbesondere Cuprochlorid, können mit Vorteil angewendet werden.Copper salts, copper dust, especially cuprous chloride, can be used to advantage be applied.

Bei der bevorzugten Durchführungsform der Verfahrensweise a) wird als Ausgangsmaterial ein 7-Halogenbenz[c]acridin verwendet und die Reaktion in Gegenwart von überschüssigem Phenol durchgeführt, wobei zunächst das entsprechende Phenoxybenz[cjacridin-hydrohalogenid gebildet wird, welches dann ohne vorherige Isolierung aminiert wird. In the preferred embodiment of procedure a) a 7-halobenz [c] acridine was used as the starting material and the reaction was carried out in the presence carried out by excess phenol, the corresponding phenoxybenz [cjacridine hydrohalide is formed, which is then aminated without prior isolation.

Bei der Verfahrensweise c) wird mindestens ein Aqmvalent, vorzugsweise ein Uberschuß, des sauren Kondensationsmittels angewendet. In procedure c), at least one equivalent is preferred an excess of the acidic condensing agent applied.

Bei der Verfahrensweise b) werden etwa äquivalente Mengen der Reaktionsteilnehmer oder ein Reaktionsteilnehmer im Uberschuß angewendet. In procedure b) approximately equivalent amounts of the reactants are used or one reactant used in excess.

Vorzugsweise wird das Amin der allgemeinen Formel R1 - NH2 im Uberschuß zugegeben. Es können wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone, cyclische Ketone oder tertiäre Amine, zugesetzt werden, insbesondere Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, Methanol, n-Propanol, n-Butanol, Isobutanol, n-Pentanol, Aceton, Diäthylketon, Dioxan oder Pyridin. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen zwischen 50 und 100 C durchgeführt.The amine of the general formula R1 - NH2 is preferably used in excess admitted. Anhydrous organic solvents such as hydrocarbons, lower aliphatic alcohols, lower aliphatic ketones, cyclic ketones or tertiary amines, in particular benzene, toluene, xylene, petroleum ether, Methanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol, n-pentanol, acetone, diethyl ketone, dioxane or pyridine. In general, the reaction is carried out at temperatures between 50 and 100 C.

Die erfindungsgemäß hergestellten Benz[c]acridine können entweder als freie Basen oder als Salze mit Säuren erhalten werden. Wenn man von Salzen mit Säuren ausgeht, werden die entsprechenden freien Basen erhalten, indem man das Salz in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Äthanol, löst und die Lösung mit einer anorganischen oder organischen Base, wie Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat,-Kaliumcarbonat oder einem tertiären organischen Amin, neutralisiert. Das Salz kann aus der freien Base hergestellt werden, indem man diese Base mit der entsprechenden organischen oder anorganischen Säure in einem Lösungsmittel umsetzt. Zum Beispiel kann man ein Hydrochlorid in die freie Base und diese anschließend in ein Salz einer anderen Säure umwandeln. The benz [c] acridines prepared according to the invention can either as free bases or as salts with acids. When talking of salts with Running out of acids, the corresponding free bases are obtained by adding the salt in a solvent, e.g. B. water or ethanol, dissolves and the solution with a inorganic or organic base, such as sodium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or a tertiary organic amine. The salt can be from the outdoors Base can be prepared by mixing this base with the appropriate organic or inorganic acid in a solvent. For example you can have a Hydrochloride into the free base and this then into a salt of another Convert acid.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere amöbizide Wirksamkeit, sie sind besonders wirksam bei der Bekämpfung von Entamoeba histolytica. The compounds obtainable according to the invention have valuable ones chemotherapeutic properties, especially amebicidal effectiveness, they are particularly effective in combating Entamoeba histolytica.

