DE1145163B

DE1145163B - Process for the production of optically active urea derivatives

Info

Publication number: DE1145163B
Application number: DEL31586A
Authority: DE
Inventors: Phillippe Gold-Aubert
Original assignee: SAPOS LAB
Current assignee: SAPOS LAB
Priority date: 1957-11-06
Filing date: 1958-10-29
Publication date: 1963-03-14

Description

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven HamstoSderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten, die sich für die Behandlung von Epilepsie eignen. Process for the preparation of optically active hamster derivatives The invention relates to a method for the production of urea derivatives, which suitable for the treatment of epilepsy.

Zur Behandlung von Epilepsie wurden bereits mehrere Verbindungen vorgeschlagen, die jedoch den Nachteil aufweisen, daß sie neben der antiepileptischen Wirkung Schläfrigkeit verursachen. Ein mit diesen Verbindungen behandelter Patient wird daher schlaftrunken. Ein antiepileptisches Mittel ist der bekannte racemische a-Athylphenylacetylharnstoff, der jedoch eine ausgesprochen erregende Wirkung zeigt. Several compounds have been used to treat epilepsy proposed, but have the disadvantage that they are in addition to the antiepileptic Effect cause drowsiness. A patient treated with these compounds therefore becomes drowsy. One anti-epileptic agent is the well-known racemic one α-Ethylphenylacetylurea, which, however, shows a pronounced excitatory effect.

Es wurde gefunden, daß die d-und 1-Isomeren des a-Äthylphenylacetylharnstoffs, die neue Verbindungen darstellen, unerwartete therapeutische Eigenschaften aufweisen, die ihre Verwendung bei der Behandlung von Epilepsie ermöglichen, wobei praktisch keine narkotischen oder erregenden Wirkungen auf den Patienten beobachtet werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß sowohl das d-als auch das 1-Isomere eine antiepileptische Wirkung zeigt, daß aber das d-Isomere erregend und das l-Isomere sedativ wirkt. It has been found that the d- and 1-isomers of a-ethylphenylacetylurea, that are new compounds that have unexpected therapeutic properties, which allow their use in the treatment of epilepsy, being practical no narcotic or excitatory effects on the patient are observed. Surprisingly, it has been found that both the d- and the 1-isomer Antiepileptic effect shows, however, that the d-isomer arousing and the l-isomer has a sedative effect.

Auf Grund der erregenden Eigenschaften des d-Isomeren ist es möglich, ein antiepileptisches Mittel zusammenzustellen, das praktisch keine sedativen oder erregenden Eigenschaften besitzt. Wenn man daher mit dem d-Isomeren gerade so viel einer einschläfernd wirkenden Substanz, z. B. eines Barbiturats, vermischt, daß die erregenden Eigenschaften des d-Isomeren praktisch neutralisiert werden, erhält man ein Mittel, das bei der Verabreichung antiepileptisch wirkt, aber keine oder praktisch keine sedativen oder einschläfernden Eigenschaften aufweist. Insbesondere ist es möglich, die erregenden Eigenschaften des d-Isomeren durch Vermischen mit einer ausreichenden Menge des antiepileptisch, jedoch sedativ wirkenden 1-Isomeren gerade zu neutralisieren, wodurch man ein praktisch nur antiepileptisch wirkendes Mittel erhält, das keine oder praktisch keine unerwünschten sedativen oder einschläfernden Wirkungen oder erregenden Wirkungen zeigt. Due to the exciting properties of the d-isomer, it is possible To put together an anti-epileptic agent that is practically no sedative or has exciting properties. So if you have just that much with the d-isomer a soporific substance, e.g. B. a barbiturate, mixed that the excitatory properties of the d-isomer are practically neutralized an agent that has an anti-epileptic effect when administered, but none or has practically no sedative or soporific properties. In particular it is possible to use the excitatory properties of the d-isomer by mixing it a sufficient amount of the anti-epileptic but sedative 1-isomer just to neutralize, whereby one practically only has an anti-epileptic effect Receives means that have no or practically no undesirable sedative or soporific Shows effects or excitatory effects.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von optisch aktivem d-a-Äthylphenylacetylharnstoff und l-a-Äthylphenylacetylharnstoff. The invention relates to the production of optically active d-α-ethylphenylacetylurea and 1-a-ethylphenylacetylurea.

