DE1150985B

DE1150985B - Process for the preparation of thiazolidin-4-one derivatives

Info

Publication number: DE1150985B
Application number: DEW30660A
Authority: DE
Inventors: Gerhard Satzinger
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1961-03-06
Filing date: 1961-09-05
Publication date: 1963-07-04

Description

Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin-4-on-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter Thiazolidin-4-on-Derivate der allgemeinen Formel in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-oder Arylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel - (CH2), - R4, worin n für eine Zahl von 1 bis 3 und R4 für eine Dialkylamino-, Aryl- oder Carbalkoxygruppe steht, R2 eine Cyangruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel - CO - l#-5, worin R5 für einen Dialkylamino-, Alkoxy-, Aryl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe steht, und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, und wobei. alle gerad- oder verzweigtkettigen Alkylreste niederinolekular sind, d. h. 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.Process for the preparation of thiazolidin-4-one derivatives The invention relates to a process for the preparation of new, substituted thiazolidin-4-one derivatives of the general formula in which Ri is a hydrogen atom or an alkyl or aryl radical or a radical of the general formula - (CH2), - R4, in which n is a number from 1 to 3 and R4 is a dialkylamino, aryl or carbalkoxy group, R2 is a cyano group or a radical of the general formula - CO - 1 # -5, in which R5 is a dialkylamino, alkoxy, aryl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl group, and R3 is a hydrogen atom or an alkyl group, and where. all straight or branched chain alkyl radicals are low molecular weight, d. H. Contain 1 to 6 carbon atoms.

Die Verfahrensprodukte sind pharmakologisch wirksam als Analgetika, Sedativa, Entzündungshemmittel und gallentreibende Mittel. Sie können für den praktischen Gebrauch mit üblichen, pharmazeutischen Trägern zu Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Suppositorien u. dgl. verarbeitet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stellen fernerhin wertvolle Zwischenprodukte für die Gewinnung weiterer, neuartiger Thiazolidin-4-on-Derivate mit pharmazeutischer Wirksamkeit dar.The products of the process are pharmacologically effective as analgesics, Sedatives, anti-inflammatories and cholagogues. You can go for the practical Use with common pharmaceutical carriers for tablets, capsules, solutions, Suspensions, suppositories and the like can be processed. The manufactured according to the invention Compounds are also valuable intermediates for the production of further, novel thiazolidin-4-one derivatives with pharmaceutical effectiveness.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß nach folgendem Reaktionsschema hergestellt. wobei Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R' eine niedennolekulare Alkylgruppe darstellt.According to the invention, the new compounds are prepared according to the following reaction scheme. where Ri, R2 and R3 have the meaning given above and R 'represents a low molecular weight alkyl group.

Diese Umsetzung wird in einem wasserfreien Medium, das einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Äthanol, Methanol, tertiär-Butanol enthält, in Gegenwart eines Alkalimetalls, z. B. Natrium oder Kalium, oder eines Amins, z. B. Piperidin, bei einer Temperatur zwischen 25'C und dem Siedepunkt des als Lösungsmittel verwendeten Alkohols durchgeführt, wobei die Umsetzungszeit zwischen etwa 1/2, und 8 Stunden liegen kann. Vor der Eingabe der Reaktionsteilnehmer wird das Reaktionsgefäß vorzugsweise durch Ausspülen mittels Neutralgas, beispielsweise Stickstoff, sauerstofffrei gemacht.This reaction is carried out in an anhydrous medium containing an aliphatic alcohol having 1 to 6 carbon atoms, e.g. B. contains ethanol, methanol, tertiary butanol, in the presence of an alkali metal, e.g. B. sodium or potassium, or an amine, e.g. B. piperidine, carried out at a temperature between 25'C and the boiling point of the alcohol used as solvent, the reaction time between about 1/2 and 8 hours. Before entering the reactants, the reaction vessel is preferably made oxygen-free by flushing it with a neutral gas, for example nitrogen.

Das Produkt fällt als Alkalimetall- oder Aminsalz aus, das anschließend durch Säurebehandlung in das Produkt der allgemeinen Formel 1 bzw. deren Säureadditionssalze umgewandelt wird.The product precipitates as an alkali metal or amine salt, which is then converted into the product of general formula 1 or its acid addition salts by acid treatment.

Die nachstehenden Beispiele sollen zur Erläuterung der Erfindung dienen.The following examples are intended to illustrate the invention.

Beispiel 1 2-Cyanmethylen-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 6,6 g (0, 1 Mol) Malodinitril und 12 g (0, 1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester wird schnell und unter Umrühren in eine Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 150 ccm absolutem Äthanol eingetropft. Die verwendete Apparatur war zuvor mit Stickstoff ausgespült worden. Die Abscheidung des Natriumsalzes setzt unter starker Wärineentwicklung ein. Nach einer weiteren Stunde wird der Niederschlag abgesaugt, mit etwas Icaltem, absolutem Äthanol und anschließend mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ und beträgt 16g Natriumsalz des 2-Cyanmethylen-thiazolidin-4-ons in Form farbloser und stark wasserlöslicher Kristalle. Eine wäßrige Lösung des Natriumsalzes wird stark angesäuert und der sich bildende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. In quantitativer Ausbeute werden 14g 2-Cyanmethylen-thiazolidin-4on in Form farbloser Nadeln nach Umkristallisieren aus Wasser, wäßrigem Äthanol oder Dimethylformamid-Wasser-(1: 1)-Mischung erhalten, die unter Zersetzung bei 187'C schmelzen.Example 1 2-Cyanmethylene-thiazolidin-4-one A mixture of 6.6 g ( 0.1 mol) of malodinitrile and 12 g ( 0.1 mol) of ethyl mercaptoacetate is rapidly converted into a solution of 2.3 g (0 , 1 mol) of sodium in 150 cc of absolute ethanol was added dropwise. The apparatus used had previously been flushed out with nitrogen. The sodium salt begins to separate out with a strong development of heat. After a further hour, the precipitate is filtered off with suction, washed with a little cold, absolute ethanol and then with ether and dried in the air. The yield is quantitative and amounts to 16 g of the sodium salt of 2-cyanomethylene-thiazolidin-4-one in the form of colorless and highly water-soluble crystals. An aqueous solution of the sodium salt is strongly acidified and the precipitate that forms is filtered off, washed with water, ethanol and ether and air-dried. In quantitative yield 14g of 2-cyanomethylene-thiazolidin-4-one, (1: 1) as colorless needles after recrystallization from water, aqueous ethanol or dimethylformamide-water mixture obtained, melting at 187'C with decomposition.