Bei Versuchen an Hunden, bei denen als Vergleichssubstanz das bekannte 9-(Diäthylaminopropylamino)-3,4-benzjcjacridin verwendet wurde, zeigten die geprüften Verfahrensprodukte eine wesentlich bessere amöbizide Wirkung als die Vergleichssubstanz. Bei Verwendung der bekannten Verbindung starben die Versuchstiere oder nahmen stark an Gewicht ab, während die Verfahrensprodukte erheblich besser vertragen wurden und eine therapeutische Wirkung zeigten, die zum Teil sehr gut war. In tests on dogs in which the known substance is used as a reference substance 9- (Diethylaminopropylamino) -3,4-benzjcjacridine was used, the tested showed Process products have a significantly better amebicidal effect than the reference substance. When the known compound was used, the test animals died or consumed heavily in weight, while the products of the process were tolerated considerably better and showed a therapeutic effect, some of which was very good.

Die neuen Verbindungen können als freie Basen oder als Salze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden. Besonders bevorzugt sind das 7-[3'-(Octylamino)-propylamino]-benz [c]-acridin und seine Salze mit Säuren. Zur Salzbildung sind ungiftige organische oder anorganische Säuren geeignet. Einige Beispiele solcher Salze sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Arsonate, Arsanilat, Oxalat, Sulfamat, Sulfonate, Acetat, Lactat, Tartrat, Glukonat, Citrat, Salicylat, 5,5'-Methylendisalicylat, Benzoat, Pamoat, 3,3'-Dioxy-4,4'-methylen-di-naphthoat-(2), Kresotinate, Methylen-di-o-kresotinat und Naphthoate. Einige bevorzugte Salze von Sulfon- und Arsonsäuren sind die Salze der freien Basen mit 8-Oxy-7-jod-chinolinsulfonsäure-(5), p-Ureidobenzolarsonsäure, N-Acetyl-4-oxy-m-arsanilsäure, N-Glykolylarsanilsäure und N,N'-Athylen-bis-(p-arsanilsäure). Diese Salze haben den Vorteil, daß der saure Bestandteil selbst amöbizide Eigenschaften besitzt. The new compounds can be used as free bases or as salts with inorganic or organic acids can be used. Are particularly preferred 7- [3 '- (Octylamino) -propylamino] -benz [c] -acridine and its salts with acids. Non-toxic organic or inorganic acids are suitable for salt formation. Some Examples of such salts are hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, arsonate, Arsanilate, oxalate, sulfamate, sulfonate, acetate, lactate, tartrate, gluconate, citrate, Salicylate, 5,5'-methylenedisalicylate, benzoate, pamoate, 3,3'-dioxy-4,4'-methylene-di-naphthoate- (2), Cresotinates, methylene di-o-cresotinate and naphthoates. Some preferred salts of Sulphonic and arsonic acids are the salts of the free bases with 8-oxy-7-iodo-quinolinesulphonic acid (5), p-ureidobenzolaric acid, N-acetyl-4-oxy-m-arsanilic acid, N-glycolylarsanilic acid and N, N'-ethylene-bis- (p-arsanilic acid). These salts have the advantage that the acidic Component itself has amebicidal properties.

Weitere bevorzugte Salze der nach dem beanspruchten Verfahren herstellbaren Benz[c]acridinderivate sind die Penicillinate, insbesondere die Benzylpenicillinate. Diese Penicillinsalze sind vorteilhaft, weil sie sowohl amöbizide als auch antibakterielle Eigenschaften aufweisen. Further preferred salts which can be prepared by the claimed process Benz [c] acridine derivatives are the penicillinates, in particular the benzyl penicillinates. These penicillin salts are beneficial because they are both amoebicidal and antibacterial Have properties.

