DE1122519B

DE1122519B - Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds

Info

Publication number: DE1122519B
Application number: DEU6496A
Authority: DE
Inventors: Frank Harris Lincoln Jun; William Paul Schneider; George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1958-09-15
Filing date: 1959-09-11
Publication date: 1962-01-25

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der R1 = H, ß-0 H oder Ketosauerstoff, R2 Wasserstoff oder der Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff oder Fluor ist und sich in 1(2)-Stellung eine weitere Doppelbindung befinden kann.Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds The invention relates to a process for the preparation of therapeutically active steroid compounds of the general formula in which R1 = H, β-0 H or keto oxygen, R2 is hydrogen or the acyl radical of a carboxylic acid with 1 to 12 carbon atoms, X is hydrogen or fluorine and there can be another double bond in the 1 (2) position.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Ac der Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, oder deren A1,4-Derivat nach an sich bekannten Methoden mit Osmiumtetroxydund einemOxydationsmittel oxydativ hydroxyliert, gegebenenfalls die 9(11)-Stellung des so erhaltenen 6a,16ac-Dimethyl-1 lß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylats bzw. dessen d','-Derivates dehydratisiert, an die 9(I1)-ständige Doppelbindung unterchlorige, unterbromige oder unterjodige Säure anlagert, aus der erhaltenen 9a-Halogen-llß-oxyverbindung Halogenwasserstoff abspaltet, die so erhaltene 9ß,llß-Oxidoverbindung mit Fluorwasserstoff umsetzt, gegebenenfalls die llß-ständige Hydroxylgruppe oxydiert und gegebenenfalls die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert.The inventive method consists in that one compound of the general formula in which Ac is the acyl radical of a carboxylic acid with 1 to 12 carbon atoms, or its A1,4 derivative is oxidatively hydroxylated by methods known per se with osmium tetroxide and an oxidizing agent, optionally the 9 (11) position of the 6a, 16ac-dimethyl-1 thus obtained Lß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acylate or its d ',' derivatives dehydrated, hypochlorous, hypobromous or subiodous acid is added to the 9 (I1) double bond the 9α-halo-11ß-oxy compound obtained splits off hydrogen halide, the 9ß, 11ß-oxido compound thus obtained reacts with hydrogen fluoride, optionally the 11ß-hydroxyl group is oxidized and optionally the 21-position acyloxy group is hydrolyzed.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen stellen äußerst wirksame, entzündungswidrige Stoffe mit einem verbesserten Verhältnis von therapeutischer Wirksamkeit zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie Magen-Darm-Störungen, Salzretention, Ödemen usw., dar, wie sie häufig bei Verabreichung ähnlicher physiologisch wirksamer Steroide insbesondere solcher ohne Methylsubstituenten in hoc- und 16x-Stellung auftreten. Die Ester mit höherem Molekulargewicht, insbesondere die gegen Hydrolyse beständigen und/oder in Körperflüssigkeiten unlöslichen besitzen gegenüber den freien 21-Alkoholen protrahierte Wirksamkeit.The compounds that can be prepared according to the invention are extremely effective, anti-inflammatory substances with an improved ratio of therapeutic Effectiveness on undesirable side effects, such as gastrointestinal disorders, salt retention, Edema, etc., as they are often more physiologically effective when administered similarly Steroids especially those without methyl substituents in the hoc and 16x positions appear. The higher molecular weight esters, especially those against hydrolysis resistant and / or insoluble in body fluids have compared to the free ones 21 alcohols protracted effectiveness.