Analyse: Berechnet ... C 42,83, H 2,88, N 20,00, S 22,85%; gefunden ... C 42,93, H 2,98, N 20,44, S 22,490/0. Beispiel 2 2-Cyanmethylen-5-methyl-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 6,6 g (0,1 Mol) Malodinitril, 12 g (0, 1 Mol) a-Mercaptopropionsäuremethylester und 20ccm absolutem Alkohol wird schnell und unter Umrühren zu einer Lösung von 4 g (0, 1 Mol) Kalium in 130cem absolutem Äthanol gegeben. Die Reaktion verläuft unter starker Wärmeentwicklung. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und 10Minuten langem Stehen wird das ausgefallene Kaliumsalz des 2-Cyanmethylen-5-methyl-thiazolidin-4-ons abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Salzsäure auf den pH-Wert2 angesäuert. Der hierbei entstehende Niederschlag wird abfiltriert, nüt Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Die (quantitative) Ausbeute beträgt 15g 2-Cyanmethylen-5-methyl-thiazolidin-4-on in Form farbloser Kristalle (aus wäßrigem Alkohol). Schmelzpunkt: 142 bis 143'C. Analyse: Berechnet ... C 46,73, H 3,92, N 18, 17, S 20,79 0/0, gefunden ... C 46,89, H 3,83, N 18,46, S 20,38 0/0. Beispiel 3 2-(N,N-Dirnethylcarbamoylmethylen)-thiazolidin-4on Eine Mischung aus 11,2 g (0,1 Mol) N,N-Dimethylcyanacetanüd und 12 g (0, 1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester wird gemäß Beispie12 mit Kaliumäthylat kondensiert und die Reaktionsmischung 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen fällt das Kaliumsalz aus und wird abgetrennt und gemäß Beispie12 angesäuert. Die Ausbeute besteht aus 9 g (50%) 2-(N,N-Dimethylcarbamoyhnethylen)-thiazolidin-4-on in Form gelber Kristalle (aus 70%igem Alkohol), die unter Zersetzung bei 206 bis 208'C schmelzen.Analysis: Calculated ... C 42.83, H 2.88, N 20.00, S 22.85%; Found ... C 42.93, H 2.98, N 20.44, S 22.490 / 0. Example 2 2-Cyanmethylene-5-methyl-thiazolidin-4-one A mixture of 6.6 g (0.1 mol) of malodinitrile, 12 g ( 0.1 mol) of methyl α-mercaptopropionate and 20ccm of absolute alcohol becomes rapidly and with stirring added to a solution of 4 g ( 0.1 mol) potassium in 130cem absolute ethanol. The reaction proceeds with a strong development of heat. After cooling to room temperature and standing for 10 minutes, the precipitated potassium salt of 2-cyanomethylene-5-methyl-thiazolidin-4-one is filtered off, washed with alcohol and ether and dissolved in water. The solution is acidified to pH 2 with hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and ethanol and dried. The (quantitative) yield is 15 g of 2-cyanomethylene-5-methyl-thiazolidin-4-one in the form of colorless crystals (from aqueous alcohol). Melting point: 142 to 143 ° C. Analysis: Calculated ... C 46.73, H 3.92, N 18.17, S 20.79 0/0, found ... C 46.89, H 3.83, N 18.46, S 20 , 38 0/0. Example 3 2- (N, N-Dimethylcarbamoylmethylen) -thiazolidin-4on A mixture of 11.2 g (0.1 mol) N, N-Dimethylcyanacetanüd and 12 g ( 0.1 mol) mercaptoacetic acid ethyl ester is condensed according to Beispie12 with potassium ethylate and the reaction mixture refluxed for 1/2 hour. The potassium salt precipitates on cooling and is separated off and acidified according to Example 12. The yield consists of 9 g (50%) 2- (N, N-Dimethylcarbamoyhnethylen) -thiazolidin-4-one in the form of yellow crystals (from 70% alcohol), which melt with decomposition at 206 to 208 ° C.

Analyse: Berechnet ... C 45,15, H 5,42, N 15,04, S 17,22()/o; gefunden ... C 45,38, H 5,49, N 15,06, S 17,00%. Beispiel 4 2-Benzoylmethylen-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 15 g (0,1 Mol) Cyanacetophenon und 12 g (0, 1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester wird gemäß Beispiel 2 mit Kaliumäthylat kondensiert. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann abgekühlt. Das sich abscheidende Kaliumsalz wird gemäß Beispiel 2 angesäuert. Die Ausbeute besteht aus 15 g (70%) 2-Benzoylmethylen-4-thiazolidinon in Form gelber Kristalle (aus Essigsäure) mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 214'C.Analysis: Calculated ... C 45.15, H 5.42, N 15.04, S 17.22 () / o; Found ... C 45.38, H 5.49, N 15.06, S 17.00%. Example 4 2-Benzoylmethylene-thiazolidin-4-one A mixture of 15 g (0.1 mol) of cyanoacetophenone and 12 g ( 0.1 mol) of ethyl mercaptoacetate is condensed according to Example 2 with potassium ethylate. The reaction mixture is refluxed for 3 hours and then cooled. The potassium salt which separates out is acidified according to Example 2. The yield consists of 15 g (70%) of 2-benzoylmethylene-4-thiazolidinone in the form of yellow crystals (from acetic acid) with a melting point of 212 to 214 ° C.

