DE1133389B

DE1133389B - Process for the preparation of water-soluble alkali and alkaline earth salts of heterocyclic compounds

Info

Publication number: DE1133389B
Application number: DEF29535A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Tietze; Dr Siegfried Petersen; Dr Friedrich Hoffmeister
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1959-10-03
Filing date: 1959-10-03
Publication date: 1962-07-19
Also published as: CH395112A

Description

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Alkali- und Erdalkalisalzen heterocyclischer Verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Alkali- und Erdalkalisalzen heterocyclischer Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Ar ein aromatisches, in o-Stellung ankondensiertes, gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Carbäthoxyamino- oder Sulfamylgruppe substituiertes Ringsystem, X ein Stickstoffatom, eine CH-, C-Alkyl- oder C-Arylgruppe und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit etwa 1 Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds oder eines Alkali- oder Erdalkalialkoholats oder 1 Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen etwa 18 und 50"C umsetzt.Process for the preparation of water-soluble alkali and alkaline earth salts of heterocyclic compounds in which Ar is an aromatic ring system which is fused in the o-position and is optionally substituted by a halogen atom, a nitro, amino, carbethoxyamino or sulfamyl group, X is a nitrogen atom, a CH, C alkyl or C aryl group and R is Means an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, with about 1 equivalent of an alkali or alkaline earth metal hydroxide or an alkali or alkaline earth metal alcoholate or 1 equivalent of an alkali or alkaline earth metal in the presence of an inert solvent at a temperature between about 18 and 50 "C.

Die gebildeten Salze lassen sich in fester Form abscheiden und dann erneut zu pharmazeutisch verwendbaren Lösungen verarbeiten. Die Abscheidung geschieht beispielsweise durch Aussalzen, durch Ausfällen mit unpolaren Lösungsmitteln oder durch Eindampfen der entsprechenden Lösungen. The salts formed can be deposited in solid form and then process again to form pharmaceutically usable solutions. The deposition happens for example by salting out, by precipitation with non-polar solvents or by evaporating the appropriate solutions.

Das Kaliumsalz des 3-Carbäthoxyamino-4-oxo-3,4-dihydro-l 2,3-benzotriazins läßt sich auch durch Lösen des genannten Benzotriazins in der äquivalenten Menge verdünnter Natronlauge, Versetzen der Lösung mit einem Überschuß an Kaliumcarbonat und Abtrennen des ausgefallenen Kaliumsalzes aus der Reaktionsmischung herstellen. The potassium salt of 3-carbethoxyamino-4-oxo-3,4-dihydro-l 2,3-benzotriazine can also be achieved by dissolving said benzotriazine in the equivalent amount dilute sodium hydroxide solution, adding an excess of potassium carbonate to the solution and separating the precipitated potassium salt from the reaction mixture.

Einige der als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Oxo-3,4-dihydro-l ,2,3-benztriazine und Chinazolone sind schon seit längerer Zeit bekannt; ihre Alkali- und Erdalkalisalze wurden aber bisher nicht beschrieben. Some of the 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines used as starting materials and quinazolones have been known for a long time; their alkali and alkaline earth salts but have not yet been described.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe, die noch nicht bekannt sind, werden hergestellt, indem man entweder N-(o-Aminobenzoyl)-N'-carbalkoxyhydrazine mit niederen Fettsäuren oder salpetriger Säure ringschließt oder indem man Acyl-anthranilsäure-anhydrid mit Hydrazincarbonsäureestern umsetzt. Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird hier kein Schutz begehrt. The starting materials used in the process according to the invention, which are not yet known are prepared by either N- (o-aminobenzoyl) -N'-carbalkoxyhydrazines with lower fatty acids or nitrous acid or by adding acyl-anthranilic acid anhydride with hydrazine carboxylic acid esters. For the process for the production of the starting materials no protection is sought here.

Die verfahrensgemäß erhältlichen Salze sind narkotisch wirksam. Da sie leicht wasserlöslich sind, lassen sich von ihnen injizierbare Lösungen herstellen. The salts obtainable according to the process are narcotically effective. There they are easily soluble in water, they can be used to produce injectable solutions.

Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind bekannten, narkotisch wirksamen Verbindungen überlegen. Um dies nachzuweisen, wurde der bekannte narkotisch wirksame Carbaminsäure-methyl-pentinolester der Formel I mit dem erfindungsgemäß hergestellten Salz der Formel II verglichen. The products of the process according to the invention are superior to known, narcotically active compounds. In order to demonstrate this, the known narcotically active carbamic acid methyl pentinol ester of the formula I was compared with the salt of the formula II prepared according to the invention.

