DE1098514B

DE1098514B - Process for the preparation of N-substituted pyrrolidine-2-carboxylic acids and their amides

Info

Publication number: DE1098514B
Application number: DEF21935A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl-Heinz Mittelberger; Dr Josef Kaupp
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1956-12-15
Filing date: 1956-12-15
Publication date: 1961-02-02

Description

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidin-2-carbonsäuren und deren Amiden Zur synthetischen Herstellung der Pyrrolidin-2-carbonsäure und deren N-Methylderivat, des Prolins und der Hygrinsäure, sind eine Reihe von Methoden bekannt, die in erster Linie auf Arbeiten von R. Willstätter und E. Fischer zurückgehen. So wird z. B. a-Amino-8-oxya,8-Diamino- auch a-Brom-6benzoylaminowaleriansäure durch Erhitzen cyclisiert. Ferner setzte man a,-Dihalogencarbonsäuren, z. B. a,6-Dibrompropylmalonester oder a,6-Dibromvaleriansäure, um (Willstätter, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 33, S. 1160 bis 1166 [1900]; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 35, S. 620 bis 622 Fl902]; Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 326, S.91 bis 98 [1903]; E. Fischer, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 42, S. 1022 bis 1026 [1909]). Auch Verbindungen, die bereits den vorgebildeten Pyrrolring enthalten, sind schon zur Synthese herangezogen worden (Signaigo und A dk ins, J. Am. Chem. Soc., Bd. 58, S. 1122 bis 1129 [1936]). Process for the preparation of N-substituted pyrrolidine-2-carboxylic acids and their amides For the synthetic production of pyrrolidine-2-carboxylic acid and its N-methyl derivative, proline and hygric acid, are a number of methods known, which go back primarily to the work of R. Willstätter and E. Fischer. So z. B. a-Amino-8-oxya, 8-diamino- also a-bromo-6benzoylaminowaleric acid Heating cyclized. Furthermore, a, -dihalocarboxylic acids, z. B. a, 6-dibromopropylmalonic ester or a, 6-dibromovaleric acid, in order to (Willstätter, reports of the Deutsche Chemischen Gesellschaft, Vol. 33, pp. 1160 to 1166 [1900]; Reports of the German Chemicals Gesellschaft, Vol. 35, pp. 620 to 622 Fl902]; Liebig's Annals of Chemistry, Vol. 326, Pp. 91 to 98 [1903]; E. Fischer, reports of the German Chemical Society, Vol. 42, pp. 1022 to 1026 [1909]). Even connections that are already pre-trained Contain pyrrole ring, have already been used for synthesis (Signaigo and A dk ins, J. Am. Chem. Soc., Vol. 58, pp. 1122 to 1129 [1936]).

Alle diese Verfahren liefern relativ niedrige Ausbeuten. All of these processes give relatively low yields.

Es wurde nun gefunden, daß man N-substituierte Pyrrolidin-2-carbonsäuren und deren Amide in guten Ausbeuten erhält, wenn man a,8-Dichlorvaleriansäure oder deren Carbonsäurederivate mit einem Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylamin oder einem primären aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Polyamin erhitzt und die erhaltenen N-substituierten Pyrrolidin-2-carbonsäureamide gegebenenfalls zu den Aminosäuren verseift. It has now been found that one can use N-substituted pyrrolidine-2-carboxylic acids and their amides are obtained in good yields if a, 8-dichloro valeric acid or their carboxylic acid derivatives with an alkyl, cycloalkyl, aralkyl or arylamine or a primary aliphatic, cycloaliphatic or aromatic polyamine heated and the N-substituted pyrrolidine-2-carboxamides obtained, if appropriate saponified to the amino acids.

