DE1135899B - Process for the preparation of 1,4-diene-3-keto-steroids - Google Patents

Process for the preparation of 1,4-diene-3-keto-steroids

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DE1135899B
DE1135899B DESCH27920A DESC027920A DE1135899B DE 1135899 B DE1135899 B DE 1135899B DE SCH27920 A DESCH27920 A DE SCH27920A DE SC027920 A DESC027920 A DE SC027920A DE 1135899 B DE1135899 B DE 1135899B
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Dr Gerhard Raspe
Dr Klaus Kieslich
Dr Erich Olivar
Dr Rudolf Mueller
Dr Brigitte Wagner
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • C12P33/00—Preparation of steroids
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Description

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dien-3-keto-steroiden Die verschiedenen Perhydrocyclopentenophenanthrene, die gleichzeitig in 1 - und 4-Stellung eine Doppelbindung enthalten - z. B. Prednisolon, Prednison, Triamcinolon, A',LAndrostadien-3,17-dion und viele andere -, besitzen nach wie vor großes Interesse als therapeutische Produkte oder als Ausgangsstoffe für deren Herstellung. Nicht nur chemische, sondern auch mikrobiologische Methoden sind zu ihrer Darstellung bekanntgeworden,wobeidieletzterendenVorteilhaben, auch bei gegen chemische Reagenzien empfindlichen Verbindungen anwendbar zu sein und darüber hinaus auch häufig mit einer beachtlichen Ausbeutesteigerung verbunden zu sein. Für die Einführung der A 1-Doppelbindung wurden sowohl Pilze als auch Bakterien zur Anwendung gebracht.A process for the preparation of 1,4-diene-3-keto-steroidal The various Perhydrocyclopentenophenanthrene the same time in 1 - and 4-positions contain a double bond - z. B. prednisolone, prednisone, triamcinolone, A ', LAndrostadien-3,17-dione and many others - are still of great interest as therapeutic products or as starting materials for their manufacture. Not only chemical but also microbiological methods have become known for their representation, the latter having the advantage of being also applicable to compounds sensitive to chemical reagents and, moreover, being often associated with a considerable increase in yield. Both fungi and bacteria were used to introduce the A 1 double bond.

Die in der Familie Bacillaceae zusammengefaßten Spezies haben die gemeinsame Fähigkeit der Sporenbildung. Hinsichtlich der biochemischen Wirksamkeit unterscheiden sich nicht nur die verschiedenen Spezies, sondern sogar auch die Stämme jeder Spezies untereinander auffallend stark, und im Gegensatz zu den Pilzen kann man bei den Bakterien aus ihrer Stellung im System keine Voraussagen auf ihre biochemischen Fähigkeiten machen, da oft die Herkunft des einzelnen Stammes einer Spezies für dessen biochemische Eigenschaften ausschlaggebend ist. So besitzt z. B. eine große Anzahl der bisher zugänglich gewordenen Stämme des Bacillus subtilis (Naturwissenschaften, Bd. 43, S. 39 -- Höchst), die nach der Veröffentlichung zu erwartende Eigenschaft nicht, in l(2)-Stellung eines Steroidhormons zu dehydrieren.The species in the Bacillaceae family have the common ability to form spores. With regard to biochemical effectiveness, not only do the various species differ, but also the strains of each species from one another to a strikingly large extent, and in contrast to fungi, one cannot predict the biochemical capabilities of bacteria from their position in the system, as the Origin of the individual strain of a species is decisive for its biochemical properties. So has z. B. a large number of the previously accessible strains of Bacillus subtilis (Natural Sciences, Vol. 43, p. 39 - Höchst), the property not expected after the publication of dehydrating in the l (2) position of a steroid hormone.