Die im folgenden wiedergegebenen physikalischen Daten der beiden Verbindungen wurden an dem reinsten bisher erhältlichen Material bestimmt. Die entsprechenden Daten für racemischen a-Äthylphenylacetylharnstoff werden zu Vergleichszwecken mit aufgeführt : O 1 °/ige Lösung , in [a] tthanol d-a-Athylphenylacetyl- hamsioit............ 168 bis 169 +54° l-a-Äthylphenylacetyl- 162 bis 163-51, 6° racemischer α-Äthylphenyl- acetylharnstoff ...... 147 bis 148 0° Zum Neutralisieren der erregenden Wirkung des d-Isomeren kommen außer den Barbituraten und dem 1-Isomeren, das eine sedative Wirkung besitzt, auch andere einschläfernd wirkende Mittel in Betracht, beispielsweise Diphenylhydantoin und Phenylacetylharnstoff oder antiepileptische Mittel mit einschläfernder Wirkung.The following physical data for the two compounds were determined on the purest material available to date. The corresponding data for racemic a-ethylphenylacetylurea are included for comparison purposes: O 1% solution , in [a] tthanol da-ethylphenylacetyl- hamsioit ............ 168 to 169 + 54 ° la-ethylphenylacetyl- 162 to 163-51, 6 ° racemic α-ethylphenyl acetylurea ...... 147 to 148 0 ° To neutralize the excitatory effect of the d-isomer, in addition to the barbiturates and the 1-isomer, which has a sedative effect, other soporific agents can also be used, for example diphenylhydantoin and phenylacetylurea or antiepileptic agents with a soporific effect.

Besonders gut eignen sich Mischungen aus d- und 1-α-Äthylphenylacetylharnstoff, in welchen das Gewichtsverhältnis des ersteren zu dem letzteren zwischen 1 : 3 und 1 : 1, 25 beträgt. Vorzugsweise kommen etwa 30 bis 40 Gewichtsteile des d-Isomeren auf 60 bis 70 Gewichtsteile des 1-Isomeren. Die wirksamste Mischung enthält 65 Gewichtsteile 1-Isomeres und 35 Gewichtsteile d-Isomeres. Mixtures of d- and 1-α-ethylphenylacetylurea are particularly suitable, in which the weight ratio of the former to the latter is between 1: 3 and 1: 1.25 is. Preferably there are about 30 to 40 parts by weight of the d-isomer to 60 to 70 parts by weight of the 1-isomer. The most effective mixture contains 65 parts by weight 1-isomer and 35 parts by weight of d-isomer.