Überraschend und keineswegs zu erwarten waren die guten Ausbeuten an diesen N-substituierten Pyrrolidin-2-carbonsäuren und deren Amiden, da nach R. G au dry und L. Berglinguet (Can. J. Res., Bd. 27 B [1949], S. 282 bis 290, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 43 [1949], Sp. 6615) a,6-Dichlor- oder a,s-Dibromvalerian säure im Gegensatz zu der a-Brom-(3-chlorvaleriansäure bei der Herstellung des unsubstituierten Prolins nur geringe Ausbeuten ergibt. The good yields were surprising and by no means to be expected on these N-substituted pyrrolidine-2-carboxylic acids and their amides, since according to R. G au dry and L. Berglinguet (Can. J. Res., Vol. 27 B [1949], pp. 282 to 290) in Chemical Abstracts, Vol. 43 [1949], Col. 6615) a, 6-dichloro- or a, s-dibromovalerian acid in contrast to the a-bromo- (3-chlorovaleric acid in the production of the unsubstituted Prolins gives only low yields.

So wurde bei der Nacharbeitung des von orm und Smrt (Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Bd. 16 [1951], S. 42 bis 46) beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von N-Methylprolin unter Verwendung von a-Brom-6-chlorvaleriansäure eine Ausbeute von 40,5 0/o erzielt. Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von a,cS-Dichlorvaleriansäure mit Methylamin unter den gleichen Reaktionsbedingungen wird das N-Methylprolin überraschenderweise in 4201,iger Ausbeute erhalten. Neben der a,6-DicNorvaleriansäure wird erfindungsgemäß vorzugsweise das Chlorid der a,8-Dichlorvaleriansäure, welches man durch Sauerstoffoxydation des 1,1,5-Trichlorpenten-(1) nach Patent 1 054983 gewinnt, als Ausgangsmaterial verwendet. Es werden aber auch gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest substituierte Amide oder Ester der a,6-Dichlorvaleriansäure mit den primären Aminen cyclisiert. In the reworking of the by orm and Smrt (Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Vol. 16 [1951], pp. 42 to 46) Process for the preparation of N-methylproline using α-bromo-6-chlorovaleric acid a yield of 40.5 0 / o achieved. In the reaction according to the invention of a, cS-dichloro valeric acid with methylamine under the same reaction conditions, the N-methylproline is surprisingly obtained in 4201, iger yield. In addition to the a, 6-dicnorvaleric acid, according to the invention preferably the chloride of α, 8-dichloro valeric acid, which is obtained by oxygen oxidation des 1,1,5-trichloropentene (1) according to patent 1,054,983 wins as starting material used. But there are also optionally on the nitrogen atom by an alkyl, Cycloalkyl or aryl radical substituted amides or esters of α, 6-dichloro valeric acid cyclized with the primary amines.

Die benötigte Aminmenge richtet sich nach der Art des Ausgangsmaterials und beträgt 1 oder 2 Mol für 1 Mol desselben. Ferner braucht man zur Bildung des frei werdenden Chlorwasserstoffs weitere 2 bzw. 3 Mol des Amins, welche sich jedoch durch basische Stoffe, z. B. tertiäre Amine oder Alkalicarbonate, ersetzen lassen. The amount of amine required depends on the type of starting material and is 1 or 2 moles for 1 mole thereof. Furthermore, to form the liberated hydrogen chloride another 2 or 3 moles of the amine, which, however by basic substances, e.g. B. tertiary amines or alkali carbonates, can be replaced.