Die Verfahrensprodukte eignen sich zur Behandlung von verschiedenen Entzündungszuständen der Haut, der Augen, der Atemwege, der Knochen und der inneren Organe, die durch Bakterien- oder Virusinfektionen verursacht wurden, ferner zur Behandlung von Kontaktdermatits, allergischen Erscheinungen und rheumatischer Arthritis. Sie können unter Verwendung der hierfür üblichen Träger und Verdünnungsmittel oral, parenteral und örtlich angewendet werden, gegebenenfalls zusammen mit anderen ihre Wirkung verstärkenden oder ergänzenden Arzneimitteln, z. B. von Antibiotika. Der Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Ver- fahren, das 6a,16a-Dimethyl-11,21-dioxy-4,17(20)-preg- nadien-3-on-21-acylat, kann in folgender Weise aus dem bekannten 16a-Methylprogesteron (M a r k e r und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 64, 1280 [1942]) her- gestellt werden: Das 16a-Methylprogesteron wird auf mikrobiolo- gische Weise, z. B. mit Rhizopus Arrhizus oder Rhi- i zopus nigricans, in lla-Oxy-16a-methylprogesteron übergeführt, das als solches oder als 11-Ester in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfon- säure, in 3,20-Stellung ketalisiert wird. Das erhaltene 3,20-Diketal des 11x-Oxy- bzw. 11 oa-Acyloxy-16a-me- i thylprogesterons wird mit einer Persäure in 5a,6a- Oxido -1 I a-oxy-16a -methyl-allopregnan- 3,20- dion- 3,20-bis- (alkylenketal) bzw. dessen llx-Acylat um- gewandelt, das bei Behandlung mit einem Methylie- rungsmittel, z. B. mit einem Methyl-Grignard-Reagenz z oder mit Methyllithium 5x,1 la-Dioxy-6ß,16x-dimethyl- allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) ergibt. Darauf werden die Ketalgruppen mit Säure hydrolysiert. Das erhaltene 5x,11 a-Dioxy-6ß,16ac-dimethyl-allo- pregnan-3,20-dion wird dann zum 5oc-Oxy-6ß,16ac-di- methyl-allopregnan-3,11,20-trion oxydiert. In der nächsten Stufe wird diese Verbindung dehydratisiert und gleichzeitig epimerisiert, z. B. mit einer Säure oder Base. Das erhaltene 6a,16a-Dimethyl-ll-ketoprogesteron wird darauf nach dem Verfahren der USA.-Patent- schrift 2 790 814 über das 2,21-Dialkoxyoxalyl-. 6a,16a-dimethyl-11-ketoprogesteron, das 2,21 - Di- alkoxyoxalyl-2,21,21- trihalogen-11- keto - 6x,16x- di- methylprogesteron und die 2-Halogen-3,11-diketo- 6a,16a-dimethyl-4,17(20)-pregnadien-21-carbonsäure in einen 3,11-Diketo-6a,16x-dimethyl-4,17(20)-preg- nadien-21-carbonsäurealkylester übergeführt. Die Umwandlung des Alkylesters der 3,11-Diketo- 6ac,16a-dimethyl-4,17(20)-pregnadien-21-carbonsäure in 6oc,16a-Dimethyl-llß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien- 3-on erfolgt nach dem Verfahren der USA.-Patent- schriften 2 715 621, 2 781343 und 2 790 814. Das heißt, die 3-ständige Ketogruppe wird zunächst durch Ketal- oder Enaminbildung geschützt. Anschließend wird die 11 -ständige Ketogruppe und die 21 -ständige Carbonsäureestergruppe reduziert, z. B. mit Lithium- aluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid. Man erhält 6a,16ca-Dimethyl-llß,21-dioxy-4,17(20)-preg- nadien-3-on-3-ketal (bzw. -3-enamin), dessen Ketal- bzw. Enamingruppe hydrolytisch entfernt wird. Das erhaltene 6x,16a - Dimethyl -11ß,21- dioxy - 4,17(20)- pregnadien-3-on oder sein 21-Acylat wird dann mit Selendioxyd oder mikrobiologisch in 1(2)-Stellung dehydriert und nachfolgend in 21-Stellung acyliert. ; Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren Beispiel a) 6a,16a-Dimethyl-Ilß,17a,21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dion-21-acetat 100 mg 6a,16a - Dimethyl -11ß,21- dioxy - 4,17(20)- pregnadien-3-on-21-acetat wurden in 6 cm3 tert.- Butylalkohol und 0,05 cm3 Pyridin gelöst. Zu diesem Gemisch gab man 1,6 mg Osmiumtetroxyd und 0,8 Millimol N-Methylmorpholinoxydperoxyd in tert.