DE1090672B

DE1090672B - Process for the production of the locally anesthetically and antihistaminically active benzhydryl ether of nortropine and its salts

Info

Publication number: DE1090672B
Application number: DEB40763A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Zeile; Dr Werner Schulz; Dr Helmut Wick
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1956-06-22
Filing date: 1956-06-22
Publication date: 1960-10-13

Description

Verfahren zur Herstellung des lokalanästhetisch und antihistaminisch wirksamen Benzhydryläthers des Nortropins und seiner Salze Diphenylmethyläther des Tropins und Pseudotropins sind bereits bekannt. Es ist ferner bekannt, daß diese Äther eine atropinähnliche krampflösende Wirkung sowie Antihistamineigenschaften besitzen. Bei diesen Verbindungen übersteigt die krampflösende Wirkung die anderen Eigenschaften so sehr, daß eine Verwendung als Antihistamin nicht in Frage kommt. Lediglich beim Tropin-p-chlor-b,enzhydryläther ist das Verhältnis von Antihistaminwirkung zur krampflösenden Wirkung so ausgeglichen, daß die Antihistaminwirkung ausgewertet werden kann.Process for the preparation of the local anesthetic and antihistaminic effective benzhydryl ether of nortropine and its salts diphenylmethyl ether of Tropins and pseudotropins are already known. It is also known that this Ether has an atropine-like antispasmodic effect as well as antihistamine properties own. With these compounds, the anticonvulsant effect outweighs the others Properties so much that it cannot be used as an antihistamine. Only in the case of tropine-p-chloro-beta-enzhydryl ether is the ratio of antihistamine effect so balanced for the antispasmodic effect that the antihistamine effect is evaluated can be.

Es wurde nun gefunden, daß durch eine Veränderung des Substituenten am Stickstoffatom des Tropingerüstes Verbindungen erhalten werden, deren Antihistaminwirkung die der bisher bekannten Verbindungen übertrifft und die darüber hinaus eine wesentlich gesteigerte Wirkungsdauer haben. Da es für die medizinische Anwendung günstig ist, wenn eine geringe krampflösende Wirkung mit einer starken Antihistaminwirkung verbunden ist, sind die neuen Äther besonders wertvoll.It has now been found that by changing the substituent on the nitrogen atom of the troping skeleton compounds are obtained whose antihistamine action that of the previously known compounds surpasses and, moreover, a substantial one have increased duration of action. Since it is favorable for medical use, when a low antispasmodic effect is combined with a strong antihistamine effect the new ethers are especially valuable.

Die Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Verfahrens nach Patent 1077 223. Das Hauptpatent betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lokalanästhetisch und antihistaminisch wirksamen N-substituierten Benzhydryläthern des Nortropins und deren Salzen der allgemeinen Formel in der R den Isopropyl- oder den Allylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechend substituiertenNortropine mit Benzhydrol oder seinen funktionellen Derivaten in an sich bekannter Weise veräthert und die erhaltenen Äther in ihre Salze überführt.The invention relates to a further development of the process according to patent 1077 223. The main patent relates to a process for the production of locally anesthetically and antihistaminically active N-substituted benzhydryl ethers of nortropine and their salts of the general formula in which R denotes the isopropyl or the allyl radical, which is characterized in that the appropriately substituted nortropines are etherified with benzhydrol or its functional derivatives in a manner known per se and the ethers obtained are converted into their salts.

Es wurde nun gefunden, daß der Benzhydryläther des Nortropins ebenso wie die nach dem Verfahren des Hauptpatents hergestellten Verbindungen den bereits bekannten Tropinäthern hinsichtlich ihrer Antihistaminwirkung überlegen ist.It has now been found that the benzhydryl ether of nortropine does the same like the connections produced according to the process of the main patent the already is superior to known tropine ethers with regard to their antihistamine effect.

Nach dem Verfahren der Erfindung werden der Benzhydryläther des Nortropins und seine Salze hergestellt.According to the process of the invention, the benzhydryl ethers of nortropine are obtained and made its salts.

Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt durch Verätherung von Nortropin mit Benzhydrol oder seinen funktionellen Derivaten in an sich bekannter Weise. Wenn bei dieser Umsetzung der freie Äther erhalten wird, so kann dieser anschließend in die gewünschten Salze übergeführt werden.This connection is made through the etherification of nortropin with benzhydrol or its functional derivatives in a manner known per se. if in this implementation of the free ether is obtained, it can then be converted into the desired salts.

Die Herstellung des Äthers des Nortropins erfolgt in der im Hauptpatent angegebenen Weise. So besteht eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung darin, daß man das Nortropin zusammen mit einem Benzhydrylhalogenid bei erhöhten Temperaturen in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel, das ein tertiäres Amin enthält, umsetzt. Bei dieser Arbeitsweise fällt sofort das halogenwasserstoffsaure Salz des Äthers aus.The production of the aether of Nortropin takes place in the main patent specified way. Thus, there is a preferred embodiment of the method according to of the invention is that the nortropine together with a benzhydryl halide at elevated temperatures in an inert, anhydrous, organic solvent, which contains a tertiary amine, reacts. With this way of working, that happens immediately Hydrogen halide salt of the ether.

Der nach dem Verfahren der Erfindung herstellbare Benzhydryläther des Nortropins und seine Salze sind wertvolle Heilmittel, besonders Antihistaminica und Lokalanästhetica. Wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, ist das Nortropinbenzhydryläther-hydrobromid hinsichtlich der Antihistaminwirkungsdauer den in der Tabelle weiter angegebenen bekannten Antihistaminen überlegen. Neben einer geringen Giftigkeit weist das Nortropinbenzhydryläther-hydrobromid eine geringe krampflösende Wirkung auf, so daß mit Nebenwirkungen, wie sie beim Atropin auftreten, nicht zu rechnen ist. Außerdem wirkt das Nortropinbenzhydryläther-hydrobromid nicht beruhigend, was sowohl im Tierversuch als auch bei der Verabreichung dieser Verbindung beim Menschen festgestellt wurde. Antihistaminwirkung Lokalanästhesie Krampflösende beim Meerschweinchen (Oberflächen- Giftigkeit LD5o bei Wirkung am Wirkungsdauer anästhesie) Einspritzung unter die Verbindung isolierten Darm am isolierten beim Histamin- an der Haut bei fünf weißen gegen Acetyl- asthma, Mäusen je geprüfte Darm Kaninchen- Menge in Klammern diolin "Benad 1« = 1 Wirkungsdauer horahaut ' Atropin = 1 r3' von # Cocain = 1 Gesamtzahl der Tiere »Benadryl«=100 N-Dimethylaminoäthylbenz- hydryläther-hydrochlorid (»Benadryl«) . . . . . . . . . . . . . . 1/4o bis 1/5o 1 100 50 125 mg je kg (20) Tropinbenzhydryläther-hydro- chlorid .. . .. . .. . .. . . ....... 1/2 bis 1 4 250 10 46 mg je kg (25) Tropin-p-chlor-benzhydryl- äther-hydrochlorid . . . . . . . . . 1/5 2 180 50 52,5 mg je kg (20) Nortropinbenzhydryläther- hydrobromid . . . . . . . . . . . . . . 1/1"i" bis 1/20O 1,5 bis 2 1450 50 92,5 mg je kg (20) Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Beispiel Nortropinbenzhydryläther-hydrobromid Eine Lösung von 127 g (1 Mol) Nortropin, 494 g (2 Mol) Benzhydrylbromid und 186 g (1 Mol) n-Tributylamin in 250 ccm wasserfreiem Toluol wird in einem Rundkolben bei einer Ölbadtemperatur von 170 bis 180' C 6 Stunden unter Rückfiuß und Rühren erhitzt. Das Lösungsmittel wird aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum bei 15 mm Quecksilberdruck abdestilliert und das als Rückstand verbleibende zähe ölige Nortropinbenzhydryläther-hydrobromid mit Aceton angerührt, worauf es sofort kristallisiert. Man erhält 239,4 g, entsprechend 63,3°/o der Theorie, weiße Kristalle vom F.=246 bis 247° C unter Zersetzung nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril oder n-Propanol.The benzhydryl ether of nortropine which can be prepared by the process of the invention and its salts are valuable medicinal agents, especially antihistamines and local anesthetics. As can be seen from the following table, the nortropine benzhydryl ether hydrobromide is superior to the known antihistamines given further in the table with regard to the duration of antihistamine action. In addition to a low toxicity, the nortropine benzhydryl ether hydrobromide has a low antispasmodic effect, so that side effects such as those that occur with atropine are not to be expected. In addition, the nortropine benzhydryl ether hydrobromide is not sedative, which has been found both in animal experiments and when this compound was administered to humans. Antihistamine effect local anesthesia Antispasmodic in guinea pigs (surface toxicity LD5o at Effect on duration of action anesthesia) injection under the Compound isolated intestine on isolated case histamine on skin in five white against acetyl asthma, mice ever tested Gut rabbit amount in brackets diolin "Benad 1" = 1 duration of effect hora skin ' Atropine = 1 r3 'of # cocaine = 1 total number of animals "Benadryl" = 100 N-dimethylaminoethylbenz- hydryl ether hydrochloride ("Benadryl"). . . . . . . . . . . . . . 1 / 4o to 1 / 5o 1 100 50 125 mg per kg (20) Tropine benzhydryl ether hydro chloride ... ... ... ... . ....... 1/2 to 1 4 250 10 46 mg per kg (25) Tropine-p-chloro-benzhydryl- ether hydrochloride. . . . . . . . . 1/5 2 180 50 52.5 mg per kg (20) Nortropine benzhydryl ether hydrobromide. . . . . . . . . . . . . . 1/1 "i " to 1 / 20O 1.5 to 2 1450 50 92.5 mg per kg (20) The following example illustrates the invention. Example of nortropine benzhydryl ether hydrobromide A solution of 127 g (1 mol) of nortropine, 494 g (2 mol) of benzhydryl bromide and 186 g (1 mol) of n-tributylamine in 250 cc of anhydrous toluene is placed in a round bottom flask at an oil bath temperature of 170 to 180 ° C Heated under reflux and stirring for 6 hours. The solvent is distilled off from the reaction mixture in vacuo at 15 mm mercury pressure and the viscous oily nortropine benzhydryl ether hydrobromide remaining as residue is stirred with acetone, whereupon it crystallizes immediately. This gives 239.4 g, corresponding to 63.3% of theory, of white crystals with a melting point of 246 to 247 ° C. with decomposition after recrystallization from acetonitrile or n-propanol.