Die Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird, sind in erster Linie durch die Flüchtigkeit des zur Anwendung kommenden Amins bestimmt. Besitzt letzteres einen unter 1250 C liegenden Siedepunkt, so hat es sich als zweckmäßig erwiesen, zunächst das betreffende Amid der a,8-Dichlorvaleriansäure in der Kälte zu bereiten und dann mit einem Überschuß desselben Amins unter Druck, z. B. im Bombenrohr bei 130 bis 150"C, zu cyclisieren. Liegt der Siedepunkt des Amins, mit dem zum Umsatz gebracht werden soll, höher als 125"C, so gestaltet sich das Verfahren besonders einfach, weil in einer Stufe, ohne vorherige Isolierung des a,8-Dichlorvaleriansäureamids, lediglich durch Rückflußkochen von Säurechlorid (oder Ester) und Amin in einem Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, das Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylamid des durch den gleichen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest am Stickstoffatom substituierten Prolins erhalten wird, z. B. N-Äthylprolin-äthylamid, N-Hexylprolin-hexylamid, N-Dodecylprolin-dodecylamid, N-Cyclohexylprolin-cyclohexylamid, N-Benzylprolin-benzylamid oder N-Tolylprolin-tolylamid. The conditions under which the reaction is carried out are primarily determined by the volatility of the amine used. If the latter has a boiling point below 1250 C, it has proven to be useful proved, first of all, the amide of α, 8-dichloro valeric acid in question in the cold to prepare and then with an excess of the same amine under pressure, e.g. B. in the bomb tube at 130 to 150 "C. Is the boiling point of the amine with which to convert should be brought higher than 125 "C, the procedure is special simply because in one step, without prior isolation of the a, 8-dichloro valeric acid amide, simply by refluxing acid chloride (or ester) and amine in a solvent, for example xylene, the alkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl amide of the through substituted the same alkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl radical on the nitrogen atom Prolins is obtained, e.g. B. N-ethylproline-ethylamide, N-hexylproline-hexylamide, N-dodecylproline-dodecylamide, N-cyclohexylproline-cyclohexylamide, N-benzylproline-benzylamide or N-tolylproline-tolylamide.

Die Cyclisierung eines Amids mit einem anderen als dem dem Amin zugrunde liegenden Amin ist möglich, jedoch muß hier mit Austauschreaktionen gerechnet werden, insbesondere wenn das als Amid gebundene Amin leichter flüchtig ist als das zur Cyclisierung eingesetzte. The cyclization of an amide with another than that of the amine is based lying amine is possible, but exchange reactions must be expected here, especially if the amine bound as an amide is more volatile than that for Cyclization used.

Es wird z. B. beim Umsatz von a,6-Dichlorvaleriansäureamid mit Anilin bei 1300C nicht als N-Phenylprolin-amid, sondern in guter Ausbeute N-Phenylprolin-anilid gebildet.It is z. B. the conversion of a, 6-dichloro valeric acid amide with aniline at 1300C not as N-phenylproline-amide, but in good yield as N-phenylproline-anilide educated.

Zur Überführung der erhaltenen Prolinamide in die entsprechenden Säuren wird mit wäßriger, konzentrierter Salzsäure, gegebenenfalls auch mit anderen Säuren, z. B. verdünnter Schwefelsäure, verseift, wobei es sich als zweckmäßig erweist, im Druckgefäß zu arbeiten, weil hier nur 4- bis 5stündiges Erhitzen auf 130 bis 140"C erforderlich ist, um die Verseifung quantitativ zu gestalten, wogegen man ohne Anwendung von Druck 20 bis 30 Stunden benötigt. Aus der Verseifungslösung werden die Aminosäuren dann in an sich bekannter Weise isoliert. To convert the prolinamides obtained into the corresponding Acids with aqueous, concentrated hydrochloric acid, if necessary with others Acids, e.g. B. dilute sulfuric acid, saponified, where it proves to be useful, to work in the pressure vessel, because here only 4 to 5 hours of heating to 130 to 140 "C is required to make the saponification quantitative, whereas one Requires 20 to 30 hours without applying pressure. Become from the saponification solution the amino acids are then isolated in a manner known per se.

Die erhaltenen Proline stellen bei N-aliphatischer Substitution wasserlösliche, meist kristallin zu erhaltende Produkte dar, während die N-aromatisch substituierten Pyrrolidincarbonsäuren sich in Wasser kaum lösen. With N-aliphatic substitution, the prolines obtained represent water-soluble, mostly crystalline products, while the N-aromatically substituted products Pyrrolidinecarboxylic acids hardly dissolve in water.