Bei der Spezies Bacillus sphaericus, die schon zur l(2)-Dehydrierung in der Steroidreihe verwandt wurde, hat sich neben sehr langsamer Reaktionsgeschwindigkeit darüber hinaus gezeigt, daß der Erfolg der z11-Einführung außerdem stark von der Struktur des angewandten Ausgangsmaterials abhängig ist. So lassen sich z. B. nur Z] 4-3-Ketosteroide, aber nicht A 5-3-Hydroxysteroide in die entsprechenden A '-Verbindungen überführen.In the case of the species Bacillus sphaericus, which has already been used for l (2) dehydration in the steroid series, it has been shown, in addition to a very slow reaction rate, that the success of the introduction of z11 is also strongly dependent on the structure of the starting material used. So z. B. only Z] 4-3-ketosteroids, but not convert A 5-3-hydroxysteroids into the corresponding A 'compounds.

Bekannterweise sind auch aus der Familie Corynebacteriaceae die Spezies Corynebaeterium mediolanum Lind Corynebacterium simplex sowohl zur l(2)-Dehydrierung als auch zur Umwandlung von Dehydroepiandrosteron in z11,4-Androstadien-3,17-dion befäliigt, jedoch sind bei nur langsamer Reaktionsgeschwindigkeit mit diesen Mikroorganismen nur äußerst mäßi-e Ausbeuten zu erzielen.It is known that the species are also from the family Corynebacteriaceae Corynebaeterium mediolanum and Corynebacterium simplex both for l (2) dehydration as well as for the conversion of dehydroepiandrosterone into z11,4-androstadiene-3,17-dione befäliigt, but are slow to react with these microorganisms to achieve only extremely moderate yields.

Unvorteilhaft für die Umwandlung von Dehydroepiandrosteron in AI,4-Aiidrostadien-3,17-dion ist auch die Verwendung von Fusarium solani oder Streptomyces lavendulae, da neben dem gewünschten AI,4-Androstadien-3,17-dion noch große Mengen an Testololacton und 1,2-Dehydrotestololacton anfallen.Unfavorable for the conversion of dehydroepiandrosterone into AI, 4-Aiidrostadien-3,17-dione is also the use of Fusarium solani or Streptomyces lavendulae, as next the desired AI, 4-androstadiene-3,17-dione still large amounts of testololactone and 1,2-dehydrotestololactone occur.

Es wurde nun gefunden, daß man aus an sich wenig wirksamen Stämmen der Familie Baeillaceae, vorzugsweise des Genus Bacillus, insbesondere der Spezies Bacillus lentus durch Auslese künstlich erzeugter Mutanten zu Stämmen gelangen kann, die eine ausgezeichnete Verbesserung der biochemischen Fähigkeiten aufweisen.It has now been found that strains which are in themselves not very effective of the family Baeillaceae, preferably of the genus Bacillus, in particular of the species Bacillus lentus can reach strains by selecting artificially generated mutants, which have an excellent improvement in biochemical abilities.