Beispiel 7-[3 -(Octylamino)-propylamino]-benz[c]acridindihydrochlorid a) Ein Gemisch aus 7,9 g 7-Chlorbenz[c]acridin und 26 g Phenol wird unter Rühren auf 80"C erhitzt. Dann werden 6 g 3-(Octylamino)-propylamin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf llO"C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in eine Lösung von 90 g Kaliumhydroxyd in 300 cm3 Wasser gegossen. Dieses alkalische Gemisch wird mit Äther ausgezogen, der Ätherauszug wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach 24 Stunden wird das Trockenmittel abfiltriert und trockener Chlorwasserstoff in das trockene Ätherflltrat eingeleitet. Die so erhaltene Fällung wird abfiltriert, in einem Vakuumexsikkator getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert; F. 256 bis 257"C; Ausbeute 8,0 g. Diese Verbindung ist 7-[3'-(Octylamino)-propylamino]-benz [c]-acridin-dihydrochlorid. b) Ein Gemisch aus 1,8 g 7-[3'-Brompropylamino]-benz[c]acridin, 1,3 g n-Octylamin und 5 cm3 n-Pentanol wird unter mechanischem Rühren 16 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges n-Octylamin werden im Vakuum entfernt. Es wird etwas Wasser zugegeben, und das Gemisch wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht, und das alkalische Gemisch wird mit Äther ausgezogen. Die Ätherauszüge werden gründlich mit Wasser gewaschen, 24 Stunden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Uberschüssiger, trockener Chlorwasserstoff wird in das Filtrat eingeleitet, und die entstehende Fällung wird aufgefangen und im Vakuum getrocknet. 1,1 g 7-[3'-(Octylamino)-propylamino]-benz[c]acridin-dihydrochlorid scheiden sich ab und werden durch Umkristallisation aus heißem Wasser gereinigt; F. 255 bis 257°C. Example 7- [3 - (Octylamino) propylamino] benz [c] acridine dihydrochloride a) A mixture of 7.9 g of 7-chlorobenz [c] acridine and 26 g of phenol is stirred with stirring heated to 80 ° C. 6 g of 3- (octylamino) propylamine are then added, and the reaction mixture is heated for 3 hours with stirring to 110 ° C. After cooling, the mixture is poured into a solution of 90 g of potassium hydroxide in 300 cm3 of water. This alkaline The mixture is extracted with ether, the ether extract is washed with water and dried over anhydrous potassium carbonate. After 24 hours the desiccant will filtered off and introduced dry hydrogen chloride into the dry ether filtrate. The thus obtained Precipitation is filtered off in a vacuum desiccator dried and recrystallized from ethanol; M.p. 256-257 "C; Yield 8.0 g. These Compound is 7- [3 '- (Octylamino) -propylamino] -benz [c] -acridine dihydrochloride. b) A mixture of 1.8 g of 7- [3'-bromopropylamino] -benz [c] acridine, 1.3 g of n-octylamine and 5 cm3 of n-pentanol is added to the water bath for 16 hours with mechanical stirring heated. The solvent and excess n-octylamine are removed in vacuo. Some water is added and the mixture is concentrated in vacuo. Of the The residue is made alkaline by adding dilute aqueous sodium hydroxide solution, and the alkaline mixture is extracted with ether. The ether extracts become thorough washed with water, dried over anhydrous potassium carbonate for 24 hours and filtered. Excess, dry hydrogen chloride is introduced into the filtrate, and the resulting precipitate is collected and dried in vacuo. 1.1 g of 7- [3 '- (octylamino) propylamino] benz [c] acridine dihydrochloride separate and are purified by recrystallization from hot water; M.p. 255 to 257 ° C.