Letztere werden deshalb aus saurem oder alkalischem Medium beim isoelektrischen Punkt ausgefällt und lassen sich somit leicht isolieren. Die Amide stellen gut kristallisierende Verbindungen dar, die zum Teil destillierbar sind und mit starken Säuren Salze bilden.The latter are therefore made of an acidic or alkaline medium in the isoelectric medium Point failed and can therefore be easily isolated. The amides represent well crystallizing ones Compounds are some of which can be distilled and form salts with strong acids.

Die N-substituierten Pyrrolidin-2-carbonsäuren und deren Amide dienen als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von Pharmazeutica und Farbstoffen. Im folgenden sei an Hand von Beispielen das Verfahren näher erläutert: Beispiel 1 N-Butylprolin 22,6 g (0,1 Mol) a,8-Dichlorvaleriansäure-n-butylamid (Kp.1 = 134 bis 1350C) werden mit 22,9 g (0,32 Mol) n-Butylamin und 20 ml wasserfreiem Benzol bei 140"C im Bombenrohr 15 Stunden erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man vom auslrristallisierten Butylaminhydrochlorid ab (16 g) und unterwirft die flüssige Phase der Destillation. Nach der Entfernung des Benzols bleiben 20 g eines bei 152 bis 155°C/13 mm destillierbaren Öls zurück, das das N-Butylprolin-n-butylamid darstellt. The N-substituted pyrrolidine-2-carboxylic acids and their amides are used as intermediates, e.g. B. for the production of pharmaceuticals and dyes. in the The process is explained in more detail below with the aid of examples: Example 1 N-butylproline 22.6 g (0.1 mol) of a, 8-dichlorovaleric acid n-butylamide (boiling point 1 = 134 to 1350C) with 22.9 g (0.32 mol) of n-butylamine and 20 ml of anhydrous benzene at 140 "C in a sealed tube Heated for 15 hours. After cooling, the crystallized butylamine hydrochloride is sucked off from (16 g) and subjects the liquid phase to distillation. After removal of the benzene, 20 g of an oil that can be distilled at 152 to 155 ° C / 13 mm remain, which represents the N-butylproline-n-butylamide.

Ausbeute: 88,50/,.Yield: 88.50 /.

Es kann auch in absolutem Alkohol umgesetzt werden. It can also be converted into absolute alcohol.

Man muß dann zunächst den Alkohol abdestillieren und aus dem Rückstand das Amid mit Petroläther extrahieren, wobei das Hydrochlorid und Verunreinigungen zurückbleiben. Ausbeute: 19 g (84°lo der Theorie).You then have to first distill off the alcohol and from the residue Extract the amide with petroleum ether, leaving the hydrochloride and impurities lag behind. Yield: 19 g (84 ° lo theory).

26 g N-Butylprolin-n-butylamid werden mit einem Überschuß an konzentrierter Salzsäure 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Hauptmenge der Säure abdestilliert, Natronlauge zugegeben und das in Freiheit gesetzte Butylamin abgeblasen. Nach kurzem Aufkochen mit Kohle wird mit Salzsäure schwach angesäuert und zur Trockne eingedampft. Die absolut wasserfreie Salzmasse extrahiert man mit Alkohol, wobei Kochsalz zurückbleibt. Aus der Alkohollösung wird durch Äther das N-Butylprolin-hydrochlorid gefällt. F. 1700 C. Die Ausbeute beträgt 10,5 g (44°lO der Theorie). 26 g of N-butylproline-n-butylamide are concentrated with an excess of Hydrochloric acid refluxed for 20 hours. Then the bulk of the acid becomes distilled off, sodium hydroxide solution was added and the butylamine released was blown off. After briefly boiling with charcoal, it is weakly acidified with hydrochloric acid and dried to dryness evaporated. The absolutely anhydrous salt mass is extracted with alcohol, whereby Table salt remains. The alcohol solution is converted into N-butylproline hydrochloride by means of ether pleases. F. 1700 C. The yield is 10.5 g (44 ° 10 of theory).