So wird durch UV-Bestrahlung eines in bezug auf l(2)-Dehydrogenaseaktivität an sich wenig wirksamen Stammes der Spezies Baeillus lentus, der aus Kompost isoliert war, durch systematische Selektion eine Mutante (MB 284) erhalten, die nun nicht nur die gewünschte Fähigkeit der Dehydrierung in l(2)-Stellung in ganz besonderem Maße besitzt, sondern darüber hinaus auch befähigt ist, eine 3-Hydroxy-,d'- bzw. 3-Acyloxy-A5-Gruppierung in die 3-Keto-J1,4-Gruppierung umzuwandeln. Dies bedeutet offensichtli#li eine sehr willkommene Erweiterung der Gruppe von geeigneten Ausgangsstoffeil zur Herstellun,- von /A1,4-3-Keto-Steroiden. Diese überraschende Eigenschaft teilt MB284 bisher mit keinem anderen bekannten Stamm der Familie Bacillaceae, und es war auch durchaus nicht vorauszusehen, daß man bei der künstlichen Mutation eines an sich wenig wirksamen Stammes zu einer Mutante mit derartig verbesserten biochemischen Eigenschaften gelangen würde. So erhält man bei der Fermentierung mit der Mutante MB 284 z. B. nicht nur überraschend hohe Ausbeuten, sordern es unterbleibt auch die unerwünschte Umwandlung des D-Ringes zum Lactonring, und darüber hinaus wird die Reaktionsgeschwindigkeit um etwa das 5- bis 7fache gesteigert. Bacillus lentus Baeillus lentus MB 284 50/,Glukose--#0,5%Kaliumnitrat- keinWachstum sehr zartes Wachstum Schrägagar 1,5()/, Sojabohnenmehl-Schrägagar zartes Wachstum zartes Wachstum Nährbouillon gutes Wachstum, uniforme Trübung, gutes Wachstum, uniforme Trübung granuläres Sediment Milchagar-Strichplatte Casein wird nicht hydrolysiert Casein nicht hydrolysiert Milch unverändert unverändert Kartoffelagar kein Wachstum zartes Wachstum Stärke-Strichplatte wird hydrolysiert keine Hydrolyse Acetylmethylcarbinol wird nicht gebildet wird nicht gebildet 0,5 "/, Natriumeitrat, kein Wachstum kein Wachstum 0,5 0/, Ammoniumnitrat Nitratreduktion wird nicht gebildet, keine Gasbildung wird nicht gebildet, keine Gasbildung Gelatine Hochschicht keine Verflüssigung keine Verflüssigung Gelatine Platte keine Verflüssigung keine Verflüssigung Natriumchlorid-Nährbouillon 4 0/, gutes, 5 0/, kein Wachstum 2 bis 110/, gutes, 12 0/,) schwaches 2 bis 12 "/, Wachstum Gasbildung keine keine Fleischextrakt Ar. in Gegenwart von Ammoniumsalzen 0 + 0,5111, Ammonium- Xy. als Stickstoffquelle findet keine + chlorid Gl. Säurebildung statt + La. 0 Ma, So. + Sc. 10/, Fleischextrakt Ar. + 0 + 111/0 Pepton Xy. + 0 Gl. + + La. 0 Ma. 0 So. 0 Sc. + In der Tabelle bedeuten: La. = Lactose Ar. = Arabinose Ma. = Mannose Xy. = Xylose So. # Sorbose Gl. # Glucose Sc. = Saccharose Für die Gewinnung der Mutante MB 284 wird im Rahmen der Erfindung Schutz nicht begehrt. , In die obengenannte erweiterte Gruppe geeigneter Ausgangsprodukte fallen erfindungsgemäß in l(2)-Stellung gesättigte Perhydrocyclopentenophenanthrenverbindungen, die an den Kohlenstoffatomen 1 und 2 mindestensje einWasserstoffatom,vorzugsweisejedoch aber je zwei oder auch an einem der beiden Kohlenstoffatome ein und an dem anderen zwei, eine Sauerstoff-Funktion am Kohlenstoffatom 3, vorzugsweise eine Keto-, Hydroxy- oder Acyloxygruppe, in Verbindung mit einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder 5 und 6 enthalten, was nicht ausschließt, daß an anderen Stellen des Steroidgerüstes weitere Doppelbindungen vorliegen, und/oder auch am Kohlenstoffatom 10 eine Methyl-, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe oder nur ein Wasserstoffatorn und an den anderen Kohlenstoffatomen wie z. B. in 6-, 9-, 11-, 16-, 17-, 20- oder 21-Stellung