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 7-[3'-Brompropylamino]-benz[c]acridin wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 105,6 g 7-Chlor-benz[c]-acridin und 500 g Phenol wird 15 Minuten unter Rühren erhitzt. Es werden 32 g 3-Aminopropanol zugegeben, und die Mischung wird weitere 3 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Alkali alkalisch gemacht, mit Chloroform ausgezogen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Reaktionsprodukt, 7-[3'-Oxypropylamino]-benz[c]acridin, wird durch Entfernen des Trockenmittels und des Chloroforms isoliert und aus Äthanol umkristallisiert; F. 111 bis 113°C. 82 g der Base werden mit 180cm3 redestillierter konstant siedender Bromwasserstoffsäure und 60 cm3 Schwefelsäure vermischt und 112 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und die Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die ausfallende Masse wird durch Kratzen zum Kristallisieren gebracht und das kristalline Produkt, 7-[3'-Brompropylamino]-benz[c]acridin, abfiltriert und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol in Gegenwart von Aktivkohle schmilzt die Base bei 200 bis 202°C. c) Eine Lösung von 14,9 g o-[Naphthyl-(1)-amino]-benzoylchlorid in 300 cm3 Benzol wird mit 9,3 g 3-(Octylamino)-propylamin erhitzt. Das so erhaltene o-[naphthyl-(1)-amino]-benzamidopropylaminocctan der Formel wird langsam mit 18 cm3 Phosphoroxychlorid versetzt und das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das sich abscheidende Ol wird in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 5 Volumteilen Ather verdünnt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird über Nacht stehen- gelassen, und die gelbe Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 14, 5 g 7-[3'-(Octylamino)-propylamino]-benz[c]acridin-dihydrochlorid-monohydrat.The 7- [3'-bromopropylamino] benz [c] acridine required as starting material is prepared as follows: A mixture of 105.6 g of 7-chloro-benz [c] acridine and 500 g of phenol is heated for 15 minutes with stirring . 32 g of 3-aminopropanol are added and the mixture is heated for a further 3 hours with stirring. After cooling, the reaction mixture is made alkaline with aqueous alkali, extracted with chloroform, washed with water and dried. The reaction product, 7- [3'-oxypropylamino] benz [c] acridine, is isolated by removing the drying agent and the chloroform and recrystallized from ethanol; M.p. 111 to 113 ° C. 82 g of the base are mixed with 180 cm3 of redistilled constant boiling hydrobromic acid and 60 cm3 of sulfuric acid and refluxed for 112 hours. The reaction mixture is poured into ice water and the solution made alkaline with aqueous ammonia. The precipitated mass is made to crystallize by scratching and the crystalline product, 7- [3'-bromopropylamino] benz [c] acridine, is filtered off and dried. After recrystallization from methanol in the presence of activated charcoal, the base melts at 200 to 202 ° C. c) A solution of 14.9 g of o- [naphthyl- (1) -amino] -benzoyl chloride in 300 cm3 of benzene is heated with 9.3 g of 3- (octylamino) -propylamine. The o- [naphthyl- (1) -amino] -benzamidopropylaminocctane of the formula obtained in this way 18 cm3 of phosphorus oxychloride are slowly added and the mixture is refluxed for 6 hours. The oil which separates out is dissolved in ethanol. The solution is diluted with 5 parts by volume of ether and treated with gaseous hydrogen chloride. The mixture is left to stand overnight and the yellow precipitate is filtered off and dried. 14.5 g of 7- [3 '- (octylamino) propylamino] benz [c] acridine dihydrochloride monohydrate are obtained.