Analyse: Berechnet ... C 60,25, H 4,14, N 6,40, S 14,62%, gefunden ... C 60,12, H 4,18, N 6,38, S 14,23/o. Beispiel 5 2-Carbäthoxymethylen-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 11,3 g (0,1 Mol) Cyanessigsäureäthylester und 12 g (0, 1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester wird gemäß Beispiel 1 mit Natriumäthylat kondensiert. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang auf 60'C gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2Volumen Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf den pH-Wert2 angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ und besteht aus 18 g 2-Carbäthoxymethylen-thiazolidin-4-on in Form farbloser Plättchen (aus wäßrigem Alkohol). Schmelzpunkt. 145 bis 147'C. Analyse: Berechnet... C 44,90, H 4,85, N 7,48, S 17,13 %; gefunden ... C 45,22, H 5,13, N 7,36, S 17,18 0/0. Beispiel 6 2-Carbäthoxymethylen-5-methyl-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 12 g (0,1 Mol) Cyanessigsäureäthylester und 12 g (0,1 Mol) a-Mercaptopropionsäuremethylester wird gemäß Beispiel 1 mit Natriumäthylat kondensiert. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann gemäß Beispiel 5 weiterverarbeitet. Die (quantitative) Ausbeute besteht aus 20 g 2-Carbäthoxyinethylen-5-methyl-thiazolidin-4-on in Form farbloser Kristalle (aus Wasser). Schmelzpunkt: 119'C. Analysis: Calculated ... C 60.25, H 4.14, N 6.40, S 14.62%, found ... C 60.12, H 4.18, N 6.38, S 14.23 /O. Example 5 2-Carbethoxymethylene-thiazolidin-4-one A mixture of 11.3 g (0.1 mol) of ethyl cyanoacetate and 12 g ( 0.1 mol) of ethyl mercaptoacetate is condensed according to Example 1 with sodium ethylate. The reaction mixture is kept at 60 ° C. for 1 hour, then cooled to room temperature, diluted with 2 volumes of water and acidified to pH 2 with hydrochloric acid. The precipitate that forms is filtered off, washed with water and ethanol and dried. The yield is quantitative and consists of 18 g of 2-carbethoxymethylene-thiazolidin-4-one in the form of colorless platelets (from aqueous alcohol). Melting point. 145 to 147'C. Analysis: Calculated ... C 44.90, H 4.85, N 7.48, S 17.13%; Found ... C 45.22, H 5.13, N 7.36, S 17.18 0/0. Example 6 2-Carbethoxymethylene-5-methyl-thiazolidin-4-one A mixture of 12 g (0.1 mol) ethyl cyanoacetate and 12 g (0.1 mol) methyl α-mercaptopropionate is condensed according to Example 1 with sodium ethylate. The reaction mixture is refluxed for 2 hours and then processed according to Example 5 . The (quantitative) yield consists of 20 g of 2-carbethoxyethylene-5-methyl-thiazolidin-4-one in the form of colorless crystals (from water). Melting point: 119'C.

Analyse: Berechnet ... C 47,74, H 5,5 1, N 6,96, S 15,93 %; gefunden ... C 47,5 1, H 5,53, N 7,0 1, S 15,71 %. Beispiel 7 2-[(Methylsulfonyl)-methylen]-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 4 g (0, 1 Mol) Kalium und 12 g (0,1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester in 150ccm absolutem Äthanol wird schnell zu einer Lösung von 12g (0,1 Mol) Methylsulfonylacetonitril in 150 ccm Äthanol hinzugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang auf Raumtemperatur gehalten. Das ausgefallene Kaliumsalz wird abgetrennt und gemäß Beispiel 2 angesäuert. Die Ausbeute beträgt 630/0 und besteht aus 12 g 2-[Methylsulfonyl)-methylen ]-thiazolidin-4-on in Form hellgelber Kristalle (aus Wasser). Schmelzpunkt: 163 bis 164'C. Analyse: Berechnet ... C31,07, 113,66, N7,25, S33,19/o; gefunden ... C31,01, H3,84, N7,31, S32,66()/o. Beispiel 8 2-[(Phenylsulfonyl)-methylen]-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 18,1 g (0,1 Mol) Phenylsulfonylacetonitril und 12 g (0, 1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester läßt man gemäß Beispiel 7 in Gegenwart von Kaliumäthylat 2Stunden lang bei Raumtemperatur ausreagieren. Das ausfallende Kaliumsalz wird abgeschieden und gemäß Beispiel 2 angesäuert. Die Ausbeute beträgt 80% und besteht aus 20 g 2-[(Phenylsulfonyl)-methylen]-thiazolidin-4-on in Form hellgelber Kristalle (aus Chloroform). Schmelzpunkt: 127'C. 2c Analyse: Berechnet ... C47,04, H3,56, N5,49, S25,120/0; gefunden ... C46,99, H3,56, N5,55, S24,67%. Beispiel 9 2-[(Phenylsulfonyl)-methylen]-5-methylthiazolidin-4-on Man läßt eine Mischung aus 18,1 g (0, 1 Mol) Phenylsulfonylacetonitril und 12 g (0, 1 Mol) a-Mercaptopropionsäuremethylester ausreagieren. Das gemäß Beispiel 8 aus der Reaktionsmischung abgeschiedene Reaktionsprodukt besteht aus 2-[(Phenylsulfonyl)-methylen]-5-methyl-thiazolidin-4-on mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145'C.Analysis: Calculated ... C 47.74, H 5.5%; N 6.96, S 15.93%; Found ... C 47.5-1 , H 5.53, N 7.0-1, S 15.71 %. Example 7 2 - [(methylsulphonyl) -methylene] -thiazolidin-4-one A mixture of 4 g (0 1 mole) of potassium and 12 g (0.1 mol) Mercaptoessigsäureäthylester in 150cc of absolute ethanol is quickly added to a solution of 12g (0.1 mol) methylsulfonylacetonitrile in 150 cc of ethanol was added. The mixture is kept at room temperature for 1 hour. The precipitated potassium salt is separated off and acidified according to Example 2. The yield is 630/0 and consists of 12 g of 2- [methylsulfonyl) -methylene] -thiazolidin-4-one in the form of light yellow crystals (from water). Melting point: 163 to 164 ° C. Analysis: Calculated ... C31.07, 113.66, N7.25, S33.19 / o; found ... C31.01, H3.84, N7.31, S32.66 () / o. Example 8 2 - [(phenylsulfonyl) methylene] thiazolidin-4-one A mixture of 18.1 g (0.1 mol) phenylsulfonylacetonitrile and 12 g ( 0.1 mol) ethyl mercaptoacetate is left in accordance with Example 7 in the presence of potassium ethylate React for 2 hours at room temperature. The potassium salt which precipitates is separated off and acidified according to Example 2. The yield is 80% and consists of 20 g of 2 - [(phenylsulfonyl) -methylene] -thiazolidin-4-one in the form of pale yellow crystals (from chloroform). Melting point: 127'C. 2c Analysis: Calculated ... C47.04, H3.56, N5.49, S25.120 / 0; found ... C46.99, H3.56, N5.55, S24.67%. Example 9 2 - [(Phenylsulfonyl) methylene] -5-methylthiazolidin-4-one A mixture of 18.1 g ( 0.1 mol) phenylsulfonylacetonitrile and 12 g ( 0.1 mol) methyl α-mercaptopropionate is allowed to react. The reaction product separated from the reaction mixture according to Example 8 consists of 2 - [(phenylsulfonyl) -methylene] -5-methyl-thiazolidin-4-one with a melting point of 143 to 145 ° C.