des Steroidgerüstes beliebige Substituenten wie z. B. Keto-, Hydroxyl-, Methyl-, Epoxygruppen oder Halogen, insbesondere Fluor auftreten können.For example, by UV irradiation of a strain of the species Baeillus lentus, which is in itself not very effective in relation to l (2) -dehydrogenase activity and which was isolated from compost, a mutant (MB 284) is obtained by systematic selection which now not only has the desired ability the dehydrogenation in the l (2) position has a very special degree, but is also capable of converting a 3-hydroxy, d'- or 3-acyloxy-A5 group into the 3-keto-J1,4- Convert grouping. This obviously means a very welcome addition to the group of suitable starting materials for the production of / A1,4-3-keto steroids. MB284 does not share this surprising property with any other known strain of the Bacillaceae family, and it was by no means foreseeable that an artificial mutation of an intrinsically ineffective strain would lead to a mutant with such improved biochemical properties. So you get in the fermentation with the mutant MB 284 z. B. not only surprisingly high yields, the undesired conversion of the D-ring to the lactone ring does not take place, and the reaction rate is increased by about 5 to 7 times. Bacillus lentus Baeillus lentus MB 284 50 /, glucose - # 0.5% potassium nitrate- no growth very delicate growth Agar slant 1.5 () /, Soybean Meal Agar Agar Tender Growth Tender Growth Nutrient broth good growth, uniform turbidity, good growth, uniform turbidity granular sediment Milk Agar Graticule Casein Does Not Hydrolyze Casein Does Not Hydrolyze Milk unchanged unchanged Potato agar no growth delicate growth Starch reticle is hydrolyzed no hydrolysis Acetylmethylcarbinol is not formed is not formed 0.5 "/, sodium citrate, no growth no growth 0.5 0 /, ammonium nitrate Nitrate reduction is not formed, no gas formation is not formed, no gas formation Gelatin high layer no liquefaction no liquefaction Gelatin plate no liquefaction no liquefaction Sodium chloride nutrient broth 4 0 /, good, 5 0 /, no growth 2 to 110 /, good, 12 0 /,) weak 2 to 12 "/, growth Gas formation none none Meat extract ar. in the presence of ammonium salts 0 + 0.5111, ammonium Xy. as a nitrogen source does not find any + chloride Eq. Acid formation instead of + La. 0 Ma, Sun + Sc. 10 /, meat extract Ar. + 0 + 111/0 peptone Xy. + 0 Eq. + + La. 0 Ma. 0 So. 0 Sc. + In the table: La. = Lactose Ar. = Arabinose Ma. = Mannose Xy. = Xylose So. # Sorbose Eq. # Glucose Sc. = Sucrose Protection is not sought for the recovery of the mutant MB 284 within the scope of the invention. According to the invention fall within the above-mentioned expanded group of suitable starting products in l (2) position saturated Perhydrocyclopentenophenanthrenverbindungen which the carbon atoms 1 and 2 mindestensje a hydrogen atom, preferably, however, but two or even one of the two carbon atoms and at the other two, an oxygen -Function on carbon atom 3, preferably a keto, hydroxy or acyloxy group, in conjunction with a double bond between carbon atoms 4 and 5 or 5 and 6 , which does not exclude that further double bonds are present at other points of the steroid structure, and / or also on carbon atom 10 a methyl, a free or functionally modified hydroxyl group or just a hydrogen atom and on the other carbon atoms such as. B. in 6-, 9-, 11-, 16-, 17-, 20- or 21-position of the steroid structure any substituents such. B. keto, hydroxyl, methyl, epoxy groups or halogen, especially fluorine, can occur.