Wenn ein Barbiturat oder ein anderes Schlafmittel gemeinsam mit dem d-Isomeren verwendet wird, dann hängen die erforderlichen Mengen von der jeweils verwendeten sedativ wirkenden Substanz ab. Zu den mit guten Erfolgen verwendbaren Barbituraten gehören 5, 5-Diallylbarbitursäure, 1-Methyl-5, 5-phenyläthylbarbitursäure, 5-Allyl-5- (l-niethylbutyl)-barbitur- säure, 5-Athyl-5- (1-methylpropyl)-barbitursäure, 5, 5-Diäthylbarbitursäure und 5, 5 - Phenyläthylbarbitursäure. Die Wirkung des d-Isomeren auf die einschläfernde Wirkung verschiedener Barbiturate ist in der folgenden Tabelle wiedergegeben : Wirkung des d-a-Athylphenylacetylharnstoffs auf den barbituratinduzierten Schlaf beim Meerschweinchen Prozentuale Steigerung Dosis d-Isomeres Anzahl Schlaf- Barbiturat oder Verminderung mg (kg Dosis in der periode der Schlafperiode, per os mg/kg per os Tiere in Mmuten verglichen mitKontrollen 5, 30 50 5 146 -28% 30-5 202 l-Methyl-5, 5-phenyl-äthylbarbitursäure .... 60 50 5 57-35°/0 60-5 88 5-Allyl-5-(1-methylbutyl)-barbitursäure.. 15 50 5 108 -35,7% 15-5 168 5-Äthyl-5-(1-methyl-propyl)-barbitursäure .. 40 100 5 113-17°/0 40-5 136 5, 5-Diäthylbarbitursäure.. 50 50 5 54 40% 50 - 5 90 5, 30 50 5 42 -18% 30-5 51 Es sei darauf hingewiesen, daß das 1-Isomere des α-Äthylphenylacetylharnstoffs als solches brauchbar ist, wenn man die Epilepsie mit einem Mittel behandeln will, das auch sedativ wirkt. Das d-Isomere ist ebenfalls als solches brauchbar, falls die Epilepsie mit einem Mittel behandelt werden soll, das eine erregende Wirkung hervorruft.If a barbiturate or another sleeping pill is used together with the d-isomer, the required amounts depend on the particular sedative substance used. The barbiturates that can be used with great success include 5,5-diallylbarbituric acid, 1-methyl-5,5-phenylethylbarbituric acid, 5-allyl-5- (1-niethylbutyl) -barbituric acid, 5-ethyl-5- (1-methylpropyl) ) -barbituric acid, 5, 5-diethylbarbituric acid and 5, 5 - phenylethylbarbituric acid. The effect of the d-isomer on the soporific effect of various barbiturates is shown in the following table: Effect of da-ethylphenylacetylurea on barbiturate-induced sleep in guinea pigs Percentage increase Dose of d-isomer number of sleep Barbiturate or diminution mg (kg dose in the period of sleep, per os mg / kg per os animals in mute compared to controls 5, 30 50 5 146 -28% 30-5 202 1-methyl-5, 5-phenyl-ethylbarbituric acid .... 60 50 5 57-35 ° / 0 60-5 88 5-Allyl-5- (1-methylbutyl) -barbituric acid .. 15 50 5 108 -35.7% 15-5 168 5-ethyl-5- (1-methyl-propyl) -barbituric acid .. 40 100 5 113-17 ° / 0 40-5 136 5, 5-diethylbarbituric acid .. 50 50 5 54 40% 50-5 90 5, 30 50 5 42 -18% 30-5 51 It should be pointed out that the 1-isomer of α-ethylphenylacetylurea can be used as such if one wishes to treat epilepsy with an agent which also has a sedative effect. The d-isomer is also useful as such if epilepsy is to be treated with an agent which produces an excitatory effect.

Die optisch aktiven Isomeren können aus dem entsprechenden optisch aktiven Säurechlorid und Harnstoff hergestellt werden. Zum Beispiel nach der für die Herstellung von racemischem a-Athylphenylacetyl-harnstoff bereits bekannten Arbeitsweise, bei der die Reaktionspartner in einem üblichen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zur Umsetzung gebracht werden. Der Reinheitsgrad der Produkte und die Ausbeuten, die bei Anwendung dieser Arbeitsweisen erzielt werden, sind jedoch nicht sehr hoch. The optically active isomers can be selected from the corresponding optically active acid chloride and urea are produced. For example after the for the production of racemic α-ethylphenylacetylurea already known Procedure in which the reactants are in the presence of a common solvent an acid-binding agent are made to react. The degree of purity of the Products and the yields that can be achieved using these procedures, however, are not very high.

Es wurde gefunden, daß bei der Durchfiihrung der Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in Abwesenheit eines Lösungsmittels Produkte mit größerer Reinheit und in höheren Ausbeuten erzielt werden als bei der in einem Lösungsmittel durchgeführten Umsetzung. It was found that when carrying out the reaction in the presence an acid-binding agent and, in the absence of a solvent, products with greater purity and higher yields can be achieved than that in a solvent implemented implementation.