- Butylalkohol. Nachdem 2 Stunden bei 26'C gerührt worden war, wurde Natriumhydrosulfitlösung im Überschuß zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und das Produkt mit Methylen- dichlorid extrahiert. Zur Gewinnung des reinen Pro- duktes wurde über Magnesiumsilikat chromatogra- phiert. Die mit Hexankohlenwasserstoffen + 150/, Aceton eluierte Fraktion ergab nach dem Eindampfen 6a,16x-Dimethyl-1 Iß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-di- on-21-acetat; F. = 154 bis 158°C; [a]D = 115° (Chloroform). In gleicher Weise wurde aus 6a,16ca-Dimethyl- I 1ß,21-dioxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on-21-acetat 6oc,16oa-Dimethyl-1 lß,17oc-21-trioxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-21-acetat erhalten. F. = 160°C (polymorphe Form), 188'C (polymorphe Form) und 200 bis 203'C; Ac- ", 0H = 243 mid; E = 14 850. b) 6a,16x-Dimethyl-1 lß,17a,21-trioxy-1,4-preg- nadien-3,20-dion 0,5 g 6a,16a-Dimethyl-llß,17a,21-trioxy-1,4-preg- nadien-3,20-dion-21-acetat wurden in 25 cm' Meth- anol gelöst. Durch die Lösung wurde 5 Minuten sauerstofffreier Stickstoff geleitet. Anschließend wurde eine in gleicher Weise von Sauerstoff befreite Lösung von 0,25 g Kaliumbicarbonat in 1 cmg Methanol und 1 cm 3 Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Stickstoff gehalten, danach mit Salzsäure neu- tralisiert und in 200 cm3 Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde viermal mit je 50 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid- extrakte wurden vereinigt, verschiedene Male mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Sie ergaben 6a,16x-Di- methyl-1 lß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion; F. = 242 bis 248'C. c) 6a,16a-Dimethyl-17a,21-dioxy-1,4,9(11)- pregnatrien-3,20-dion-21-acetat Zu einer Lösung von 8,5 g 6a,16x-Dimethyl- llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 42,5 cm3 Pyridin wurden 5,63 g N-Bromacetamid gegeben. Nachdem das Gemisch 15 Minuten bei Zimmertemperatur gestanden hatte, wurde es auf 5 bis 10°C gekühlt und Schwefeldioxydgas über die Oberfläche der Lösung geleitet. Währenddessen wurde der Kolben geschüttelt. Die Lösung erwärmte sich während der Umsetzung mit dem Schwefeldioxyd. Durch Kühlung von außen und durch Veränderung der Geschwindigkeit, mit der man den Schwefel- dioxydstrom zuführte, wurde die Temperatur unter 30°C gehalten. Als die Lösung angesäuertes Jod- stärkepapier nicht mehr färbte, gab man 400 cm' Eiswasser zu, filtrierte die Fällung ab und kristallisierte sie von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen um. Man erhielt 6x,16x-Dimethyl-17a,21-dioxy-1,4,9(11)- pregnatrien-3,20-dion-21-acetat. d) 6a,16oc-Dimethyl-9a-brom-l1ß,17ac,21-trioxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat Zu einer Lösung von 5,68 g 6oc,16x-Dimethyl- 17x,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat in 100 cm3 Methylenchlorid und 250 cm$ tert.Butyl- alkohol gab man eine Lösung von 14 cm3 72°/,iger Perchlorsäure in 100 cm3 Wasser und darauf eine Lösung von 2,34 g N-Bromacetamid in 60 cm3 tert.- Butylalkohol. Nachdem man das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt hatte, wurde eine Lösung von 2,8 g Natriumsulfit in 140 cm3 Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei etwa 50°C auf etwa 500 cm3 eingeengt. Dann kühlte man in einem Eisbad und gab unter Rühren 500 cm3 Wasser zu. Nach 1stündigem Rühren wurde das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 6oc,16a-Dimethyl-9x-brom-llß,17x,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.The products of the process are suitable for the treatment of various inflammatory conditions of the skin, eyes, respiratory tract, bones and internal organs caused by bacterial or viral infections, and also for the treatment of contact dermatitis, allergic phenomena and rheumatoid arthritis. They can be administered orally, parenterally and topically using the carriers and diluents customary for this purpose, if appropriate together with their effects reinforcing or complementary drugs, e.g. B. of antibiotics. The starting material for the inventive drive, the 6a, 16a-dimethyl-11,21-dioxy-4,17 (20) -preg- nadien-3-one-21-acylat, can be made in the following way the well-known 16a-methylprogesterone (M arker and Coworkers, J. Am. Chem. Soc., 64, 1280 [1942]) be asked: The 16a-methylprogesterone is on