Analyse: Berechnet... C49,04, H4,12, N5,21, S23,81%; gefunden ... C49,16, H4,20, N5,18, S23,77%. Beispiel 10 2-(a-Carbäthoxyäthyliden)-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 12,7 g (0, 1 Mol) a-Cyanpropionsäureäthylester und 12 g (0, 1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester wird gemäß Beispie12 mit Kaliumäthylat kondensiert. Die Reaktionsmischung wird 11/2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgefallene Kaliumsalz wird abgetrennt und gemäß Beispie12 angesäuert. Die Ausbeute beträgt 50% und besteht aus lOg 2-(a-Carbäthoxyäthyliden)-thiazolidin-4-on in Form farbloser Kristalle (aus Methanol-Dioxan-(3 : 1)-Mischung). Schmelzpunkt: 161 bis 162'C. Analyse: Berechnet ... C 47,74, H 5,5 1, N 6,96, S 15,93 %, gefunden ... C 48,08, H 5,47, N 7,02, S 15,45 %. Beispiel 11 2-(a-Carbäthoxyäthyliden)-5-methylthiazolidin-4-on Eine Mischung aus 12,7 g (0, 1 Mol) a-Cyanpropionsäureäthylester und 12g ffl ' 1 Mol) a-Mereaptopropionsäuremethylester läßt man ausreagieren. Das Reaktionsprodukt, nämlich 2-(a-Carbäthoxyäthyliden)-5-meihyl-thiazolidin-4-on, wird gemäß Beispiel 10 abgeschieden. Schmelzpunkt: 149 bis 150'C. Analyse: Berechnet ... C 50,20, H 6,09, N 6,5 1, S 14,89 %; gefunden ... C 49,96, H 5,99, N 6,76, S 14,64%. Beispiel 12 2-(a-Carbäthoxypropyliden)-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 14 g (0, 1 Mol) a-Cyanbuttersäureäthylester und 12 g (0, 1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester wird gemäß Beispie12 mit Kaliumäthylat kondensiert. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang auf 80'C gehalten und danach das Äthanol mit Unterdruck abdestilliert. Der Rückstand wird in destilliertem Wasser aufgenommen und mit Salzsäure auf den PH-Wert 2 angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol und Wasser gewaschcn und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 5001## upd besteht aus 11 g 2-(a-Carbäthoxypropyliden)-thiazolidin-4-on in Form farbloser Kristalle (aus Äthanol-Wasser-(1 : 1)-Mischung).Analysis: Calculated ... C49.04, H4.12, N5.21, S23.81%; found ... C49.16, H4.20, N5.18, S23.77%. Example 10 2- (a-Carbäthoxyäthyliden) -thiazolidin-4-one A mixture of 12.7 g ( 0.1 mol) of a-cyanopropionate and 12 g ( 0.1 mol) of mercaptoacetic acid ethyl ester is condensed according to Beispie12 with potassium ethylate. The reaction mixture is refluxed for 11/2 hours and then left to stand overnight at room temperature. The precipitated potassium salt is separated off and acidified according to Example 12. The yield is 50% and consists of 10 g 2- (a-carbethoxyethylidene) thiazolidin-4-one in the form of colorless crystals (from methanol-dioxane (3 : 1) mixture). Melting point: 161 to 162'C. Analysis: Calculated ... C 47.74, H 5.5 1, N 6.96, S 15.93%, found ... C 48.08, H 5.47, N 7.02, S 15, 45%. Example 11 2- (a-Carbäthoxyäthyliden) -5-methylthiazolidine-4-one A mixture of 12.7 g (0 1 mole) of a-ffl Cyanpropionsäureäthylester and 12g '1 mole) of a-Mereaptopropionsäuremethylester allowed to react to completion. The reaction product, namely 2- (a-carbethoxyethylidene) -5-methylthiazolidin-4-one, is deposited according to Example 10. Melting point: 149 to 150 ° C. Analysis: Calculated ... C 50.20, H 6.09, N 6.5-1, S 14.89%; Found ... C 49.96, H 5.99, N 6.76, S 14.64%. Example 12 2- (a-Carbäthoxypropyliden) -thiazolidin-4-one A mixture of 14 g ( 0.1 mol) of a-cyanobutyric acid ethyl ester and 12 g ( 0.1 mol) mercaptoacetic acid ethyl ester is condensed according to Beispie12 with potassium ethylate. The reaction mixture is kept at 80 ° C. for 5 hours and then the ethanol is distilled off under reduced pressure. The residue is taken up in distilled water and acidified to pH 2 with hydrochloric acid. The precipitate that forms is filtered off, washed with ethanol and water and dried. The yield is 5001 ## upd consists of 1 1 g of 2- (a-Carbäthoxypropyliden) -thiazolidin-4-one in the form of colorless crystals (from ethanol-water (1 : 1) mixture).