Das als Ausgangsmaterial benötigte o-[Naphthyl-(1)-aminoj-benzoylchlorid wird wie folgt hergestellt: Eine Suspension von 26,3 g o-[Naphthyl-(l)-amino]-benzoesäure in 200 cm3 Ligroin wird mit 22, 9 g Phosphorpentachlorid behandelt. Wenn die anfängliche lebhafte Reaktion nachläßt, wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der sich bildende, aus o-[Naphthyl-(l )-amino]-benzoylchlorid bestehende Niederschlag wird gesammelt und aus Ligroin umkristallisiert; F. 112 bis 114°C. The o- [naphthyl- (1) -aminoj-benzoyl chloride required as starting material is prepared as follows: A suspension of 26.3 g of o- [naphthyl- (l) -amino] -benzoic acid in 200 cm3 of ligroin is treated with 22.9 g of phosphorus pentachloride. When the initial If the vigorous reaction subsides, the mixture is refluxed for 30 minutes and then cooled. The one that forms, consisting of o- [naphthyl- (l) -amino] -benzoyl chloride Precipitate is collected and recrystallized from ligroin; M.p. 112 to 114 ° C.

Das 7-[3 '-(Octylamino)-propylamin o]-benz[c]acridin-disalicylat wird in folgender Weise erhalten: Eine Lösung von 40 g 7-[3'-(Octylamino)-propylamino]-benz [c] acridin-dihydrochlorid-monohydrat in 2500 cm3 heißem Wasser wird mit überschüssigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, die freie Base wird aus dem gekühlten Gemisch mit Ather ausgezogen, der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Eine Lösung von 24 g Salicylsäure in 100 cm3 trockenem Ather wird langsam zur Lösung der freien Base zugegeben. Die Lösung wird mehrere Stunden gekühlt, und das anfallende gelbe feste 7-[3'-(Octylamino)-propylamino]-benz[c]acridin-disalicylat wird abfiltriert; F. 122 bis 124"C, Ausbeute 51 g. The 7- [3 '- (octylamino) propylamine o] benz [c] acridine disalicylate is obtained in the following way: A solution of 40 g of 7- [3 '- (octylamino) propylamino] benzene [c] acridine dihydrochloride monohydrate in 2500 cm3 hot water is mixed with excess Sodium hydroxide is made alkaline, the free base is removed from the cooled mixture extracted with ether, the ether extract is washed with water and dried over anhydrous Dried potassium carbonate. A solution of 24 g salicylic acid in 100 cm3 dry Ether is slowly added to the free base solution. The solution will be several Chilled hours, and the resulting yellow solid 7- [3 '- (Octylamino) -propylamino] -benz [c] acridine-disalicylate is filtered off; M.p. 122 to 124 "C, yield 51 g.

Das 7-[3'-(Octylamino)- propylamino]- benz[c]-acridin-bis-Penicillin G-Salz wird erhalten, indem man eine Lösung aus 2,0 g 7-[3-Octylaminopropylaminoj - benz[c]acridin- dihydrochlond- Hydrat in 30 cm3 Methanol tropfenweise unter Rühren zu einer kalten Lösung von 3, 1 g Kaliumsalz des Penicillins G in 60 cm3 Wasser gibt. Das erhaltene harzartige Produkt wird erst mit Wasser, dann mit Äther gewaschen, mit trockenem Äther digeriert, und schließlich wird die erhaltene feste Masse unter Petroläther gemahlen. Die gelbe feste Masse wird abfiltriert und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Das gewünschte Bis-Penicillin G-Salz mit einem Penicillingehalt von 1102 Einheiten je Milligramm wird in einer Ausbeute von 3, 65 g erhalten. The 7- [3 '- (octylamino) -propylamino] -benz [c] -acridine-bis-penicillin G salt is obtained by adding a solution of 2.0 g of 7- [3-octylaminopropylaminoj - Benz [c] acridine dihydrochloride hydrate in 30 cm3 of methanol dropwise with stirring to a cold solution of 3.1 g of the potassium salt of penicillin G in 60 cm3 of water gives. The resinous product obtained is washed first with water, then with ether, digested with dry ether, and finally the solid mass obtained is under Ground petroleum ether. The yellow solid mass is filtered off and stored at room temperature dried in vacuum. The desired bis-penicillin G salt with a penicillin content of 1102 units per milligram is obtained in a yield of 3.65 g.

In ähnlicher Weise können hergestellt werden: Bis- [8-oxy-7-jod-chinolinsulfonat-(5)1 von 7-[3-Octylaminopropylamino]-benz[c]acridin, Ausbeute 30,0 g, F. 110°C. Similarly, the following can be prepared: bis- [8-oxy-7-iodo-quinolinesulfonate- (5) 1 of 7- [3-octylaminopropylamino] benz [c] acridine, yield 30.0 g, mp 110 ° C.

7-[3'-(Heptyl-(3")-amino)-propylamino]-benz[c]-acridin-dihydrochlorid, F. 169 bis 171"C. 7- [3 '- (Heptyl- (3 ") - amino) -propylamino] -benz [c] -acridine-dihydrochloride, F. 169 to 171 "C.

7-[3'-(0ctyl-(4")-amino)-propyamino]-b acridin-dihydrochlorid-dihydrat, F. 165 bis 171°C. 7- [3 '- (octyl- (4 ") - amino) -propyamino] -b acridine dihydrochloride dihydrate, M.p. 165 to 171 ° C.

7-[3'-(Nonylamino)-propylamino]-benz[c]-acridin-dihydrochlorid, F. 259 bis 261"C. 7- [3 '- (Nonylamino) -propylamino] -benz [c] -acridine-dihydrochloride, F. 259 to 261 "C.

7-[3'-(Isopropylamino)-propylamino]-benz[c]-acridin-dihydrochlorid-monohydrat, F. 267 bis 269°C. 7- [3 '- (Isopropylamino) -propylamino] -benz [c] -acridine-dihydrochloride-monohydrate, M.p. 267 to 269 ° C.