Dabei wurde folgendes Ergebnis erhalten: I ist bei intravenöser Applikation bei der Maus zwar etwas weniger toxisch als 11(1:1,7), man braucht aber, um eine Narkose hervorzurufen, das 3,3fache der Dosis von II. Der Unterschied zwischen beiden Stoffen kommt in dem Quotienten DL50: NDso zum Ausdruck: Bei list er 1,7, bei II 3,4; d. h. wenn man mit I eine Narkose erzeugen will, kommt man leichter in den letalen Dosierungsbereich als mit II, dessen )>therapeutische Breite« doppelt so groß ist. The following result was obtained: I is with intravenous administration in the mouse, it is somewhat less toxic than 11 (1: 1.7), but you need to have one To induce anesthesia, 3.3 times the dose of II. The difference between the two Substances is expressed in the quotient DL50: NDso: with list he 1.7, with II 3.4; d. H. if you want to produce an anesthetic with I, it is easier to get into the lethal dosage range than with II, whose)> therapeutic range "twice is so big.

Neben diesem für die gefahrlosere Anwendung sehr wichtigen Unterschied besteht noch eine andere Differenz. An der decerebrierten Katze tritt bei intravenöser Verabreichung von 2 bis 4 mg/kg der Verbindung II bereits eine Hemmung der polysynaptischen Rückenmarksreflexe ein. Für die gleiche Wirkung braucht man 10 bis 20 mg/kg der Verbindung I. In addition to this very important difference for the safer use there is another difference. On the decerebrated cat occurs with intravenous Administration of 2 to 4 mg / kg of the compound II already inhibits the polysynaptic Spinal reflexes. For the same effect you need 10 to 20 mg / kg of Compound I.

Beispiel 1 46,8 Gewichtsteile 3-Carbäthoxyamino-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (F. 150 bis 151"C aus Essigester) werden fein gepulvert in 80 Gewichtsteilen Wasser angeschlämmt und mit 100 Gewichtsteilen 2 n-Natronlauge klar gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei 20"C und unter Rühren 90 Gewichtsteile Kalium carbonat. Das Kaliumsalz scheidet sich anfangs ölig ab, wird aber nach Animpfen rasch fest und kristallin. Example 1 46.8 parts by weight of 3-carbethoxyamino-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (F. 150 to 151 "C from ethyl acetate) are finely powdered in 80 parts by weight of water slurried and dissolved to give a clear solution with 100 parts by weight of 2N sodium hydroxide solution. To this solution 90 parts by weight of potassium carbonate are added at 20 ° C. and with stirring. The potassium salt initially separates out as an oily substance, but quickly becomes solid and crystalline after inoculation.

Man saugt scharf ab, wäscht mit etwas 30 0/0aber Kaliumcarbonatlösung nach und entfernt die anhaftende Mutterlauge durch Waschen mit Aceton.One sucks off sharply, washed with a little 30% potassium carbonate solution gradually and removes the adhering mother liquor by washing with acetone.

Das Kaliumsalz ist ein luftbeständiges weißes Pulver. The potassium salt is an air-resistant white powder.

Es ist sehr leicht löslich in Wasser. Der pn-Wert der wäßrigen Lösung beträgt 8 bis 9. Die Ausbeute an Kaliumsalz beträgt 50 Gewichtsteile. Aus der wäßrigen Lösung wird mit Essigsäure das Ausgangsmaterial vom Schmelzpunkt 151"C wiedererhalten.It is very easily soluble in water. The pn value of the aqueous solution is 8 to 9. The yield of the potassium salt is 50 parts by weight. From the aqueous Solution, the starting material with a melting point of 151 ° C is obtained again with acetic acid.

Beispiel 2 46,8 Gewichtsteile 3-Carbäthoxyamino-4-oxo-3 ,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (F. 150 bis 151"C) werden in 250 Gewichtsteilen Methanol gelöst. Bei 18 bis 20"C gibt man allmählich unter Rühren die Lösung von 4,6 Gewichtsteilen Natriummetall in 100 Gewichtsteilen Methanol zu, bis eine Probe auf wasserfeuchtem Prüfpapier den pH-Wert 9 anzeigt. Dann versetzt man langsam mit 600 Gewichtsteilen absolutem Äther. Beim Abkühlen in Eiswasser fällt das Natriumsalz kristallin aus. Example 2 46.8 parts by weight of 3-carbethoxyamino-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (M.p. 150 to 151 "C) are dissolved in 250 parts by weight of methanol. At 18 to 20" C the solution of 4.6 parts by weight of sodium metal is gradually added with stirring in 100 parts by weight of methanol until a sample is placed on water-moist test paper indicates pH 9. Then you slowly add 600 parts by weight of absolute Ether. At the Cooling in ice water, the sodium salt precipitates in crystalline form.

Das abgesaugte Natriumsalz wird mit wenig Äther gewaschen und bei 40 bis 50"C getrocknet. Man erhält 45 Gewichtsteile Natriumsalz; es ist sehr leicht löslich in Wasser, der Pn-Wert der wäßrigen Lösung beträgt 9; die Lösung ist bei 25 bis 30"C haltbar, und man kann mit Essigsäure aus der Lösung das reine Ausgangsmaterial vom Schmelzpunkt 150"C ausfällen. The sucked off sodium salt is washed with a little ether and with Dried at 40 to 50 ° C. 45 parts by weight of the sodium salt are obtained; it is very light soluble in water, the Pn value of the aqueous solution is 9; the solution is at 25 to 30 "C, and the pure starting material can be removed from the solution with acetic acid precipitate from a melting point of 150 ° C.