Dieses Verfahren wird zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise zwischen 75 und 150°C, durchgefiihrt. Als säurebindendes Mittel eignen sich beispielsweise Antipyrin oder ein Alkalibicarbonat, wie Natriumbicarbonat. This process is expediently carried out at elevated temperatures, for example between 75 and 150 ° C. Suitable as an acid-binding agent for example antipyrine or an alkali bicarbonate such as sodium bicarbonate.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Säurechloride können aus der entsprechenden Säure, beispielsweise durch Behandlung mit Thionyl-oder Sulfurylchlorid, erhalten werden. Die zur Herstellung der Säurechloride dienenden optisch aktiven Säuren können ihrerseits durch Spaltung der racemischen a-Athylphenylessigsäure in beliebiger geeigneter Weise gewonnen werden. The acid chlorides used as starting materials can be obtained from the corresponding Acid, obtained for example by treatment with thionyl or sulfuryl chloride will. The optically active acids used to prepare the acid chlorides can in turn by cleavage of the racemic a-ethylphenylacetic acid in any be obtained in a suitable manner.

Auf die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird hier kein Schutz beansprucht. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, die Spaltung der Saure mit Hilfe einer geeigneten optisch aktiven Base, fraktionierter Kristallisation der gebildeten Salze und Freisetzung der optisch aktiven Säuren aus diesen Salzen durchzuführen. Eine für die Spaltung gecignete Base ist Cinchonidin, wobei das Salz der d-α-Äthylphenylessigsäure mit dieser Base weniger löslich ist als das des 1-Isomeren. von etwa 50°/oiger Stärke durchgeführt, weil es dadurch möglich ist, die beiden Säuren in höherem Reinheitsgrad zu gewinnen. Das 1-Isomere wird nach der Freisetzung aus dem Cinchonidinsalz vorzugsweise durch Isolierung in Form des Codeinsalzes weiter gereinigt, aus dem die Säure dann freigesetzt wird.No protection is claimed here for the manufacture of these starting materials. It has proven to be useful to split the acid with the aid of a suitable one optically active base, fractional crystallization of the salts formed and release the optically carry out active acids from these salts. One for the split The gecignete base is cinchonidine, the salt of d-α-ethylphenylacetic acid is less soluble with this base than that of the 1-isomer. of about 50% strength carried out because it is possible to use the two acids in a higher degree of purity to win. The 1-isomer becomes preferred after liberation from the cinchonidine salt further purified by isolation in the form of the codeine salt, from which the acid is then is released.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. The following examples illustrate the invention without restricting it.

Herstellung der als Ausgangsstoffe dienenden d-und l-a-Äthylphenylessigsäuren bzw. deren Chloride a) Herstellung von d-a-Äthylphenylessigsäure 200 g racemische α-Äthylphenylessigsäure und 300 g Cinchonidin (freie Base) werden in 2 1 50°lOigem Äthylalkohol gelöst. Es kristallisieren 360 g eines Salzes, und die daraus gewonnene freie Säure zeigt eine optische Drehung von [α]D20 = + 58,2° (c = 0, 026 in Benzol) und enthält 80 °/o des d-Isomeren. Der Schmelzpunkt des rohen Salzes beträgt 100° C. Production of the d- and l-a-ethylphenyl acetic acids used as starting materials or their chlorides a) Production of d-a-ethylphenylacetic acid 200 g racemic α-Ethylphenylacetic acid and 300 g of cinchonidine (free base) are dissolved in 2 liters of 50 ° Ethyl alcohol dissolved. 360 g of a salt and the resulting salt crystallize free acid shows an optical rotation of [α] D20 = + 58.2 ° (c = 0.026 in Benzene) and contains 80% of the d-isomer. The melting point of the crude salt is 100 ° C.