7- zu -(Isopropylamino)-propylaminoj-benzkjacridin-dihydrochlorid, F. 267 bis 269"C. 7- to - (Isopropylamino) -propylaminoj-benzkjacridine dihydrochloride, F. 267 to 269 "C.

7-[3'-(Octyl-(2")-amino)-propylamino]-benz[c]-acridin-dihydrochlorid, F. 188 bis 1900C. 7- [3 '- (Octyl- (2 ") - amino) -propylamino] -benz [c] -acridine-dihydrochloride, F. 188 to 1900C.

7-[5'-(Octylamino)-amylamino]-benz[c]acridindihydrochlorid-monohydrat, F. 225"C. 7- [5 '- (Octylamino) -amylamino] -benz [c] acridine dihydrochloride monohydrate, F. 225 "C.

7-[3'-(Heptylamino)-propylamino]-benz[c]-acridin-dihydrochlorid, F. 281 bis 282°C.7- [3 '- (Heptylamino) -propylamino] -benz [c] -acridine-dihydrochloride, F. 281 to 282 ° C.

7- [3'-(2"-Oxyäthylamino)-propylamino]-benz[c]acridin-dihydrochlorid, F. 215 bis 220°C.7- [3 '- (2 "-Oxyäthylamino) -propylamino] -benz [c] acridine-dihydrochloride, M.p. 215 to 220 ° C.

7-[3'-(3"-Phenylpropylamino)-propylamin benz [clacridin-dihydrochlond-dihydrat, F. 260 bis 262°C.7- [3 '- (3 "-Phenylpropylamino) -propylamine benz [clacridine dihydrochloride dihydrate, M.p. 260 to 262 ° C.

7-[3'-(2"-Äthylhexylamino)-propylamino]-benz [c] acridin-dihydrochlorid, F. 169 bis 1700C; bei weiterem Erhitzen F. 235 bis 240°C (21/2-Hydrat).7- [3 '- (2 "-Ethylhexylamino) -propylamino] -benz [c] acridine dihydrochloride, F. 169 to 1700C; with further heating F. 235 to 240 ° C (21/2 hydrate).

7-[3-(Hexylamino)-propylamino]-benz[c]-acridin-dihydrochlorid-monohydrat, F. 283 bis 284°C.7- [3- (Hexylamino) -propylamino] -benz [c] -acridine-dihydrochloride-monohydrate, M.p. 283 to 284 ° C.

7-[3'-(Dodecylamino)-propylamino]-benz[c]-acridin-dihydrochlorid-tetrahydrat, F. 251 bis 254°C.7- [3 '- (Dodecylamino) -propylamino] -benz [c] -acridine-dihydrochloride-tetrahydrate, M.p. 251 to 254 ° C.

7-[3'-(cyclohexyläthylamino)-propylamino]-benz[c]acridin-dihydrochlorid-dihydrat, F. 272 bis 274°C.7- [3 '- (cyclohexylethylamino) propylamino] benz [c] acridine dihydrochloride dihydrate, M.p. 272 to 274 ° C.

10-Chlor-7-[3'-(octylamino)-propylamino]-benz[c]acridinsulfat, F. 242 bis 243°C.10-chloro-7- [3 '- (octylamino) propylamino] benz [c] acridine sulfate, F. 242 to 243 ° C.

2-Methoxy-7-[3'-(nonylamino)-propylamino]-benz[c]acridincitrat, F. 186 bis 187°c.2-Methoxy-7- [3 '- (nonylamino) -propylamino] -benz [c] acridine citrate, F. 186 to 187 ° c.

10-Methyl-7-[3'-(heptyl-(3")-amino)-propylamino]-benz[c]acridin-tartrat, F. 178 bis 170°C.10-methyl-7- [3 '- (heptyl- (3 ") - amino) -propylamino] -benz [c] acridine-tartrate, M.p. 178 to 170 ° C.

1 0-Chlor-7- [2'-(octylamino)-äthylamino]-benz[c]acridindihydrochlorid, F. 232 bis 233°C.1 0-chloro-7- [2 '- (octylamino) -äthylamino] -benz [c] acridine dihydrochloride, M.p. 232 to 233 ° C.