Auf dem Papierchromatogramm zeigt die Verbindung einen reinen scharfen Fleck.On the paper chromatogram, the compound shows a pure, sharp one Spot.

C20H23ON - HBr, Molekulargewicht 374,32. Berechnet C 64,17, H 6,46, N 3,74, Br 21,35%; gefunden C 64,15, H 6,64, N 3,74, Br 21,110/0. Das Methansulfonat des Nortropinbenzhydryläthers bildet weiße Kristalle vom F.=191 bis 193' C unter Zersetzung nach dem Umfällen aus Isopropanol-Isopropyläther.C20H23ON - HBr, molecular weight 374.32. Calculated C 64.17, H 6.46, N 3.74, Br 21.35%; Found C 64.15, H 6.64, N 3.74, Br 21.110 / 0. The methanesulfonate of nortropine benzhydryl ether forms white crystals with a temperature of 191 to 193 ° C. with decomposition after reprecipitation from isopropanol-isopropyl ether.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Further development of the process according to patent 1077 223 for the production of locally anesthetic and antihistaminic effective RT-substituted benzhydryl ethers of nortropine and their salts by reacting N-substituted nortropines with benzyhydrol or its functional derivatives and converting the ethers formed into their salts , characterized in that the reaction is carried out with nortropine.

2. The method according to claim 1, characterized characterized in that the functional derivative of benzhydrol is a halide used and the etherification at elevated temperatures in an inert, anhydrous, organic solvent containing a tertiary amine. Into consideration drawn pamphlets: U.S. Patents Nos. 2,678,317, 2,706,198; Chimia, Vol. 9, 1955, p. 213.