Durch Kochen der wäßrigen Lösung mit Bleioxyd, Ausfällen des Bleis aus dem Filtrat mit Schwefelwasserstoff, Eindampfen zur Trockne, Aufnehmen mit Alkohol und Fällen mit Äther erhält man die freie Aminosäure. By boiling the aqueous solution with lead oxide, the lead is precipitated from the filtrate with hydrogen sulfide, evaporation to dryness, taking up with alcohol and cases with ether give the free amino acid.

F. 125"C, im Hochvakuum sublimierbar. Die Ausbeute beträgt bei einem Einsatz von 3g Butylprolin-hydrochlorid 1,6 g (64,5 <>/<> der Theorie).) Beispiel 2 N-Phenylprolin In eine Mischung aus 255,5 g Anilin (2,75 Mol) und 250 ml absolutem Xylol werden 94,5 g (0,5 Mol) a,d-Dichlorvaleriansäurechlorid unter Rühren bei 500 C eingetropft. Dann wird die Temperatur gesteigert und 15 Stunden rückfließend gekocht. Nach dem Erkalten saugt man scharf ab und löst das Anilin-hydrochlorid aus dem Niederschlag heraus, indem man zunächst mit Wasser, dann mit verdünnter Salzsäure kräftig durchrührt. Will man das N-Phenylprolin-anilid ganz rein erhalten, so alkalisiert man mit etwas Natronlauge und bläst mit Wasserdampf die letzten Anilinspuren ab.Mp 125 "C, sublimable in a high vacuum. The yield is Use of 3g butylproline hydrochloride 1.6 g (64.5 <> / <> of theory).) example 2 N-Phenylproline In a mixture of 255.5 g of aniline (2.75 mol) and 250 ml of absolute Xylene, 94.5 g (0.5 mol) of a, d-dichloro valeric acid chloride with stirring at 500 C added dropwise. Then the temperature is increased and refluxed for 15 hours. After cooling, one sucks off sharply and the aniline hydrochloride is dissolved from the precipitate by stirring vigorously first with water and then with dilute hydrochloric acid. If you want to get the N-phenylproline anilide completely pure, you alkalize with something Caustic soda and blows off the last traces of aniline with steam.

Ausbeute 124 g (94°/0); F. 143"C (aus Alkohol); löslich in starker Salzsäure unter Hydrochloridbildung.Yield 124 g (94%); F. 143 "C (from alcohol); soluble in strong Hydrochloric acid with formation of hydrochloride.

50 g des Anilids werden mit einem Überschuß an konzentrierter Salzsäure 20 Stunden gekocht. Die Hauptmenge der Säure wird dann ab destilliert, der Rückstand mit Natronlauge alkalisch gemacht und das abgepaltene Anilin mit Wasserdampf abgetrennt. Nun kocht man mit etwas Kohle auf, filtriert, engt, falls nötig, etwas ein und fällt mit konzentrierter Salzsäure bei pH 4 bis 5 das N-Phenylprolin aus. Ausbeute: 30 g (83,50/0 der Theorie); F. 1500 C aus Essigester. 50 g of the anilide are mixed with an excess of concentrated hydrochloric acid Cooked for 20 hours. Most of the acid is then distilled off, the residue made alkaline with sodium hydroxide solution and the aniline separated off with steam. Now boil with a little charcoal, filter, concentrate a little if necessary and then fall N-phenylproline is eliminated with concentrated hydrochloric acid at pH 4 to 5. Yield: 30 g (83.50 / 0 of theory); F. 1500 C from ethyl acetate.

Setzt man als Ausgangsprodukt p-Chloranilin ein, so erhält man das N-p-Chlorphenylprolin-p-chloranilid vom F. 184"C. Das p-Chlorphenylprolin schmilzt erst bei über 240" C. If you use p-chloroaniline as the starting product, this is what you get N-p-chlorophenylproline-p-chloroanilide with a melting point of 184 "C. The p-chlorophenylproline melts only at over 240 "C.