7-[3-Octylaminopropylamino]-benz[c]acribdindi-N-glycolylarsanilat, F. 163 bis 165"C.7- [3-Octylaminopropylamino] -benz [c] acribdindi-N-glycolylarsanilate, F. 163 to 165 "C.

7-[5'-(Äthylamino)-amylamino]-10-methoxybenz[c]acridin-diacetat, F. 110 bis 112°C.7- [5 '- (ethylamino) amylamino] -10-methoxybenz [c] acridine diacetate, F. 110 to 112 ° C.

7-[2'-(Äthylamino)-äthylamino]-10-methylbenz[c]acridin-dihydrobromid, F. 265 bis 267°C.7- [2 '- (ethylamino) ethylamino] -10-methylbenz [c] acridine dihydrobromide, M.p. 265 to 267 ° C.

Das Salz aus 7-[5'-(Äthylamino)-amylamino]-benz[c]acridin und 3'3'-Dioxy4,4'-methylendi-naphtholsäure-(2), F. 300"C.The salt of 7- [5 '- (ethylamino) -amylamino] -benz [c] acridine and 3'3'-dioxy4,4'-methylenedi-naphtholic acid- (2), F. 300 "C.

7-[3'-(3"-Oxypropylamino)-propylamino]-benz[c]acridin-dihydrochlorid, F. 140 bis 143°C.7- [3 '- (3 "-oxypropylamino) -propylamino] -benz [c] acridine-dihydrochloride, M.p. 140 to 143 ° C.

7-[3'-(Undecylamino)-propylamino]-benz[c]-acridinlactat, F. 105 bis 107°C.7- [3 '- (Undecylamino) -propylamino] -benz [c] -acridine lactate, m.p. 105 bis 107 ° C.

2-Methoxy-7-[3'-(octylamino)-propylamino]-benz[c]acridin-dihydrobromid, F. 263 bis 265°C.2-methoxy-7- [3 '- (octylamino) propylamino] benz [c] acridine dihydrobromide, M.p. 263 to 265 ° C.

2-Äthoxy-7-[3'-(decylamino)-propylamino]-benz[c]acridin, F. 90 bis 92°C.2-Ethoxy-7- [3 '- (decylamino) propylamino] benz [c] acridine, m.p. 90 bis 92 ° C.

7-[3]-{Heptyl-(3")-amino}-propylamino]-10-äthylbenz[c]acridin, F. 107 bis 108°C.7- [3] - {heptyl- (3 ") - amino} -propylamino] -10-ethylbenz [c] acridine, F. 107 to 108 ° C.

7-[5'-(Hexylamino)-amylamino]-benz[c]-acridin dihydrochlorid, F. 258 bis 260°C.7- [5 '- (Hexylamino) -amylamino] -benz [c] -acridine dihydrochloride, m.p. 258 up to 260 ° C.

4-Methoxy-7-[3'-{heptyl-(3")-amino}-propylamino]-benz [c] acridin-dicitrat F. 110 bis 115°C.4-Methoxy-7- [3 '- {heptyl- (3 ") -amino} -propylamino] -benz [c] acridine dicitrate M.p. 110 to 115 ° C.

7- [6'-(Amylamino)-hexylamino]-benz[c]acridindihydrochlorid, F. 269 bis 271°C.7- [6 '- (Amylamino) -hexylamino] -benz [c] acridine dihydrochloride, m.p. 269 up to 271 ° C.

1-Methoxy-7- [3'-(octylamino)-propylamino]-benz[e]acridin-dihydrobromid, F. 259 bis 260°C.1-methoxy-7- [3 '- (octylamino) propylamino] benz [e] acridine dihydrobromide, M.p. 259 to 260 ° C.

7-[3-(Octyl-(3")-amino)-propylamino]-benz[c]acridin, F. 69 bis 72°C.7- [3- (Octyl- (3 ") -amino) -propylamino] -benz [c] acridine, m.p. 69-72 ° C.