Durch Umkristallisieren von 360 g des rohen Salzes aus 1500 ml 50°/oigem Alkohol erhält man 300 g eines Salzes ; die hieraus gewonnene freie Säure zeigt eine optische Drehung von M = + 68, 5° (c = 0, 0533 in Benzol). Die gleiche Arbeitsweise wird dreimal wiederholt und führt zu einem optisch reinen Salz vom F. = 127°C. Die freie Säure zeigt. [a] D16 = 96,6° (c = 0, 015 in Benzol), Ausbeute 600/,. b) Herstellung der l-a-Äthylphenylessigsäure Die Mutterlaugen der ersten beiden oben beschriebenen Kristallisationen werden mit 55 g Cinchonidin versetzt, wonach das Cinchonidinsalz des 1-Isomeren auskristallisiert. Die freie Säure zeigt [x] 16 65* (c = 0, 014 in Benzol) und enthält 84°/o des 1-Isomeren. By recrystallizing 360 g of the crude salt from 1500 ml of 50% Alcohol is obtained 300 g of a salt; the free acid obtained therefrom shows an optical rotation of M = + 68.5 ° (c = 0.0533 in benzene). The same way of working is repeated three times and leads to an optically pure salt with a temperature of 127 ° C. the shows free acid. [a] D16 = 96.6 ° (c = 0.015 in benzene), yield 600%. b) Manufacturing of l-a-ethylphenylacetic acid The mother liquors of the first two described above Crystallizations are added with 55 g of cinchonidine, after which the cinchonidine salt of the 1-isomer crystallized out. The free acid shows [x] 16 65 * (c = 0.014 in Benzene) and contains 84% of the 1-isomer.

Das Aussehen dieses Salzes des Cinchonidins unterscheidet sich von dem des d-Isomeren. Es ist flockig leicht und kristallisiert sehr langsam. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus 50°/oigem Athylalkohol erhält man ein Salz, das die optisch reine Säure liefert.The appearance of this salt of cinchonidine is different themselves from that of the d-isomer. It is light and flaky and crystallizes very slowly. By repeated recrystallization from 50% ethyl alcohol gives a salt which provides the optically pure acid.

[α]D19 = 96, 0° (c = 0, 0136 in Benzol).[α] D19 = 96.0 ° (c = 0.0136 in benzene).

Nach Abtrennung des rechtsdrehenden Cinchonidinsalzes aus den Mutterlaugen kann die linksdrehende Säure daraus leicht durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure, Extraktion mit Benzol und Entfernung des Lösungsmittels freigesetzt und folgendermaßen gereinigt werden : 6, 3 g der rohen linksdrehenden Säure werden in 120 ml siedendem Methanol gelöst und mit 11, 6 g Codein versetzt. Die langsam erfolgende Kristallisation liefert das Codeinsalz, und die daraus gewonnene freie Säure zeigt [a]"=-75' (c = 0, 948 in Benzol). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Wasser wird das Codeinsalz in optisch reiner Form gewonnen, F. = 159°C. Die freie Säure zeigt [α]D19 = -96,0°(c = 0, 0245 in Benzol). Ausbeute 20°/o c) Herstellung von d-a-Athylphenyl-acetylchlorid Durch Umsetzung von d-α-Ä-thylphenylessigsäure mit einem Überschuß von Thionylchlorid wird das Säurechlorid vom Kp. 106 bis 107°C (20Torr) und [a] D8 = + 108° (c = 0, 02 in Benzol) erhalten. d) Herstellung des l-a-Äthylphenylacetylchlorids Nach der unter c) beschriebenen Umsetzung wird das Säurechlorid der l-a-Äthylphenylessigsäure erhalten, das unter 20 Torr bei 109 bis 110° C siedet und [c =-107° (c = 0, 02 in Benzol) zeigt. After separating the dextrorotatory cinchonidine salt from the mother liquors the levorotatory acid can easily be removed from it by treatment with concentrated hydrochloric acid, Extraction with benzene and removal of the solvent released and as follows be cleaned: 6, 3 g of the crude levorotatory acid are boiling in 120 ml Dissolved methanol and mixed with 11.6 g of codeine. The slow crystallization supplies the codeine salt, and the free acid obtained from it shows [a] "= - 75 '(c = 0.948 in benzene). After recrystallizing twice from water, the codeine salt becomes Obtained in an optically pure form, m.p. = 159 ° C. The free acid shows [α] D19 = -96.0 ° (c = 0.0245 in benzene). Yield 20% c) Production of d-a-ethylphenyl acetyl chloride By reacting d-α-ethylphenylacetic acid with an excess of thionyl chloride the acid chloride has a boiling point of 106 to 107 ° C (20 Torr) and [a] D8 = + 108 ° (c = 0, 02 in benzene). d) Production of the l-a-Äthylphenylacetylchlorids After The reaction described under c) is the acid chloride of l-a-ethylphenylacetic acid which boils below 20 torr at 109 to 110 ° C and [c = -107 ° (c = 0.02 in Benzene) shows.