Beispiel 3 N-Cyclohexylprolin In ein Gemisch aus 182 g (1,84 Mol) Cyclohexylamin und 200 ml Xylol werden 63,2 g (0,33 Mol) a,8-Dichlorvaleriansäurechlorid unter Rühren eingetropft. Wenn das Säurechlorid zugegeben ist, erwärmt man langsam auf 1300 C und kocht schließlich 15 Stunden rückfließend. Example 3 N-Cyclohexylproline In a mixture of 182 g (1.84 mol) Cyclohexylamine and 200 ml of xylene are 63.2 g (0.33 mol) of a, 8-dichloro valeric acid chloride added dropwise with stirring. When the acid chloride has been added, warm slowly to 1300 C and finally refluxed for 15 hours.

Es wird dann vom ausgeschiedenen Cyclohexylaminhydrochlorid abgesaugt und die Hauptmenge des Lösungsmittels abdestilliert. Der alkalisierte Rest wird sodann mit Wasserdampf abgeblasen, bis ein neutral reagierendes Destillat übergeht. Man erhält als Kolbenrückstand 90 g eines bald erstarrenden Öls vom Kp.l = 160 bis 170"C; aus Cyclohexan kristallisiert, schmilzt das N-Cyclohexylprolin-cyclohexylamid bei 86°C. Ausbeute: 97010. Durch Verseifung mit konzentrierter Salzsäure und Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 angegeben, erhält man das N-Cyclohexylprolin als fast farbloses Pulver vom F. 202"C. Die Ausbeute beträgt 410/0.The cyclohexylamine hydrochloride which has separated out is then suctioned off and most of the solvent is distilled off. The remainder is alkalized then blown off with steam until a neutrally reacting distillate passes over. 90 g of an oil which soon solidifies and has a boiling point of 160 to is obtained as the piston residue 170 "C; crystallized from cyclohexane, the N-cyclohexylproline-cyclohexylamide melts at 86 ° C. Yield: 97010. By saponification with concentrated hydrochloric acid and work-up, as indicated in Example 1, the N-cyclohexylproline is obtained as an almost colorless one Powder with a melting point of 202 "C. The yield is 410/0.

Beispiel 4 Diprolinhexan 34 g (0,2 Mol) a,8-Dichlorvaleriansäureamid werden mit 38 g (0,33 Mol) Hexamethylendiamin in 150 ml Xylol 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt ab und extrahiert aus dem Filterrückstand mit Wasser das Amin-hydrochlorid. Zurück bleibt das Amid des N,N'-Diprolinhexans vom F. 2140 C (aus Alkohol). Ausbeute: 20 g (64,50/0 der Theorie). Die Verseifung mit konzentrierter Salzsäure und Aufarbeitung nach Beispiel 1 führt zum N,N'-Diprolinhexan. Weißes, amorphes Pulver, F. 85"C. Die Ausbeute beträgt 37,50/0. Example 4 Diprolinhexane 34 g (0.2 mol) of a, 8-dichloro valeric acid amide are refluxed with 38 g (0.33 mol) of hexamethylenediamine in 150 ml of xylene for 15 hours cooked. It is suctioned off and the amine hydrochloride is extracted from the filter residue with water. What remains is the amide of N, N'-diproline hexane with a temperature of 2140 C (from alcohol). Yield: 20 g (64.50 / 0 of theory). Saponification with concentrated hydrochloric acid and work-up according to example 1 leads to N, N'-diproline hexane. White, amorphous powder, F. 85 "C. The yield is 37.50 / 0.