10-Äthyl-7-[3'-(hexylamino)-propylamino]-benzrc]acndin-dihydrochlond , F. 247 bis 249°C. l0-Brom-7-[3'-(octylamino)-propylamino] benz[c]acridin, F. 85 bis 87°C.10-ethyl-7- [3 '- (hexylamino) propylamino] -benzrc] acndine-dihydrochloride , M.p. 247 to 249 ° C. 10-Bromo-7- [3 '- (octylamino) propylamino] benz [c] acridine, m.p. 85 up to 87 ° C.

7-[3'-(4"-Oxycyclohexylamino)-propylamino]-benz [c] acridin-dihydrobromid, F. 250 bis 251°C. 7- [3 '- (4 "-Oxycyclohexylamino) -propylamino] -benz [c] acridine-dihydrobromide, M.p. 250 to 251 ° C.

7- [3 '-(2"-Oxycycl opentylami no)-propylamino]-benz[c]acridin-sulfat, F. 235 bis 237°C. 7- [3 '- (2 "-Oxycycl opentylami no) -propylamino] -benz [c] acridine-sulfate, M.p. 235 to 237 ° C.

7-[3'-(Cyclohexylamino)-propylamino]-benz[c]acridin-dihydrochlorid, F. 255 bis 256°C. 7- [3 '- (Cyclohexylamino) propylamino] benz [c] acridine dihydrochloride, F. 255 to 256 ° C.

10-Chlor-7-[3'-(6"-oxyhexylamino)-propylamino]-benz[c]acridin-diphosphat, F. 290 bis 293°C. 10-chloro-7- [3 '- (6 "-oxyhexylamino) propylamino] benz [c] acridine diphosphate, M.p. 290 to 293 ° C.

7-[3'-( l0"-Oxydecylamino)-propylaminojbenz[c]acridin-dihydrochlorid, F. 247 bis 249°C. 7- [3 '- (10 "-oxydecylamino) -propylaminojbenz [c] acridine dihydrochloride, M.p. 247 to 249 ° C.

7-[3'-{4"-Oxyheptyl)-(2")-amino}-amylamino]-benz [c] acridin-dihydrochlorid, F. 243 bis 245°C. 7- [3 '- {4 "-Oxyheptyl) - (2") - amino} -amylamino] -benz [c] acridine dihydrochloride, M.p. 243 to 245 ° C.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird hier kein Schutz beansprucht. No protection is claimed here for the manufacture of the starting materials.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of amebicidally active benz [c] acridines of the general formula where R is an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, R1 is an alkyl or oxyalkyl group with 2 to 12 carbon atoms or a cycloalkyl or oxycycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms or an aralkyl group with 7 to 12 carbon atoms or an alkyl group substituted by a cycloalkyl group with a total of 7 to 12 carbon atoms and Z is a hydrogen or halogen atom or a low molecular weight alkyl or alkoxy radical in any position of the known manner a) a benzyl acridine compound of the general formula with an alkylenediamine of the general formula H2N-R-NHR1, where R, R1 and Z have the abovementioned meaning and Y is a halogen atom or a low molecular weight alkoxy or alkyl mercapto radical or a phenoxy or phenyl mercapto radical, or b) a Benz [c] acridine compound of the general formula wherein X is a halogen atom and R and Z have the above meaning with an amine of the general formula R1 - NH2, advantageously with an excess and at a temperature between 50 and 100 "C in the presence of an anhydrous organic solvent, where R1 is the has the abovementioned meaning, or c) an o- [naphthyl- (l) -amino] -benzoyl halide of the general formula with an alkylenediamine of the general formula H2N-R-NHR1, where R, R1, X and Z have the abovementioned meanings, and the resulting o - (naphthylamino) - benzoic acid aminoalkylamide in the usual manner, preferably in the presence of phosphorus oxy- or pentachloride or of polyphosphoric or sulfuric acid, cyclized at a temperature above 75 "C and optionally the basic benz [c] -acridine derivative obtained is converted into a salt with an acid and optionally a salt obtained is converted into the salt of another acid in a manner known per se.

2. The method according to claim 1, characterized in that the Reaction a) with a 9-halobenz [c] acridine in the presence of an excess of phenol performs.

References considered: U.S. Patent No. 2,531 011; J. Amer. Chem. Soc., 68, p. 1600 (1946).