DE1152689B - Process for the preparation of 4-hydroxy-3-keto-4-androstenes - Google Patents
Process for the preparation of 4-hydroxy-3-keto-4-androstenesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-4-androstenen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-keto-4-androstenen aus den entsprechenden 4,5-Epoxy-3-keto-androstanen der allgemeinen Formel worin X = H oder CH3 und R = (H),ßOH oder (CHa),ßOH bedeutet.Process for the preparation of 4-hydroxy-3-keto-4-androstenes The invention relates to a process for the preparation of 4-hydroxy-3-keto-4-androstenes from the corresponding 4,5-epoxy-3-keto-androstanes the general formula where X = H or CH3 and R = (H), ßOH or (CHa), ßOH.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind nicht nur die Produkte der vorhergenannten allgemeinen Formel wie 4-Hydroxytestosteron, 4-Hydroxy-19-nortestosteron, 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron und 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron, sondern auch andere 4-Hydroxy-3-keto-4-androstene mit Ketongruppen und/oder Hydroxygruppen und/ oder Alkylgruppen in anderen Steroidstellungen herstellbar.According to the method according to the invention, not only the products are aforementioned general formula such as 4-hydroxytestosterone, 4-hydroxy-19-nortestosterone, 4-Hydroxy-17a-methyltestosterone and 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosterone, rather also other 4-hydroxy-3-keto-4-androstenes with ketone groups and / or hydroxyl groups and / or alkyl groups in other steroid positions can be produced.
Die Produkte der obengenannten allgemeinen Formel sind in der Literatur bekannt und sind wegen ihrer hormonalen Eigenschaften besonders wertvoll in der Therapie. Einige von ihnen sind auch zur Herstellung der entsprechenden Ester von technischer Bedeutung, die die gleiche hormonale Aktivität, jedoch mit Depotwirkung haben.The products of the above general formula are in the literature well-known and because of their hormonal properties are particularly valuable in the Therapy. Some of them are also used to produce the corresponding esters of technical meaning that has the same hormonal activity, but with a depot effect to have.
Es wurde gefunden, daß die 4-Hydroxy-3-ketoandrostene, die technisch interessanten 17a-Methylanaloge inbegriffen, aus den entsprechenden 4,5-Epoxysteroiden durch Umsetzung mit entsprechenden anorganischen und/oder organischen Basen erhalten werden können.It has been found that the 4-hydroxy-3-ketoandrostene, which technically interesting 17a-methyl analogues included, from the corresponding 4,5-epoxy steroids obtained by reaction with appropriate inorganic and / or organic bases can be.
Die erfindungsgemäße Umwandlung der 4, 5-Epoxy-3-keto-androstane in 4-Hydroxy-3-keto-4-androstene bildet ein neues und technisch wertvolles Verfahren, weil es die Herstellung therapeutisch verwendbarer Produkte mit guten Ausbeuten (50 bis 80%) durch einen einfachen und billigen Vorgang ermöglicht.The inventive conversion of the 4, 5-epoxy-3-keto-androstane into 4-Hydroxy-3-keto-4-androstene is a new and technically valuable process, because it is producing therapeutically useful products with good yields (50 to 80%) made possible by a simple and cheap process.
Nach der Erfindung werden die 4-Hydroxy-3 - keto - 4 - androstene aus den entsprechenden 4,5-Epoxy-3-keto-androstanen hergestellt, welche in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise den tertiären aliphatischen Alkoholen, wie tert.-Butanol oder tert.-Amylalkohol, in Anwesenheit einer wäßrigen Lösung von Alkalihydroxyden als anorganische Basen und/oder quaternären Ammoniumhydroxyden als organische Basen bei einer Temperatur von 50 bis 150°C, vorzugsweise bei 70 bis 100°C, 0,5 bis 5 Stunden, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden, umgesetzt werden.According to the invention, the 4-hydroxy-3 - keto - 4 - androstenes made from the corresponding 4,5-epoxy-3-keto-androstanes, which in organic Solvents, preferably the tertiary aliphatic alcohols such as tert-butanol or tert-amyl alcohol, in the presence of an aqueous solution of alkali metal hydroxides as inorganic bases and / or quaternary ammonium hydroxides as organic bases at a temperature of 50 to 150 ° C, preferably at 70 to 100 ° C, 0.5 to 5 Hours, preferably 1 to 2 hours, are reacted.