Die weiteren biochemischen Eigenschaften der Mutante MB 284 sind in der vorstehenden Tabelle denen der Spezies Bacillus lentus (nach Bergeys Manual Det. Bact., 1957) gegenübergestellt. Beispiele Allgemeines Verfahren: Ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 50 1 Fassungsvermögen wurde mit 30 1 der in der folgenden Tabelle angegebenen Nährlösung beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 120'C sterilisiert und nach dem Abkühlen mit einer Bakteriensuspension beimpft, die durch Abschwemmen einer Bouillonagaroberfläche von 64 cm' mit 7 ml physiologischer Kochsalzlösung erhalten wurde.The other biochemical properties of the mutant MB 284 are compared in the table above with those of the species Bacillus lentus (according to Bergeys Manual Det. Bact., 1957). EXAMPLES General procedure: A stainless steel fermenter with a capacity of 50 1 was charged with 30 1 of the nutrient solution given in the following table, sterilized by heating to 120 ° C for half an hour and, after cooling, inoculated with a bacterial suspension which was obtained by washing off a bouillon agar surface of 64 cm 'with 7 ml of physiological saline solution.

Nach zweitägiger Vermehrung bei 25'C unter Rühren (220 U/min) und Belüftung (1650 1/h) wurden 1,8 1 der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen entnommen und in einen Fermenter mit 28,2 1 des gleichen Mediums übergeführt. Zur gleichen Zeit versetzte man mit einer Lösung von 7,5 g Steroid in 200 ml Äthanol und fermentierte unter den gleichen Bedingungen. Die Fermentationszeiten wurden je nach Art des Steroids, wie in der Tabelle angegeben, variiert.After propagation for two days at 25 ° C. with stirring (220 rpm) and aeration (1650 l / h), 1.8 l of the culture produced were removed under sterile conditions and transferred to a fermenter with 28.2 l of the same medium. At the same time, a solution of 7.5 g of steroid in 200 ml of ethanol was added and fermentation was carried out under the same conditions. The fermentation times were varied depending on the type of steroid as indicated in the table.

Den Verlauf der Fermentation überprüfte man durch Entnahme von Proben, die mit Methylisobutylketon extrahiert wurden. Die Extrakte wurden papierchromatographisch analysiert, vorzugsweise mit den Systemen Dioxan + Toluol/Propylenglykol und Heptan/ Propylenglykol.The course of the fermentation was checked by taking samples which were extracted with methyl isobutyl ketone. The extracts were analyzed by paper chromatography, preferably using the systems dioxane + toluene / propylene glycol and heptane / propylene glycol.

Nach Ablauf der Fermentationszeit wurde die Kulturbrühe 3mal mit je 10 1 Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden in einem Vakuumumlaufverdampfer eingeengt und dann im Vakuum unter Stickstoff zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (100/, Wasserzusatz) chromatographiert. Die benutzten Elutionsmittel sowie die Lösungsmittel für die Umkristallisation der isolierten Substanzen sind im einzelnen in der folgenden Tabelle angegeben.After the fermentation time had elapsed, the culture broth was extracted 3 times with 10 l of methyl isobutyl ketone each time. The combined extracts were concentrated on a rotary vacuum evaporator and then evaporated to dryness in vacuo under nitrogen. The residue was chromatographed on silica gel (100%, water addition). The eluents used and the solvents for the recrystallization of the isolated substances are given in detail in the table below.

Die Nährlösung Md. 7« hat folgende Zusammensetzung: 1 % Hefeextrakt, 5 % Maisquellwasser und 211/0 Glukose bei einem pil von 7. The nutrient solution Md. 7 « has the following composition: 1% yeast extract, 5% corn steep liquor and 211/0 glucose with a pil of 7.

Die Nährlösung »Md. 36« hat folgende Zusammensetzung: 15 "/, Pepton, 6 % Maisquellwasser und 3 % Glukose bei einem pil von 7. The nutrient solution »Md. 36 «f has he following composition: 15" /, peptone, 6% corn steep liquor, and 3% glucose at a pil of. 7