Analyse: Berechnet ... C 50,21, H 6,09, N 6,51, S 14,90%; gefunden ... C 50,5 1, H 6,14, N 6,58, S 14,66%. Beispiel 13 2-(a-Carbäthoxypropyliden)-5-methylthiazolidin-4-on Eine Mischung aus 14 g (0,1 Mol) a-Cyanbuttersäureäthylester und 12 g (0, 1 Mol) a-Mereaptopropionsäuremethylester wird umgesetzt und das Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 12 zu 2-(a-Carbäthoxypropyhden)-5-methyl-thiazolidin-4-on aufgearbeitet. Schmelzpunkt: 148 bis 149'C.Analysis: Calculated ... C 50.21, H 6.09, N 6.51, S 14.90%; Found ... C 50.5-1, H 6.14, N 6.58, S 14.66%. Example 13 2- (a-Carbäthoxypropyliden) -5-methylthiazolidin-4-one A mixture of 14 g (0.1 mol) of a-cyanobutyrate and 12 g ( 0.1 mol) of a-mereaptopropionate is reacted and the reaction product according to Example 12 worked up to 2- (a-Carbäthoxypropyhden) -5-methyl-thiazolidin-4-one. Melting point: 148 to 149 ° C.

Analyse: Berechnet... C 52,38. H 6,59, N 6,12, S 13,99%, gefunden . . . C 52,20, H 6,42, N 6,30, S 13,57 %. Beispiel 14 2-(a-Carbäthoxypentyliden)-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 16,6 g (0, 1 Mol) a-(n-Butyl)-cyanessigsäureäthylester und 12 g (0, 1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester wird gemäß Beispie12 mit Kaliumäthylat kondensiert. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang auf 80'C gehalten, danach auf Raumtemperatur abgekühlt, mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf den pü-Wert 2 angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 420/0 und besteht aus 10 g 2-(a-Carbäthoxypentyliden)-thiazolidin-4-on in Form hellgelber Nadeln (aus wäßrigem Äthanol). Schmelzpunkt: 138'C. Analyse: Berechnet... C 54,30, H 7,04, N 5,76, S 13,18 %; gefunden . . . C 54,24, H 7,16, N 5,46, S 13,14 %. Beispiel 15 2-(a-Carbäthoxypentyliden)-5-methylthiazolidin-4-on Eine Mischung aus 17 g (0,1 Mol) a-(n-Butyl)-cyanessigsäureä-thylester und 12 g (0, 1 Mol) a-Mercaptopropionsäuremethylester wird gemäß Beispiel 2 mit Kaliumäthylat kondensiert. Die Reaktionsmischung wird 11/2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausfallende Kaliumsalz wird abgetrennt und angesäuert und das dabei anfallende Produkt gemäß Beispiel 2 gereinigt. Die Ausbeute beträgt 60% und besteht aus 15 g 2-(a-Carbäthoxypentyliden)-5-methyl-thiazolidin-4-on in Form farbloser Kristalle aus wäßrigem Alkohol. Schmelzpunkt: 133 bis 134'C. Analyse: Berechnet ... C 56,01, H 7,44, N 5,44, S 12,46%, gefunden ... C 56,12, H 7,47, N 5,3 1, S 12,25%. Beispiel 16 2-(a-Carbäthoxybenzyliden)-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 18 g (0, 1 Mol) Phenylcyanessigsäureäthylester und 12 g (0, 1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester wird gemäß Beispie12 kondensiert. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang auf 80'C gehalten und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausfallende Kaliumsalz wird abgetrennt und angesäuert, und das dabei entstehende Produkt wird gemäß Beispie12 gereinigt. Es entstehen mit 70% Ausbeute 18 g 2-(a-Carbäthoxybenzyliden)-thiazolidin-4-on in Form farbloser Kristalle (aus 80%igem Methanol oder Benzol-Petroläther). Schmelzpunkt: 125'C.Analysis: Calculated ... C 52.38. H 6.59, N 6.12, S 13.99% found . . . C 52.20, H 6.42, N 6.30, S 13.57 %. Example 14 2- (a-Carbäthoxypentyliden) -thiazolidin-4-one A mixture of 16.6 g ( 0.1 mol) of a- (n-butyl) cyanoacetic acid ethyl ester and 12 g ( 0.1 mol) mercaptoacetic acid ethyl ester is according to Beispie12 condensed with potassium ethylate. The reaction mixture is kept at 80.degree . C. for 3 hours, then cooled to room temperature, diluted with the same volume of water and acidified to a pu value of 2 with hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off, washed with ethanol and water and dried. The yield is 420/0 and consists of 10 g of 2- (a-Carbäthoxypentyliden) -thiazolidin-4-one in the form of light yellow needles (from aqueous ethanol). Melting point: 138'C. Analysis: Calculated ... C 54.30, H 7.04, N 5.76, S 13.18%; found . . . C 54.24, H 7.16, N 5.46, S 13.14 %. Example 15 2- (a-Carbäthoxypentyliden) -5-methylthiazolidin-4-one A mixture of 17 g (0.1 mol) of a- (n-butyl) cyanoacetate and 12 g ( 0.1 mol) of a- Methyl mercaptopropionate is condensed according to Example 2 with potassium ethylate. The reaction mixture is refluxed for 11/2 hours and then cooled to room temperature. The potassium salt which precipitates is separated off and acidified and the product obtained is purified according to Example 2. The yield is 60% and consists of 15 g of 2- (a-carbethoxypentylidene) -5-methyl-thiazolidin-4-one in the form of colorless crystals from aqueous alcohol. Melting point: 133 to 134'C. Analysis: Calculated ... C 56.01, H 7.44, N 5.44, S 12.46%, found ... C 56.12, H 7.47, N 5.3 l, S 12, 25%. Example 16 2- (α-Carbethoxybenzylidene) thiazolidin-4-one A mixture of 18 g ( 0.1 mol) of ethyl phenylcyanoacetate and 12 g ( 0.1 mol) of ethyl mercaptoacetate is condensed according to Example 12. The reaction mixture is kept at 80 ° C. for 4 hours and then cooled to room temperature. The potassium salt which precipitates is separated off and acidified, and the resulting product is purified according to Example 12. 18 g of 2- (a-carbethoxybenzylidene) -thiazolidin-4-one are formed in the form of colorless crystals (from 80% methanol or benzene petroleum ether) with a yield of 70%. Melting point: 125'C.