Man hat erkannt, daß Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd bei der Anwendung als Hydroxyde geeignet sind und daß Tetramethylammoniumhydroxyd, Tetraäthylammoniumhydroxyd, Phenyltrimethylammoniumhydroxyd, Methyläthylpiperidinhydroxyd, Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, Diäthylbenzyl-n-octylammoniumhydroxyd, Methyläthylbenzyl-dodecyl-ammoniumhydroxyd und andere quaternäre Ammoniumverbindungen ohne Unterschied als quaternäre Ammoniumverbindungen gebraucht werden können.It has been recognized that sodium hydroxide and potassium hydroxide are used are suitable as hydroxides and that tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, Phenyltrimethylammonium hydroxide, methylethylpiperidine hydroxide, benzyltrimethylammonium hydroxide, Diethylbenzyl-n-octylammonium hydroxide, methylethylbenzyl-dodecyl-ammonium hydroxide and quaternary ammonium compounds other than quaternary ammonium compounds can be used.
Das Molekularverhältnis Base zu Steroid schwankt zwischen 0,5 und 30, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 15.The base to steroid molecular ratio varies between 0.5 and 30, preferably in the range from 5 to 15.
Am Schluß der Reaktion wird die Mischung mit Säuren, wie Essigsäure, neutralisiert, und die weitere Aufarbeitung wird nach allgemein bekannten Verfahren bis zur Isolierung des gewünschten Produkts, welches entweder durch Kristallisieren oder durch Chromatographie und darauffolgendes Umkristallisieren aus üblichen Lösungsmitteln des zur Trockene eingedampften Eluatrückstandes gereinigt werden kann, durchgeführt.At the end of the reaction, the mixture is mixed with acids such as acetic acid, neutralized, and the further work-up is carried out according to generally known methods until the desired product is isolated, which can either be obtained by crystallization or by chromatography and subsequent recrystallization from customary solvents the eluate residue which has evaporated to dryness can be purified.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, das erfindungsgemäße Verfahren zu erläutern. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der Erfindung Schutz nicht begehrt.The following examples serve to illustrate the process according to the invention to explain. For the production the starting materials will be in the frame protection of the invention is not sought.
Beispiel 1 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron (Methode mit KOH) Das Ausgangsprodukt, 4,5-Epoxy-17a-methylandrostan-17ß-ol-3-on, wird durch Epoxydation von 17a-Methyltestosteron mit alkalischem Wasserstoffperoxyd entsprechend dem allgemeinen von B: Camerino und Mitarbeitern in J. A. C. S., 78, 1956, S. 3541 (10 g in 500 ml Methanol gelöstes 17a-Methyltestosteron werden in 4,5-Stellung mit 20 ml wäßrigem 4 n-NaOH und 34 ml wäßrigem 34%igem H202 3 Stunden lang bei 0°C epoxydiert), beschriebenen Verfahren hergestellt.Example 1 4-Hydroxy-17a-methyltestosterone (method with KOH) The starting product, 4,5-epoxy-17a-methylandrostan-17ß-ol-3-one, is produced by the epoxidation of 17a-methyltestosterone with alkaline hydrogen peroxide according to the general of B: Camerino and coworkers in J. A. C. S., 78, 1956, p. 3541 (10 g dissolved in 500 ml of methanol 17a-methyltestosterone are in the 4,5-position with 20 ml of aqueous 4N NaOH and 34 ml of aqueous 34% H 2 O 2 epoxidized for 3 hours at 0 ° C), the method described manufactured.
0,5 g von in 20 ml tert.-Butanol gelöstem rohem 4,5-Epoxy-17a-methyl-androstan-17ß-ol-3-on werden in Anwesenheit von 0,5 g in 0,5 ml Wasser gelöstem KOH 2 Stunden unter Siedepunkt umgesetzt.0.5 g of crude 4,5-epoxy-17a-methyl-androstan-17ß-ol-3-one dissolved in 20 ml of tert-butanol are in the presence of 0.5 g of KOH dissolved in 0.5 ml of water for 2 hours below the boiling point implemented.
Die Lösung wird dann abgekühlt, mit 0,5 ml Essigsäure neutralisiert, in Salzwasser gegossen und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert.The solution is then cooled, neutralized with 0.5 ml of acetic acid, poured into salt water and extracted the steroid with ethyl acetate.