microbiological gical way, e.g. B. with Rhizopus Arrhizus or Rhi- i zopus nigricans, in lla-oxy-16a-methylprogesterone converted, as such or as an 11-ester in Presence of a catalyst such as p-toluenesulfone acid, is ketalized in the 3.20 position. The received 3,20-diketal of 11x-oxy or 11 oa-acyloxy-16a-me- i thylprogesterons is combined with a peracid in 5a, 6a- Oxido -1 I a-oxy-16a -methyl-allopregnan- 3,20- dione- 3,20-bis (alkylene ketal) or its llx-acylate um- converted, which when treated with a methyl funds, e.g. B. with a methyl Grignard reagent z or with methyllithium 5x, 1 la-Dioxy-6ß, 16x-dimethyl- allopregnan-3,20-dione-3,20-bis (alkylene ketal) gives. The ketal groups are then hydrolyzed with acid. The obtained 5x, 11 a-Dioxy-6ß, 16ac-dimethyl-allo- pregnan-3,20-dione then becomes 5oc-oxy-6ß, 16ac-di- methyl-allopregnan-3,11,20-trione is oxidized. In the in the next stage this compound is dehydrated and at the same time epimerized, e.g. B. with an acid or Base. The 6a, 16a-dimethyl-II-ketoprogesterone obtained is then based on the procedure of the USA. document 2,790,814 on the 2,21-dialkoxyoxalyl-. 6a, 16a-dimethyl-11-ketoprogesterone, the 2.21-di- alkoxyoxalyl-2,21,21- trihalogen-11- keto - 6x, 16x- di- methylprogesterone and the 2-halo-3,11-diketo- 6a, 16a-dimethyl-4,17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid into a 3,11-diketo-6a, 16x-dimethyl-4,17 (20) -preg- nadiene-21-carboxylic acid alkyl ester converted. The conversion of the alkyl ester of the 3,11-diketo 6ac, 16a-dimethyl-4,17 (20) -pregnadiene-21-carboxylic acid in 6oc, 16a-dimethyl-llß, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadiene- 3-on takes place according to the procedure of the USA. writings 2 715 621, 2 781 343 and 2 790 814. The means that the 3-position keto group is initially through Ketal or enamine formation protected. Afterward becomes the 11-position keto group and the 21-position Carboxylic ester group reduced, e.g. B. with lithium aluminum hydride or sodium aluminum hydride. Man receives 6a, 16ca-dimethyl-llß, 21-dioxy-4,17 (20) -preg- nadien-3-one-3-ketal (or -3-enamine), whose ketal or enamine group is removed hydrolytically. That obtained 6x, 16a - dimethyl -11ß, 21-dioxy - 4.17 (20) - pregnadien-3-one or its 21-acylate is then used with Selenium dioxide or microbiologically in 1 (2) position dehydrated and subsequently acylated in the 21-position. ; The following example illustrates the invention procedure example a) 6a, 16a-dimethyl-ILß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dione-21-acetate 100 mg 6a, 16a - dimethyl -11ß, 21-dioxy - 4.17 (20) - pregnadien-3-one-21-acetate were in 6 cm3 tert. Butyl alcohol and 0.05 cm3 pyridine dissolved. To this The mixture was given 1.6 mg of osmium tetroxide and 0.8 millimoles of N-methylmorpholine oxide peroxide in tert- Butyl alcohol. After stirring for 2 hours at 26'C sodium hydrosulfite solution was im Added excess. The solvent was im Distilled off vacuum and the product with methylene dichloride extracted. To obtain the pure product product was chromatographed over magnesium silicate phiert. Those with hexane hydrocarbons + 150 /, Acetone eluted fraction gave after evaporation 6a, 16x-dimethyl-1 Iß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-di- on-21-acetate; Mp = 154 to 158 ° C; [a] D = 115 ° (Chloroform). In the same way, 6a, 16ca-dimethyl- I 1β, 21-dioxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one-21-acetate 6oc, 16oa-dimethyl-1 lß, 17oc-21-trioxy-1,4-pregnadiene- 3,20-dione-21-acetate was obtained. M.p. = 160 ° C (polymorphic Form), 188'C (polymorphic form) and 200 to 203'C; Ac- ", 0H = 243 mid; E = 14,850. b) 6a, 16x-dimethyl-1 lß, 17a, 21-trioxy-1,4-preg- nadiene-3,20-dione 0.5 g of 6a, 16a-dimethyl-llß, 17a, 21-trioxy-1,4-preg- nadiene-3,20-dione-21-acetate were in 25 cm 'meth- anol solved. The solution was 5 minutes oxygen-free nitrogen passed. Subsequently was a solution that has been deoxygenated in the same way of 0.25 g of potassium bicarbonate in 1 cmg of methanol