Analyse: Berechnet... C 59,30, H 4,98, N 5,33, S 12,18 0/0; gefunden ... C 59,22, H 5,15, N 5,32, S 11,74%. Beispiel 17 2-(a-Carbäthoxy-y-diäthylaniinopropyliden)-thiazolidin-4-on-hydrochlorid Eine Mischung aus 20 g (0, 1 Mol) a-Cyan-y-diäthylaminobuttersäureäthylester und 12 g (0,1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester wird gemäß Beispie12 mit Kaliumäthylat kondensiert. Die Reaktionsdauer bei Rückflußtemperatur beträgt 1 Stunde. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther versetzt, wodurch das Kaliumsalz ausgefällt wird. Die abfiltrierten Niederschläge werden mit 50ccm 12%iger Salzsäure behandelt. Beim Abkühlen fällt das reine Hydrochlorid des 2-(a-Carbäthoxy-y-diäthylaminopropyliden)-thiazolidin-4-ons aus. Schmelzpunkt: 209 bis 210'C. Hellgelbe Kristalle (aus 90%igem Alkohol).Analysis: Calculated. . . C 59.30, H 4.98, N 5.33, S 12.18 0/0; Found ... C 59.22, H 5.15, N 5.32, S 11.74%. Example 17 2- (a-carbethoxy-y-diäthylaniinopropyliden) -thiazolidin-4-one hydrochloride A mixture of 20 g (0 1 mole) of a-cyano-y-diäthylaminobuttersäureäthylester and 12 g (0.1 mol) Mercaptoessigsäureäthylester condensed according to Example 12 with potassium ethylate. The reaction time at reflux temperature is 1 hour. The mixture is then cooled to room temperature and ether is added, whereby the potassium salt is precipitated. The filtered precipitates are treated with 50ccm of 12% hydrochloric acid. The pure hydrochloride of 2- (a-carbethoxy-y-diethylaminopropylidene) -thiazolidin-4-one precipitates on cooling. Melting point: 209 to 210 ° C. Light yellow crystals (made from 90% alcohol).