Der Extrakt wird mit wäßrigem 10%igem NaHCOs und zum Schluß mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand von 0,5 g.The extract is mixed with aqueous 10% NaHCO 3 and finally with water washed until neutral. After evaporation of the solvent remains a residue of 0.5 g.
Durch Umkristallisieren aus Methanol oder durch Chromatographie an Florisil (Handelsname für synthetisches Magnesiumsilikat) und darauffolgendes Umkristallisieren der mit Petroläther (14 : 1) verdünnten Fraktion erhält man 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron; Fp. = 168 bis 170°C; dmax bei 277 m#t (e = 12 800).By recrystallization from methanol or by chromatography Florisil (trade name for synthetic magnesium silicate) and subsequent recrystallization the fraction diluted with petroleum ether (14: 1) gives 4-hydroxy-17a-methyltestosterone; Mp = 168 to 170 ° C; dmax at 277 m # t (e = 12 800).
Beispiel 2 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron (Methode mit Tetraäthylammoniumhydroxyd) 0,5 g in 20 ml tert.-Butanol gelöstes rohes 4,5-Epoxy-17a-methyl-androstan-17ß-o1-3-on werden in Anwesenheit von 8 ml wäßrigem 25%igem Tetraäthylammoniumhydroxyd 2 Stunden beim Siedepunkt umgesetzt. Die Aufarbeitung zum 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron wird entsprechend Beispiel 1 durchgeführt. Fp. = 169 bis 170°C; dmax bei 278 m#t (e = 12 956). Beispiel 3 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron (Methode mit Phenyltrimethylammoniumhydroxyd) 0,5 g in 20 ml tert.-Butanol gelöstes 4,5-Epoxy-17a-methyl-androstan-17ß-ol-3-on werden in Anwesenheit von 3,5 g in 15 ml Wasser gelöstem Phenyltrimethylammoniumhydroxyd 1 Stunde unter Sieden umgesetzt.Example 2 4-Hydroxy-17a-methyltestosterone (method with tetraethylammonium hydroxide) 0.5 g of crude 4,5-epoxy-17a-methyl-androstan-17ß-o1-3-one dissolved in 20 ml of tert-butanol are in the presence of 8 ml of aqueous 25% tetraethylammonium hydroxide for 2 hours implemented at boiling point. The work-up to 4-hydroxy-17a-methyltestosterone is carried out according to Example 1. M.p. = 169 to 170 ° C; dmax at 278 m # t (e = 12 956). Example 3 4-Hydroxy-17a-methyltestosterone (method with phenyltrimethylammonium hydroxide) 0.5 g of 4,5-epoxy-17a-methyl-androstan-17ß-ol-3-one dissolved in 20 ml of tert-butanol are dissolved in 15 ml of water in the presence of 3.5 g of phenyltrimethylammonium hydroxide Reacted at boiling for 1 hour.
Die Aufarbeitung zum 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron wird entsprechend Beispiel 1 durchgeführt; Fp. = 168 bis 170°C; Amax bei 277 mp. (e = 12 680).The work-up to 4-hydroxy-17a-methyltestosterone is carried out according to Example 1; Mp = 168 to 170 ° C; Amax at 277 mp. (e = 12 680).
Beispiel 4 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron (Methode mit Methyläthylpiperidiniumhydroxyd) Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch mit Methylpiperidiniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd an Stelle von Phenyltrimethylammoniumhydroxyd, erhält man 4-Hydroxy-17a-methyltestosteron; Fp. = 168 bis 170°C; Am«, bei 278 m#t (e = 12 850).Example 4 4-Hydroxy-17a-methyltestosterone (method with methylethylpiperidinium hydroxide) According to the procedure described in Example 3, but with methylpiperidinium hydroxide or benzyltrimethylammonium hydroxide instead of phenyltrimethylammonium hydroxide, 4-hydroxy-17a-methyltestosterone is obtained; Mp = 168 to 170 ° C; On «, at 278 m # t (e = 12,850).
Beispiel 5 4-Hydroxytestosteron 1 g in 40 ml tert.-Butanol gelöstes rohes 4,5-Epoxyandrostan-17ß-ol-3-on (hergestellt nach Beschreibung von B. Camerino und Mitarbeitern in J. A. C. S. 78, 1956, S. 3540) wird in Anwesenheit von 16 ml wäßrigem 25o/oigem Tetraäthylammoniumhydroxyd 2 Stunden unter Sieden umgesetzt.Example 5 4-Hydroxytestosterone 1 g dissolved in 40 ml of tert-butanol crude 4,5-epoxyandrostan-17ß-ol-3-one (prepared according to the description by B. Camerino and coworkers in J. A. C. P. 78, 1956, p. 3540) is in the presence of 16 ml aqueous 25% tetraethylammonium hydroxide reacted under boiling for 2 hours.