and 1 cm 3 of water was added. The mixture was 3 hours kept under nitrogen, then renewed with hydrochloric acid neutralized and poured into 200 cm3 of ice water. That The mixture obtained was four times with 50 cm3 each Extracted methylene chloride. The methylene chloride extracts were combined several times with Water washed with anhydrous sodium sulfate dried and evaporated. They gave 6a, 16x-Di- methyl-11, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione; F. = 242 to 248'C. c) 6a, 16a-dimethyl-17a, 21-dioxy-1,4,9 (11) - pregnatriene 3,20-dione-21-acetate To a solution of 8.5 g of 6a, 16x-dimethyl- llß, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 42.5 cm3 of pyridine there was 5.63 g of N-bromoacetamide given. After the mixture has been at for 15 minutes It was on Chilled 5 to 10 ° C and sulfur dioxide gas over the Surface of the solution passed. Meanwhile, was the flask shaken. The solution warmed up during the reaction with the sulfur dioxide. Through cooling from the outside and through change the speed with which the sulfur Dioxide flow added, the temperature was below Maintained 30 ° C. When the solution acidified iodine starch paper no longer dyed, they gave 400 cm ' Ice water was added, the precipitate was filtered off and crystallized they are converted from acetone and hexane hydrocarbons. 6x, 16x-dimethyl-17a, 21-dioxy-1,4,9 (11) - pregnatriene 3,20-dione-21-acetate. d) 6a, 16oc-dimethyl-9a-bromo-l1ß, 17ac, 21-trioxy- 1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate To a solution of 5.68 g of 6oc, 16x-dimethyl 17x, 21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate in 100 cm3 methylene chloride and 250 cm $ tert-butyl alcohol was given a solution of 14 cm3 72% iger Perchloric acid in 100 cm3 of water and a Solution of 2.34 g of N-bromoacetamide in 60 cm3 of tertiary Butyl alcohol. After the reaction mixture had been stirred for 15 minutes, a solution of 2.8 g of sodium sulfite in 140 cm3 of water was added and the reaction mixture was concentrated to about 500 cm3 under reduced pressure at about 50 ° C. It was then cooled in an ice bath and 500 cm3 of water were added with stirring. After stirring for 1 hour, the precipitated product was filtered off, the filter cake was washed with water and air-dried. 6oc, 16α-dimethyl-9x-bromo-11β, 17x, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate were obtained.

e) 6x,16a-Dimethyl-9ß,llß-oxido-17x,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat Zu einer Lösung von 6,78 g 6x,16x-Dimethyl-9x-brom-1 lß,17x,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 175 cm3 Aceton gab man 6,78 g Kaliumacetat. Die entstandene Suspension wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck auf einem Dampfbad auf etwa 60 cm3 eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in Methylenchlorid gelöst und über 500 g Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit 1-1-Portionen Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthielten, eluiert. Man erhielt 6x,16x-Dimethyl-9ß,1 1ß- oxido-17x,21- dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.e) 6x, 16α-dimethyl-9β, 11β-oxido-17x, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate To a solution of 6.78 g of 6x, 16x-dimethyl-9x-bromo-1 l3, 17x, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate 6.78 g of potassium acetate were added to 175 cm3 of acetone. The resulting suspension was Heated under reflux for 17 hours. Then the reaction mixture was reduced under reduced pressure Pressure reduced to about 60 cm3 on a steam bath, diluted with water and with Extracted methylene chloride. The methylene chloride extracts were combined with water washed, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue was redissolved in methylene chloride and chromatographed over 500 g of magnesium silicate. The column was filled with 1-1 servings of hexane hydrocarbons, the increasing amounts Contained acetone, eluted. 6x, 16x-dimethyl-9β, 11β-oxido-17x, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate were obtained.