Beispiel 1 Herstellung von d-a-Äthylphenylacetylharnstoff a) 12, 8 g d-a-Athylphenylacetylchlorid werden in der Kälte unter Schütteln in einem 150-ml-Kolben mit 9, 6 g trockenem reinem Harnstoff und 16 g Antipyrin vermischt. Nach 15minutigem Schütteln des Gemisches in der Kälte wird es auf einem Wasserbad gelinde auf 100°C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Die farblose Masse schmilzt nach und nach. Sobald die Reaktion aufgehört hat, wird die Temperatur weitere 20 Minuten bei 125 bis 130° C gehalten. Unter beständigem Rühren werden 50 ml 96°/Oiger Äthylalkohol und 5 ml 10°/Oige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Nach Eingießen der klaren Lösung in 65 ml Wasser kristallisiert der d-α-Äthylphenylacetylharnstoff in weißen Nadeln aus. Ausbeute 13, 02g (75°/0). Durch Umkristallisieren aus 80 ccm 96°/oigem Alkohol erhält man das reine d-Isomere vom F. = 168 bis 169°C. Example 1 Preparation of d-a-ethylphenylacetylurea a) 12, 8 g of d-a-ethylphenylacetyl chloride are placed in a 150 ml flask in the cold with shaking mixed with 9.6 g dry pure urea and 16 g antipyrine. After 15 minutes Shaking the mixture in the cold will bring it to 100 ° C on a water bath heated and left at this temperature for 30 minutes. The colorless mass melts bit by bit. Once the reaction has stopped, the temperature will be another 20 Maintained at 125 to 130 ° C for minutes. With constant stirring, 50 ml of 96 ° / Oiger Ethyl alcohol and 5 ml of 10% sodium carbonate solution were added. After pouring the The d-α-ethylphenylacetylurea crystallizes in a clear solution in 65 ml of water in white needles. Yield 13.02g (75 ° / 0). By recrystallizing from 80 cc The pure d-isomer with a temperature of 168 to 169 ° C. is obtained with 96% alcohol.

Analyse : C11H14O2N2.Analysis: C11H14O2N2.

Berechnet... C 64, 00, H 6, 70, N13, 59°/o ; gefunden... C 64, 03, H 6, 75, N13, 60°/o. Calculated ... C 64.00, H 6.70, N13.59%; found ... C 64.03, H 6.75, N13, 60%.

[α]D17 = + 54,0° (c = 0, 01 in Äthylalkohol). [α] D17 = + 54.0 ° (c = 0.01 in ethyl alcohol).

Calo = + 53a8° (c = 0, 01 in Aceton). xi 22 = + 48, 2° (c = 0, 01 in Dioxan). Calo = + 53a8 ° (c = 0.01 in acetone). xi 22 = + 48.2 ° (c = 0.01 in dioxane).