Beispiel 3 46,6 Gewichtsteile 3-Carbäthoxyamino -chinazolon-(4) werden bei 60"C in 150 Gewichtsteilen Dimethylformamid gelöst. Zu der klaren Lösung fügt man bei 50"C 50 Gewichtsteile Methanol und weiterhin die Lösung von 4,6 Gewichtsteilen Natriummetall in 50 Gewichtsteile Methanol, wobei das Natrium salz als weißes Pulver ausfällt, dessen Abscheidung durch Zugabe von 200 Gewichtsteilen absolutem Äthervervollständigt wird. Das Natriumsalz wird nach dem Absaugen mit Äther gewaschen und bei 60"C getrocknet; Ausbeute: 48 Gewichtsteile. Das Salz ist in Wasser leicht löslich. Der p-Wert der wäßrigen Lösung ist 9 bis 10. Example 3 46.6 parts by weight of 3-carbethoxyamino-quinazolone- (4) become Dissolved in 150 parts by weight of dimethylformamide at 60 ° C.. Add to the clear solution one at 50 "C 50 parts by weight of methanol and further the solution of 4.6 parts by weight Sodium metal in 50 parts by weight of methanol, with the sodium salt as a white powder precipitates, the deposition of which is completed by adding 200 parts by weight of absolute ether will. After suctioning off the sodium salt, it is washed with ether and dried at 60 ° C .; Yield: 48 parts by weight. The salt is easily soluble in water. The p-value of the aqueous solution is 9 to 10.

Beispiel 4 49,6 Gewichtsteile des 7-Methyl-3-carbäthoxyamino-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazins werden bei 50"C in 500 Gewichtsteilen Methanol gelöst. Nach Zugabe der äquivalenten Menge methylalkoholischer Natrium-/ methylatlösung und allmählicher Zugabe etwa des gleichen Volumens absolutem Äther kristallisiert das Natriumsalz in gelblichen Kristallen nahezu in der berechneten Menge aus. Es ist leicht löslich in Wasser, die wäßrige Lösung hat den pR-Wert 9. Example 4 49.6 parts by weight of 7-methyl-3-carbethoxyamino-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine are dissolved in 500 parts by weight of methanol at 50 ° C. After adding the equivalent Amount of methyl alcoholic sodium / methylate solution and gradual addition approx of the same volume of absolute ether, the sodium salt crystallizes in yellowish Crystals almost in the calculated amount. It is easily soluble in water, the aqueous solution has a pR value of 9.

Entsprechende Alkali- bzw. Erdalkalisalze lassen sich von folgenden Verbindungen herstellen: T:. (des Ausgangsproduktes 153 bis 154"C 101 bis 102"C 148 bis 149"C 224 bis 225"C F. (des Ausgangsproduktes) 195 bis 196°C 127 bis 129°C 151 bis 153°C 147 bis 148°C 134°C 169 bis 171°C 189 bis 190°C 192°C 81 bis 82°C 120 bis 121°C F. (des Ausgangsproduktes) 91 bis 93"C 130 bis 131"C 142 bis 143°C 135 bis 136"C 115 bis 116"CCorresponding alkali or alkaline earth salts can be prepared from the following compounds: T :. (of the starting product 153 to 154 "C 101 to 102" C 148 to 149 "C 224 to 225" C F. (of the starting product) 195 to 196 ° C 127 to 129 ° C 151 to 153 ° C 147 to 148 ° C 134 ° C 169 to 171 ° C 189 to 190 ° C 192 ° C 81 to 82 ° C 120 to 121 ° C F. (of the starting material) 91 to 93 "C 130 to 131" C 142 to 143 ° C 135 to 136 "C 115 to 116" C

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of water-soluble alkali and alkaline earth metal salts of heterocyclic compounds, characterized in that a compound of the general formula is used in a manner known per se in which Ar is an aromatic ring system which is fused in the o-position and is optionally substituted by a halogen atom, a nitro, amino, carbethoxyamino or sulfamyl group, X is a nitrogen atom, a CH, C alkyl or C aryl group and R is Alkyl group with 1 to 6 carbon atoms means with about 1 equivalent of an alkali or alkaline earth metal hydroxide or an alkali or alkaline earth metal alcoholate or 1 equivalent of an alkali or alkaline earth metal in the presence of an inert solvent at a temperature between about 18 and 50 "C.

2. The method according to claim 1, characterized in that 3-carbethoxyamino-4-oxo-3,4 dissolves dihydro-1,2,3-benzotriazine in the equivalent amount of dilute sodium hydroxide solution, the solution is treated with an excess of potassium carbonate and the precipitated potassium salt of 3-carbethoxyamino-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,4-benzotriazine from the reaction mixture separates.

Publications considered: Journ. Prakt. Chemie, 111 (1925), Pp. 41 and 42; 131 (1931), pp. 87 and 88; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry,

4th edition, Vol. 11/1 (1957), p. 949.