f) 6x,16x-Dimethyl-9x-fluor-l Iß,17x,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat Zu etwa 1,3 g Fluorwasserstoff in einer Polyäthylenflasche, der auf -60°C gehalten wurde, gab man 2,3 cm3 Tetrahydrofuran und dann eine Lösung von 500 mg 6x,16x-Dimethyl-9ß,llß-oxido-17x,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 2 cm3 Methylenchlorid. Das die Steroidlösung enthaltende Gefäß wurde mit 1 cm3 Methylenchlorid nachgespült. Die hellrote Lösung wurde 1 Stunde auf etwa -30°C und 2 Stunden auf -10°C gehalten. Danach wurde vorsichtig mit einem Überschuß kalter Natriumbicarbonatlösung vermischt und der organische Stoff mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 35 cm3 eingeengt. Die Lösung wurde über 130 g Magnesiumsilikat chromatographiert und die Säule mit Anteilen von je 260 ccm Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthielten, eluiert. Man erhielt 6x,16x-Dimethyl-9x-fluor-1 lß,17x,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat. F. = 248 bis 254°C (polymorphe Form 220°C); @;möxl%OH = 239 mu; E = 16 700. Es kann nachfolgend in 11-Stellung oxydiert und/oder in 21-Stellung nach dem unter b) angegebenen Verfahren hydrolysiert werden.f) 6x, 16x-dimethyl-9x-fluoro-1, 17x, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate About 1.3 g of hydrogen fluoride in a polyethylene bottle kept at -60 ° C 2.3 cm 3 of tetrahydrofuran were added, followed by a solution of 500 mg of 6x, 16x-dimethyl-9β, 11β-oxido-17x, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 2 cm3 of methylene chloride. The vessel containing the steroid solution was 1 cm3 Rinsed with methylene chloride. The light red solution was at about -30 ° C and for 1 hour Maintained at -10 ° C for 2 hours. After that, it was cautiously colder with an excess Sodium bicarbonate solution mixed and the organic matter extracted with methylene chloride. The combined extracts were washed with water over anhydrous sodium sulfate dried and concentrated to about 35 cm3. The solution was over 130 g of magnesium silicate chromatographed and the column with portions of 260 ccm hexane hydrocarbons, containing increasing amounts of acetone, eluted. 6x, 16x-dimethyl-9x-fluoro-1 was obtained lβ, 17x, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate. F. = 248 to 254 ° C (polymorphic Mold 220 ° C); @; Möxl% OH = 239 mu; E = 16 700. It can subsequently be in the 11 position oxidized and / or hydrolyzed in the 21-position according to the process specified under b) will.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of therapeutically effective steroid compounds of the general formula in which R, = H, β-OH or keto oxygen, R2 is hydrogen or the acyl radical of a carboxylic acid with 1 to 12 carbon atoms, X is hydrogen or fluorine and there can be another double bond in the 1 (2) position, characterized in that that a compound of the general formula can be obtained by methods known per se in which Ac is the acyl radical of a carboxylic acid with 1 to 12 carbon atoms, or its 41> 4 derivative is oxidatively hydroxylated with osmium tetroxide and an oxidizing agent, optionally the 9 (11) position of the 6x, 16x-dimethyl-11ß, 17x obtained , 21-trioxy-4-pregnen-3-one-21-acylate or its 41>'derivative is dehydrated, hypochlorous, hypobromous or hypoiodous acid is added to the 9 (11) double bond, from the resulting 9x-halogen 11ß-oxy compound splits off hydrogen halide, the 9ß, 11ß-oxido compound thus obtained is reacted with hydrogen fluoride, optionally the 11ß-hydroxyl group is oxidized and optionally the 21-position acyloxy group is hydrolyzed.