Die speziellen Beispiele sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. The specific examples are summarized in the following table.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE-. 1. Verfahren zur Darstellung von 1,4-Dien-3-keto-steroiden durch Bebrütung der entsprechenden 1,2-Dihydrosteroide mit einer Kultur eines Mikroorganismus des Genus Bacillus oder den daraus erhaltenen dehydrierend wirkendenden Enzymen unter üblichen aeroben Bedingungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in l(2)-Stellung gesättigte Perhydrocyclopentenophenanthrenverbindungen, die mindestens an den Kohlenstoffatomen 1 und 2 je ein Wasserstoffatom, vorzugsweise jedoch aber je zwei oder auch an einem der beiden Kohlenstoffatome ein und an dem anderen zwei, eine Sauerstoff-Funktion am Kohlenstoffatom 3, vorzugsweise eine Keto-, eine freie Hydroxyl- oder auch eine Acyloxy-Gruppe, in Verbindung mit einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 oder 5 und 6 enthalten, was nicht ausschließt, daß an anderen Stellen des Steroidgerüstes weitere Doppelbindungen vorliegen können, und/oder auch am Kohlenstoffatom 10 eine Methyl-, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe oder nur ein Wasserstoffatom und an den übrigen Kohlenstoffatomen des Steroidgerüstes beliebige Substituenten auftreten können, als Substrate und Bacillus lentus MB 284 als Mikroorganismus verwendet. PATENT CLAIMS-. 1. A process for the preparation of 1,4-diene-3-keto-steroids by incubating the corresponding 1,2-dihydrosteroids with a culture of a microorganism of the genus Bacillus or the dehydrating enzymes obtained therefrom under conventional aerobic conditions, characterized in that one in l (2) position saturated Perhydrocyclopentenophenanthrenverbindungen that at least at the carbon atoms 1 and 2 are each a hydrogen atom, preferably, however, but two or even one of the two carbon atoms and at the other two, an oxygen function at the carbon atom 3, preferably contain a keto, a free hydroxyl or even an acyloxy group, in connection with a double bond between carbon atoms 4 and 5 or 5 and 6 , which does not exclude that further double bonds may be present at other points of the steroid structure, and / or a methyl, a free or functionally modified hydroxyl group or n on carbon atom 10 Only a hydrogen atom and any substituents can occur on the other carbon atoms of the steroid structure, used as substrates and Bacillus lentus MB 284 as microorganism. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Pregnen-lIß,17oc,21-triol-3,20-dion, 4-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion, 4-Pregnen-17oc,21-diol-3,20-dion, 4-Pregnen-14x-17oc,21-triol-3,20-dion, 4-Pregnen-12ß,17oc,21-triol-3,20-dion, 4-Pregnen-6p,17a,21-triol-3,20-dion, 5-Androsten-3p-ol-17-on, 4-Androsten-3,17-dion, 9cc-Fluor-4-pregnen-Ilß,17x,21-triol-3,20-dion, 17a-Methyl-4-androsten-17ß-ol-3-on, 16x-Methyl-4-pregnen-3,20-dion, 16,17x-Oxydo-5-pregnen-3,21-diol-20-on-21-acetat, 16x-Methyl-4-pregnen-17x,21-diol-3,20-dion, 16x-Methyl-4-pregnen-Ilfl, 17,x,21-triol-3,20-dion, 16x-Methyl-9oc-fluor-4-pregnen-llß,17x,21-triol-3,20-dion, Dehydroepiandrosteron-3-acetat, Testololacton, 4-Pregnen-Ilß, 17,x-diol-3,20-dion, 4-Pregnen-llß,21-diol-3,20-dion, 16oc-Methyl-4-pregnen-Ilß,17oc-diol-3,20-dion oder 16,w-Methyl-4-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion als Ausgangsprodukte verwandt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that 4-pregnen-lIß, 17oc, 21-triol-3,20-dione, 4-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione, 4- Pregnen-17oc, 21-diol-3,20-dione, 4-pregnen-14x-17oc, 21-triol-3,20-dione, 4-pregnen-12ß, 17oc, 21-triol-3,20-dione, 4-pregnen-6p, 17a, 21-triol-3,20-dione, 5-androsten-3p-ol-17-one, 4-androsten-3,17-dione, 9cc-fluoro-4-pregnen-Ilß, 17x, 21-triol-3,20-dione, 17a-methyl-4-androsten-17ß-ol-3-one, 16x-methyl-4-pregnen-3,20-dione, 16,17x-oxydo-5- pregnen-3,21-diol-20-one-21-acetate, 16x-methyl-4-pregnen-17x, 21-diol-3,20-dione, 16x-methyl-4-pregnen-Ilfl, 17, x, 21-triol-3,20-dione, 16x-methyl-9oc-fluoro-4-pregnen-llß, 17x, 21-triol-3,20-dione, dehydroepiandrosterone-3-acetate, testololactone, 4-pregnen-Ilß, 17, x-diol-3,20-dione, 4-pregnen-11ß, 21-diol-3,20-dione, 16oc-methyl-4-pregnen-ILß, 17oc-diol-3,20-dione or 16, w-methyl-4-pregnen-llß, 21-diol-3,20-dione can be used as starting materials.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2715854A1 (en) * 1977-04-06 1978-10-19 Schering Ag Di:hydroxy-pregnadiene-3,20-di:one prodn. - from 3-hydroxy-5-pregnen-20-one derivs. by incubation with Aspergillus occhraceus and Bacillus lentus

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