Oder 2 Mol trockener Harnstoff werden mit 1 Mol Antipyrin vermischt, und das Gemisch wird in einen mit einem Rührer ausgestatteten Rundkolben eingebracht. Dann wird 1 Mol d-a-Athylphenylacetylchlorid bei Zimmertemperatur auf dieses Gemisch gegossen, wobei man etwa 15 Minuten lang rührt, bis eine dicke weiße Paste gebildet ist. Der Kolbeninhalt wird dann langsam unter weiterem Rühren erwärmt, wobei das Reaktionsgemisch bei etwa 75°C schmilzt und sich in eine farblose, aus einer einzigen Phase bestehende Mischung verwandelt. Nach lstündigem Erwärmen auf 100°C wird das Rühren abgebrochen, da es auf Grund des Verdickens des Reaktionsgemisches zunehmend erschwert wird. Das Erwärmen wird in einem Ölbad bei 125 bis 130°C fortgesetzt, wobei das Reaktionsgemisch erneut schmilzt, so daß das Rühren wiederaufgenommen werden kann. Nach lstündigem Erhitzen ist die Umsetzung beendet. Man erhält ein nahezu reines Produkt in einer Ausbeute von 75 % der Theorie. Or 2 moles of dry urea are mixed with 1 mole of antipyrine, and the mixture is turned into a round-bottomed flask equipped with a stirrer. Then 1 mol of d-α-ethylphenylacetyl chloride is added to this mixture at room temperature poured, stirring for about 15 minutes, until a thick white paste is formed is. The contents of the flask are then slowly heated with continued stirring Reaction mixture melts at about 75 ° C and turns into a colorless, from a single Phase transforms existing mixture. After one hour of heating at 100 ° C, the Stirring stopped as it increased due to the thickening of the reaction mixture is made more difficult. Heating is continued in an oil bath at 125 to 130 ° C, whereby the reaction mixture melts again so that stirring is resumed can be. After heating for 1 hour, the reaction has ended. One receives a almost pure product in a yield of 75% of theory.

Beispiel 2 a) Herstellung von l-a-Äthylphenylacetylharnstoff 3, 6 g l-a-Äthylphenylacetylchlorid, 2, 5 g Harnstoff und 4, 25 g Antipyrin werden, wie beim d-Isomeren beschrieben, zur Umsetzung gebracht, und nach Kristallisation aus 50°/oigem Alkohol erhält man 3, 22 g l-a-Äthylphenylacetylharnstoff vom F. = 162 bis 163°C, was einer 70"/igen Ausbeute entspricht. Example 2 a) Preparation of l-a-ethylphenylacetylurea 3, 6 g of l-a-ethylphenylacetyl chloride, 2.5 g of urea and 4.25 g of antipyrine are how described for the d-isomer, brought to reaction, and after crystallization from 50% alcohol gives 3.22 g of 1-a-ethylphenylacetylurea with a melting point of 162 to 163 ° C, which corresponds to a 70 "/ igen yield.

Analyse : C11H14O2N2.Analysis: C11H14O2N2.

Berechnet... C 64, 00, H 6, 70, N13, 59°/o ; gefunden... C 64, 10, H 6, 68, N 13,68%. Calculated ... C 64.00, H 6.70, N13.59%; found ... C 64, 10, H 6.68, N 13.68%.

11% D30 = -51,6° (c = 0, 01 in Äthylalkohol). b) Man arbeitet, wie im Beispiel 1 unter b) beschrieben, geht jedoch vom 1-a-Athylphenylacetylchlorid an Stelle des nach Beispiel 1, b) verwendeten d-Isomeren aus. 11% D30 = -51.6 ° (c = 0.01 in ethyl alcohol). b) One works like described in Example 1 under b), but starts from 1-a-Ethylphenylacetylchlorid instead of the d-isomer used according to Example 1, b).

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of the optically active Isomers of α-ethylphenylacetylurea, characterized in that one an optically active isomer of α-ethylphenylacetyl chloride in a manner known per se with urea in the presence of an acid-binding agent.

2. The method according to claim 1, characterized in that the Implementation in the presence of a solvent.

3. The method according to claim 2, characterized in that the The reaction is carried out at an elevated temperature, preferably between 75 and 150 ° C.

4. The method according to any one of claims 2 and 3, characterized in that that one uses antipyrine or an alkali bicarbonate as the acid-binding agent.

References considered: U.S. Patent No. 2,681 928.