Beispiel 5 N-Benzylprolin In eine Lösung von 42,8 g (0,4 Mol) Benzylamin in 100 ml Xylol werden unter Rühren 37,9 g (0,2 Mol) a,8-Dichlorvaleriansäurechlorid eingetropft, wobei man die Temperatur unter 400 C hält. Nach lstündigem Weiterrühren setzt man 33 g wasserfreies Natriumcarbonat (0,312 Mol) zu und erhitzt langsam auf 1400 C, wobei man das aceotrop abdestillierende Wasser mittels eines Wasserabscheiders dem System entzieht. Nach 15 Stunden Rückflußdauer wird die erkaltete Lösung durch Absaugen von den Salzen getrennt und das nach dem Abdestillieren des Xylols hinterbleibende Ö1 nach Beispiel 1 verseift. Man erhält schließlich 27 g (560/0 der Theorie) N-Benzylprolin-hydrochlorid; F. 190 bis 2000 C (Zersetzung). Example 5 N-Benzylproline In a solution of 42.8 g (0.4 mol) of benzylamine in 100 ml of xylene, 37.9 g (0.2 mol) of a, 8-dichloro valeric acid chloride added dropwise, keeping the temperature below 400 C. After stirring for another hour 33 g of anhydrous sodium carbonate (0.312 mol) are added and the mixture is heated slowly 1400 C, the azeotropically distilling water using a water separator withdraws from the system. After 15 hours of reflux, the cooled solution is through Suction separated from the salts and what remains after the xylene has been distilled off Oil saponified according to Example 1. Finally, 27 g (560/0 of theory) of N-benzylproline hydrochloride are obtained; F. 190 to 2000 C (decomposition).

Beispiel 6 N-Methylprolin A. Zu 111,5 g 33°/Oiger Methylaminlösung gibt man unter Kühlung in mehreren Portionen 23,8 g (0,139 Mol) a,8-Dichlorvaleriansäure und erhitzt dieses Gemisch in einem Autoklav 8 Stunden auf 1800 C. Die Reaktionslösung wird filtriert, im Vakuum eingeengt, in 200 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen und im Bombenrohr 6 Stunden auf 120 bis 125"C erhitzt. Der Rohrinhalt wird dann mit Kohle geklärt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Example 6 N-methylproline A. To 111.5 g of 33% methylamine solution 23.8 g (0.139 mol) of α, 8-dichloro valeric acid are added in several portions with cooling and heated this mixture in an autoclave to 1800 ° C. for 8 hours. The reaction solution is filtered, concentrated in vacuo, taken up in 200 ml of concentrated hydrochloric acid and heated in the bomb tube for 6 hours to 120 to 125 "C. The tube contents are then Clarified with charcoal and evaporated to dryness in vacuo.

Zur Bestimmung der Ausbeute an Hygrinsäure wird der Rückstand mit 200 ml absolutem Alkohol aufgenommen, mit Chlorwasserstoff gesättigt und über Nacht stehengelassen. Nun wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit 40 ml Wasser und 100 ml Äther aufgenommen und unter Eiskühlung mit 40 g Kaliumcarbonat alkalisiert. Der Äther wird abgetrennt und die Wasserphase noch dreimal extrahiert. Aus den vereinigten, mit Natriumsulfat getrockneten Ätherauszügen werden 9,20 g, entsprechend 42 0/o der Theorie, an N-Methylprolin-äthylester vom Kr.37 = 84 bis 86"C erhalten. To determine the yield of hygric acid, the residue is with 200 ml of absolute alcohol taken up, saturated with hydrogen chloride and overnight ditched. It is now evaporated to dryness in vacuo, with 40 ml of water and 100 ml of ether taken up and alkalized with 40 g of potassium carbonate while cooling with ice. The ether is separated off and the water phase is extracted three more times. From the united, Ether extracts dried with sodium sulphate are 9.20 g, corresponding to 42% the theory, of N-methylproline ethyl ester from Kr.37 = 84 to 86 "C obtained.

B. Unter gleichen Bedingungen und bei gleicher Art der Ausbeutebestimmung werden 30 g (0,139 Mol) a-Bromd-chlorvaleriansäure umgesetzt. Es werden 8,90 g, entsprechend 40,50/0 der Theorie, an N-Methylprolin-äthylester erhalten. B. Under the same conditions and with the same type of yield determination 30 g (0.139 mol) of α-bromodochlorovaleric acid are reacted. It will be 8.90 g, corresponding to 40.50 / 0 of theory, obtained in N-methylproline ethyl ester.