Durch Aufarbeitung nach Beispiel 1 erhält man 4-Hydroxytestosteron; Fp. = 221 bis 223°C; Am«" bei 278 m#i (E = 11920). Beispiel 6 4-Hydroxy-19-nortestosteron Nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von rohem 4,5-Epoxy-19-norandrostan-17ß-ol-3-on (hergestellt nach der Beschreibung in der belgischen Patentschrift 552 153) an Stelle von rohem 4,5-Epoxyandrostan-17ß-ol-3-on, erhält man 4-Hydroxy-19-nortestosteron; Fp. = 188 bis 190°C; Am" bei 278 mt. (e = 11680). Beispiel 7 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron Nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von rohem 4,5-Epoxy-17a-methyl-19-norandrostan-17ß-ol-3-on (durch Epoxydation von 10 g in 600 ml Methanol gelöstem 17a-Methyl-19-nortestosteron in Anwesenheit von 20 ml wäßrigem 4 n-NaOH und 34 ml wäßrigem 340%igem Wasserstoffperoxyd 1 Stunde bei 0°C hergestellt) an Stelle von rohem 4,5-Epoxy-androstan-17ß-ol-3-on, erhält man 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosteron; Fp. = 168 bis 170°C; Rmax bei 277 mV. (e = 12 850). Beispiel 8 4,1 lß-Dihydroxy-,7a-methyltestosteron Nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von rohem 4,5-Epoxy-17a - methyl - androsian -11ß, 17ß - diol - 3 - an (durch Epoxydation von 10 g in 600 ml Methanol gelöstem llß-Hydroxy-17a-methyltestosteron in Anwesenheit von 20m1 wäßrigem 4n-NaOH und 34m1 wäßrigem 34%igem Wasserstoffperoxyd 3 Stunden bei 0°C hergestellt) an Stelle von rohem 4,5-Epoxyandrostan-17ß-ol-3-on, erhält man 4,11 ß-Dihydroxy-17a-methyltestosteron; Fp. = 183 bis 185°C; Ämax bei 278 m&. (s = 12 250).Working up according to Example 1 gives 4-hydroxytestosterone; Mp = 221-223 ° C; Am «" at 278 m # i (E = 11920). Example 6 4-Hydroxy-19-nortestosterone According to the procedure described in Example 5, but using crude 4,5-epoxy-19-norandrostan-17ß-ol- 3-one (prepared according to the description in Belgian patent 552 153) instead of crude 4,5-epoxyandrostan-17β-ol-3-one, 4-hydroxy-19-nortestosterone is obtained; mp = 188 ° to 190 ° C; Am "at 278 mt. (e = 11680). Example 7 4-Hydroxy-17a-methyl-19-nortestosterone According to the method described in Example 5, but using crude 4,5-epoxy-17a-methyl-19-norandrostan-17β-ol-3-one (by epoxidation of 10 g of 17a-methyl-19-nortestosterone dissolved in 600 ml of methanol in the presence of 20 ml of aqueous 4N NaOH and 34 ml of aqueous 340% hydrogen peroxide for 1 hour at 0 ° C.) instead of crude 4,5-epoxy -androstan-17ß-ol-3-one, 4-hydroxy-17a-methyl-19-nortestosterone is obtained; Mp = 168 to 170 ° C; Rmax at 277 mV. (e = 12,850). Example 8 4,1 lß-Dihydroxy-, 7a-methyltestosterone According to the procedure described in Example 5, but using crude 4,5-epoxy-17a-methyl-androsian-11ß, 17ß-diol-3 - an (by epoxidation of 10 g of 11ß-hydroxy-17a-methyltestosterone dissolved in 600 ml of methanol in the presence of 20 ml of aqueous 4N NaOH and 34 ml of aqueous 34% hydrogen peroxide for 3 hours at 0 ° C) instead of crude 4,5-epoxy-androstane-17ß- ol-3-one, 4.11 ß-dihydroxy-17a-methyltestosterone is obtained; Mp = 183 to 185 ° C; Ämax at 278 m &. (s = 12 250).
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