Analyse: -Eierechnet: C 48,36, H 7,18, N 8,67, S 9,93, Cl 10,98%, gefunden: C 48,40, H 7,00, N 8,70, S 9,74, Cl 10,87%. Beispiel 18 2-(a-CarbäthOxY-7-dimethylaminopropyliden)-thiazolidin-4-on-hydrochlorid a-Cyan-y-dimethylaminobuttersäureäthylester und Mercaptoessigsäureäthylester werden in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird gemäß Beispiel 17 aufgearbeitet und liefert das reine Hydrochlorid des 2-(a-Carbäthoxyy-dimethylaminopropyliden)-thiazolidin-4-ons, das bei 229'C unter Zersetzung schmilzt. Analyse: Berechnet: C 44,79, H 6,49, N 9,50, S 10,87, Cl 12,02%, gefunden: C 44,76, H 6,53, N 9,75, S 10,66, Cl 11,53%. Beispiel 19 2-(a-Carbäthoxy-ö-diäthylaminobutyliden)-thiazolidin-4-on-hydrochlorid a-Cyan-b-diäthylaminovaleriansäureäthylester und Mercaptoessigsäureäthylester werden in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird gemäß Beispiel 17 aufgearbeitet und liefert das reine Hydrochlorid des 2-(a-Carbäthoxyb-diäthylaminobutyliden)-thiazolidin-4-ons mit dem Schmelzpunkt 191 bis 193'C. Analyse: Berechnet: C 46,67, H 6,85, N 9,07, S 10,38, Cl 11,48%; gefunden: C 46,54, H 6,76, N 8,79, S 9,81, Cl 11,57/o. Beispiel 20 2-(a-Carbäthoxy-ß-phenyläthyliden)-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 21 g (0,1 Mol) a-Cyanfl-phenylpropionsäureäthylester und 12 g (0, 1 Mol) Mereaptoessigsäureäthylester wird gemäß Beispiel 2 mit Kaliumäthylat kondensiert. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde lang unter Rückfluß gekocht und dann abgekühlt. Das sich hierbei abscheidende Kaliumsalz wird angesäuert und das so entstehende Produkt gemäß Beispiel 2 gereinigt. Es besteht aus 2-(a-Carbäthoxy-fl-phenyläthyliden)-thiazolidin-4-on. Schmelzpunkt: 155 bis 156'C. Gelbe Nadeln (aus Äthanol-Dioxan-(4: 1)-Mischung).Analysis: - Calculated: C 48.36, H 7.18, N 8.67, S 9.93, Cl 10.98%, found: C 48.40, H 7.00, N 8.70, S 9 , 74, Cl 10.87%. Example 18 2- (a-CarbethOxY-7-dimethylaminopropylidene) -thiazolidin-4-one hydrochloride ethyl a-cyano-y-dimethylaminobutyrate and ethyl mercaptoacetate are reacted with one another in equimolar amounts. The reaction mixture is worked up as in Example 17 and provides the pure hydrochloride of 2- (a-carbethoxy-dimethylaminopropylidene) -thiazolidin-4-one, which melts at 229 ° C. with decomposition. Analysis: Calculated: C 44.79, H 6.49, N 9.50, S 10.87, Cl 12.02%, found: C 44.76, H 6.53, N 9.75, S 10, 66, Cl 11.53%. Example 19 2- (α-Carbethoxy-δ-diethylaminobutylidene) -thiazolidin-4-one hydrochloride ethyl α-cyano-β-diethylaminovalerate and ethyl mercaptoacetate are reacted with one another in equimolar amounts. The reaction mixture is worked up as in Example 17 and gives the pure hydrochloride of 2- (a-carbethoxyb-diethylaminobutylidene) -thiazolidin-4-one with a melting point of 191 to 193 ° C. Analysis: Calculated: C 46.67, H 6.85, N 9.07, S 10.38, Cl 11.48%; found: C 46.54, H 6.76, N 8.79, S 9.81, Cl 11.57 / o. Example 20 2- (a-Carbethoxy-ß-phenylethylidene) -thiazolidin-4-one A mixture of 21 g (0.1 mol) of a-Cyanfl-phenylpropionic acid ethyl ester and 12 g ( 0.1 mol) of mereaptoacetic acid ethyl ester is according to Example 2 with Potassium ethylate condenses. The reaction mixture is refluxed for 1/2 hour and then cooled. The potassium salt which separates out is acidified and the resulting product is purified according to Example 2. It consists of 2- (a-carbethoxy-fl-phenylethylidene) -thiazolidin-4-one. Melting point: 155 to 156 ° C. Yellow needles (made from an ethanol-dioxane (4: 1) mixture).

Analyse: Berechnet ... C 60,63, H 5,45, N 5,06, S 11,55%; gefunden ... C 60,89, H 5,47, N 5,16, S 10,91 %. Beispiel 21 2-(a-Carbäthoxy-fl-phenyläthyliden)-5-methyl-thiazolidin-4-on a-Cyan-fl-phenylpropionsäureäthylester und a-Mercaptopropionsäuremethylester werden in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird gemäß Beispiel 20 aufgearbeitet und liefert 2-(a-Carbäthoxy-ß-phenyläthyliden)-5-methylthiazolidin -4-on mit dem Schmelzpunkt 137 bis 1390C.Analysis: Calculated ... C 60.63, H 5.45, N 5.06, S 11.55%; Found ... C 60.89, H 5.47, N 5.16, S 10.91 %. Example 21 2- (a-Carbethoxy-fl-phenylethylidene) -5-methyl-thiazolidin-4-one ethyl a-cyano-fl-phenylpropionate and methyl a-mercaptopropionate are reacted with one another in equimolar amounts. The reaction mixture is worked up as in Example 20 and gives 2- (α-carbethoxy-β-phenylethylidene) -5-methylthiazolidin -4-one with a melting point of 137 to 1390 ° C.

Analyse: Berechnet ... C 61,83, H 5,88, N 4,81, S 11,01 O/o; gefunden ... C 61,95, H 6,01, N 4,89, S 10,68%.Analysis: Calculated ... C 61.83, H 5.88, N 4.81, S 11.01 O / o; Found ... C 61.95, H 6.01, N 4.89, S 10.68%.

Beispiel 22 2-(a,ß-Dicarbäthoxyäthyliden)-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 20 g (0,1 Mol) Cyanbernsteinsäurediäthylester und 12 g (0,1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester wird gemäß Beispiel 2 mit Kaliumäthylat kondensiert. Die Reaktionsbedingungen waren 1 Stunde Reaktionszeit und Raumtemperatur. Das ausgefallene Kaliumsalz wird angesäuert, und das dabei entstehende Produkt gibt nach Reinigung gemäß Beispiel 2 2-(a,fl-Dicarbäthoxyäthyliden)-thiazolidin-4-on. Schmelzpunkt: 98 bis 100'C. Farblose Kristalle (aus 400joigem wäßrigem Äthanol). Analyse: Berechnet ... C 48,34, H 5,53, N 5,13, S 11,73%, gefunden ... C 48,26, H 5,83, N 5,08, S 11,71 %. Beispiel 23 2-(a,ß-Dicarbäthoxyäthyliden)-5-methylthiazolidin-4-on Cyanbernsteinsäurediäthylester und a-Mercaptopropionsäuremethylester werden in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt. Das abgeschiedene Reaktionsprodukt wird gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet und liefert so 2-(a,ß-Dicarbäthoxyäthyliden)-5-methyl-thiazolidin-4-on mit dem Schmelzpunkt 102 bis 103'C. Example 22 2- (a, ß-Dicarbäthoxyäthyliden) -thiazolidin-4-one A mixture of 20 g (0.1 mol) cyanosuccinic acid diethyl ester and 12 g (0.1 mol) mercaptoacetic acid ethyl ester is condensed according to Example 2 with potassium ethylate. The reaction conditions were 1 hour reaction time and room temperature. The precipitated potassium salt is acidified and the resulting product, after purification according to Example 2, gives 2- (a, fl-dicarbethoxyethylidene) -thiazolidin-4-one. Melting point: 98 to 100'C. Colorless crystals (from 400% aqueous ethanol). Analysis: Calculated ... C 48.34, H 5.53, N 5.13, S 11.73%, found ... C 48.26, H 5.83, N 5.08, S 11.71 %. Example 23 2- (α, β-Dicarbäthoxyäthyliden) -5-methylthiazolidin-4-one Cyanosuccinic acid diethyl ester and α-mercaptopropionic acid methyl ester are reacted with one another in equimolar amounts. The deposited reaction product is worked up as in Example 2 and thus gives 2- (α, ß-dicarbethoxyethylidene) -5-methyl-thiazolidin-4-one with a melting point of 102 to 103 ° C.