Beispiel 7 N-Methylprolin-methylamid und N-Methylprolin 9,2 g (0,05 Mol) a,8-Dichlorvaleriansäure-methylamid (Kp.1 = 108 bis 1120C) werden mit 5 g (0,161 Mol) Methylamin und 30 ml absolutem Benzol im Einschlußrohr 10 Stunden auf 1400 C erhitzt. Es wird vom Methylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Petroläther aufgenommen; zurück bleiben ölige Nebenprodukte. Example 7 N-methylproline methylamide and N-methylproline 9.2 g (0.05 Mol) a, 8-dichloro valeric acid methylamide (boiling point 1 = 108 to 1120C) are mixed with 5 g (0.161 Mole) Methylamine and 30 ml of absolute benzene in the containment tube at 1400 ° C. for 10 hours heated. It is sucked off from the methylamine hydrochloride and the solvent in Distilled off under vacuum. The residue is taken up with petroleum ether; stay back oily by-products.

Die Lösung wird im Vakuum stark eingeengt und dann getrocknet. Das N-Methylprolin-methylamid hinterbleibt in Nadeln vom F. 400 C. Die Ausbeute beträgt 6 g (84,5 <>Io der Theorie); F. des Pikrates 215 bis 216"C.The solution is strongly concentrated in vacuo and then dried. That N-methylproline-methylamide remains in needles with a temperature of 400 C. The yield is 6 g (84.5 <> Io of theory); F. of Picrates 215 to 216 "C.

17 g N-Methylprolin-methylamid werden, wie im Beispiel 1 angegeben, verseift und auf das Hydrochlorid aufgearbeitet. Man erhält 9,5 g N-Methylprolin-hydrochlorid (480/0 der Theorie); F. 193"C. Die freie Aminosäure schmilzt bei 169"C. 17 g of N-methylproline-methylamide are, as indicated in Example 1, saponified and worked up to the hydrochloride. 9.5 g of N-methylproline hydrochloride are obtained (480/0 of theory); F. 193 "C. The free amino acid melts at 169" C.

In der Mutterlauge befinden sich noch beträchtliche Mengen Methylprolin-hydrochlorid. Sie können durch Einengen der Mutterlauge zu einem erheblichen Teil isoliert werden, wobei es sich empfiehlt, die Mutterlaugen mehrerer Ansätze zusammen aufzuarbeiten. So werden aus den Mutterlaugen von vier des vorstehend beschriebenen Ansatzes nach mehrmaligem Einengen, Lösen des Rückstandes in Alkohol, Klären der Lösung mit Kohle und Ausfällung des Methylprolin-hydrochlorids mit Äther nochmals 10,4g Methylprolin-hydrochlorid isoliert. Die Ausbeute steigt damit pro Ansatz auf 12,1 g (61,20/0 der Theorie). There are still considerable amounts of methylproline hydrochloride in the mother liquor. They can be isolated to a considerable extent by concentrating the mother liquor, it is advisable to work up the mother liquors of several batches together. Thus, from the mother liquors of four of the above-described approach repeated concentration, dissolving the residue in alcohol, clarifying the solution with charcoal and precipitation of the methylproline hydrochloride with ether again 10.4g methylproline hydrochloride isolated. The yield increases per batch to 12.1 g (61.20 / 0 of theory).

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of N-substituted pyrrolidine-2-carboxylic acids and their amides, characterized in that a, 8-dichloro valeric acid or their carboxylic acid derivatives with an alkyl, cycloalkyl, aralkyl or arylamine or a primary aliphatic, cycloaliphatic or aromatic polyamine heated and the N-substituted pyrrolidine-2-carboxamides obtained, if appropriate saponified to form the ammo acids.

Papers considered: Canadian Journal of Research, Vol. 27B (1949), pp. 282 to 290, reported in Chemical Abstracts, Vol. 43 (1949), Sp. 6615; Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Vol. 16 (1951), pp. 42 to 46; reported in Chemical Abstracts, Vol. 46 (1952), Col. 153.