Analyse: Berechnet ... C 50,17, H 5,97, N 4,87, S 11, 16%; gefunden ... C 49,99, H 5,94, N 5,07, S 11, 16%. Beispiel 24 2-(a,ß-Diearbäthoxypropyliden)-thiazolidin-4-on Eine Mischung aus 21 g (0,1 Mol a-Cyanglutarsäurediäthylester und 12 g (0,1 Mol) Mercaptoessigsäureäthylester wird gemäß Beispiel 1 mit Natriumäthylat kondensiert. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht und dann abgekühlt. Beim Verdünnen mit dem gleichen Volumen Wasser fällt das Natriumsalz aus, das beim Ansäuern ein Produkt liefert, das gemäß Beispiel 1 gereinigt wird. Die Ausbeute beträgt 80% und besteht aus 24 g 2-(a.-,-Dicarbäthoxypropyliden)-thiazolidin-4-on. Schmelzpunkt: 122 bis 123'C. Farblose Kristalle (aus Benzol-Petroläther).Analysis: Calculated ... C 50.17, H 5.97, N 4.87, S 11, 16%; Found ... C 49.99, H 5.94, N 5.07, S 11, 16%. Example 24 2- (a, ß-Diearbäthoxypropyliden) -thiazolidin-4-one A mixture of 21 g (0.1 mol of a-cyanglutaric acid diethyl ester and 12 g (0.1 mol) of mercaptoacetic acid ethyl ester is condensed according to Example 1 with sodium ethylate is refluxed for 1 hour and then cooled. When diluted with the same volume of water, the sodium salt precipitates, which on acidification gives a product that is purified according to Example 1. The yield is 80% and consists of 24 g of 2- ( a .-, - dicarbethoxypropylidene) thiazolidin-4-one.Melting point: 122 to 123 ° C. Colorless crystals (from benzene petroleum ether).

Analyse: Berechnet ... C 50,17, H 5,96, N 4,88, S 11, 16()/o, gefunden ... C 50,17, H 6,03, N 4,96, S 10,87'/o.Analysis: Calculated ... C 50.17, H 5.96, N 4.88, S 11.16 () / o, found ... C 50.17, H 6.03, N 4.96, S. 10.87%

Beispiel 25 2-(a"y-Dicarbäthoxypropyliden)-5-methylthiazolidin-4-on a-Cyanglutarsäurediäthylester und a-Mercaptopropionsäuremethylester werden in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt, und das abgeschiedene Reaktionsprodukt wird gemäß Beispiel 1 gereinigt und liefert 2-(a,y-Dicarbäthoxypropyliden)-5-methyl-thiazolidon-4-on mit dem Schmelzpunkt 112 bis 113'C. Example 25 2- (a "y-Dicarbäthoxypropyliden) -5-methylthiazolidin-4-one a-Cyanglutarsäurediethylester and α-Mercaptopropionäuremethylester are reacted with each other in equimolar amounts, and the separated reaction product is purified according to Example 1 and gives 2- (a, y -Dicarbäthoxypropyliden) -5-methyl-thiazolidon-4-one with the melting point 112 to 113'C.

Analyse: Berechnet ... C 51,80, H 6,35, N 4,65, S 10,64%; gefunden ... C 52, 10, H 6,27, N 4,8 1, S 10,28 %.Analysis: Calculated ... C 51.80, H 6.35, N 4.65, S 10.64%; Found ... C 52.10, H 6.27, N 4.8-1 , S 10.28 %.

Claims

PATENT CLAIMS. 1. Process for the preparation of thiazolidin-4-one derivatives of the general formula in which R is a hydrogen atom or an alkyl or aryl radical or a radical of the general formula - (CH2). - R4, in which n is a number from 1 to 3 and 1Z4 is a dialkylamino, aryl or carbalkoxy group, R2 is a cyano group or a radical of the general formula -CO-R5, in which R5 is a dialkylamino, alkoxy, aryl -, alkylsulfonyl or arylsulfonyl group, and R3 denotes a hydrogen atom or an alkyl group, and where all alkyl radicals are low molecular weight, characterized in that a nitrile of the general formula in an anhydrous medium which contains an aliphatic alcohol having 1 to 6 carbon atoms, in the presence of an alkali metal or an amine with an α-mercapto-alkylcarboxylic acid ester of the general formula in which R 'denotes a low molecular weight alkyl group, the reaction is carried out at a temperature between 25 ° C. and the boiling point of the aliphatic alcohol and the alkali metal or amine salt obtained is converted into the compound of the general formula I or its acid addition salts by acid treatment.

2. The method according to claim 1, characterized in that sodium or potassium is used as the alkali metal or piperidine is used as the amine. 3. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the reaction is carried out in a practically oxygen-free medium.