DE1069624B - Process for the production of derivatives of hydrocortisone which are active in the adrenal cortex hormone - Google Patents
Process for the production of derivatives of hydrocortisone which are active in the adrenal cortex hormoneInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von nebennierenrindenhormonwirksamen Derivaten des Hydrocortisons, insbesondere von Salzen bestimmter Aminosäureester des Ma-Oxyhydrocortisons, Prednisolons, 14-Oxyprednisolons und der 9-Fluorderivate dieser Verbindungen.The invention relates to a process for the preparation of derivatives of the adrenal cortex hormone Hydrocortisone, in particular from salts of certain amino acid esters of Ma-oxyhydrocortisone, prednisolone, 14-oxyprednisolone and the 9-fluoro derivatives of these Links.
Hydrocortison und einige seiner Ester besitzen bekanntlich Nebennierenrindenhormonwirksamkeit. Die neuen, erfindungsgemäß herstellbaren Salze von Aminosäureestern von Hydrocortisonderivaten zeichnen sich durch eine verbesserte therapeutische Wirkung aus, die insbesondere bei der Behandlung von Hautkrankheiten und Entzündungen, z. B. rheumatischen Gelenkentzündungen, zum Ausdruck kommt. Außerdem sind die Verbindungen der Erfindung wasserlöslicher als Hydrocortison und können daher leicht in Form wäßriger Lösungen verabreicht werden.Hydrocortisone and some of its esters are known to have adrenal hormone activity. the new salts of amino acid esters of hydrocortisone derivatives which can be prepared according to the invention are distinguished characterized by an improved therapeutic effect, particularly in the treatment of skin diseases and inflammation, e.g. B. rheumatic joint inflammation, is expressed. Besides, they are Compounds of the invention are more water-soluble than hydrocortisone and can therefore easily be in aqueous form Solutions are administered.
Das Hydrocortisonmolekül enthält in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe. Da diese die einzige primäre Alkoholgruppe darstellt, kann sie leicht selektiv verestert werden.The hydrocortisone molecule contains one in the 21-position Hydroxyl group. Since this is the only primary alcohol group, it can easily be selectively esterified.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen die allgemeine FormelThe compounds which can be prepared according to the invention have the general formula
R'—0-C-L-NR3 +Z-R'-0-CL-NR 3 + Z-
|j| j
in der R' den in 21-Stellung veresterten Steroidrest bedeutet, L die zweiwertigen Reste —(CH2)Ä-, —C6H4—, — 0—(CH2)M— oder — NH(CHj)n- darstellt, wobei η eine Zahl zwischen 1 und 6 ist und R Wasserstoff, ein Alkyl-, Oxyalkyl-, Aminoalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit bis zu je 10 Kohlenstoffatomen sein kann. Z in der obigen Formel bedeutet ein "pharmakologisch geeignetes Anion«.in which R 'denotes the steroid residue esterified in the 21-position, L denotes the divalent residues - (CH 2 ) Ä -, --C 6 H 4 -, - 0- (CH 2 ) M - or - NH (CHj) n - , where η is a number between 1 and 6 and R can be hydrogen, an alkyl, oxyalkyl, aminoalkyl, aryl or aralkyl radical with up to 10 carbon atoms each. Z in the above formula means a "pharmacologically acceptable anion".
Nachstehend sind einige der möglichen Bedeutungen für NRf angegeben:Below are some of the possible meanings for NRf:
-N+H3 -N + H 3
-N+H (CH3)2 -N + H (CH 3 ) 2
-N+ (C2H5)3 -N + (C 2 H 5 ) 3
-N+(CHg)2CH2-C6H5 -N + (CHg) 2 CH 2 -C 6 H 5
—N+(C2H5)2CH2—CH2OH-N + (C 2 H 5 ) 2 CH 2 -CH 2 OH
-N+(CHg)2CH2-CH2-NH2 -N + (CHg) 2 CH 2 -CH 2 -NH 2
Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture
von nebennierenrindenhormonwirksamenof adrenal cortex hormones
Derivaten des HydrocortisonsHydrocortisone derivatives
Anmelder:Applicant:
Chas. Pfizer Sd Co., Inc.,
Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)Chas. Pfizer Sd Co., Inc.,
Brooklyn, NY (V. St. A.)
Vertreter: Dr. W. Beil und A. Hoeppener,
Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36Representative: Dr. W. Beil and A. Hoeppener,
Lawyers, Frankfurt / M.-Höchst, Antoniterstr. 36
Beanspruchte Priorität:
V. St. v, Amerika vom 31. August 1956Claimed priority:
V. St. v, America dated August 31, 1956
Ellis Rex Pinson jun. und Gerald David Laubach.,
Jackson Heights, N. Y. (V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt wordenEllis Rex Pinson Jr. and Gerald David Laubach.,
Jackson Heights, NY (V. St. Α.),
have been named as inventors
-N-N
Der Ausdruck "pharmakologisch geeignetes Anion«· bezeichnet das nichtgiftige Anion einer beliebigen einfachen Säure, die in der Pharmakologie zur Neutralisierung basischer Arzneimittel dient, wenn deren Salze therapeutisch angewendet werden sollen. Solche Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure. Die pharmakologische Wirkung des Moleküls beruht dabei in erster Linie auf der Funktion des Kations, während das Anion hauptsächlich zur Herbeiführung des neutralen Charakters dient.The term "pharmacologically acceptable anion" means the non-toxic anion of any simple one Acid used in pharmacology to neutralize basic drugs, if their salts should be used therapeutically. Such acids are hydrochloric, hydrobromic and hydroiodic acids, Sulfuric acid, succinic acid and maleic acid. The pharmacological effect of the molecule is based on this primarily on the function of the cation, while the anion mainly to bring about the neutral Character serves.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen unter anderem den besonderen Vorteil, bei ihrer lokalen Anwendung, insbesondere bei der Behandlung von Hauterkrankungen wirksamer zu sein als Hydrocortison und seine einfachen Ester.The new compounds according to the invention have, inter alia, the particular advantage in their local use, particularly to be more effective than hydrocortisone in the treatment of skin conditions and its simple esters.
So wird bei Anwendung des Hydrochlorids des Hydrocortison-21-diäthylamino-essigsäureesters in 0,5°/0iger Konzentration eine ebenso gute Wirkung erreicht wie bei Anwendung eines l%igen Hydrocortison- oder Hydrocortisonacetat-Präparates. Die überlegene Wirkung tritt insbesondere bei der Behandlung von atopischer, Kontakt- und seborrhoischer Dermatitis auf, ferner bei Pruritus ani, Pruritus vulvae und Erythera solare.Thus, in application of the hydrochloride is of hydrocortisone-21-diethylamino-essigsäureesters achieved an equally good effect in 0.5 ° / 0 sodium concentration as application of a l% solution of hydrocortisone or hydrocortisone acetate preparation. The superior effect occurs in particular in the treatment of atopic, contact and seborrheic dermatitis, and also in pruritus ani, pruritus vulvae and erythera solare.
Bei der Behandlung von akuter und subakuter Dermatitis, Säuglings-, Stauungs- und Numulareekzemen wurde festgestellt, daß Präparate, die 0,5% des Hydrochlorids des Hydrocortison^l-diäthylamino-essigsäureesters enthalten, solchen mit einer Konzentration von l°/0 Hydrocortison sogar überlegen sind.In the treatment of acute and subacute dermatitis, infant, congestive and Numulareekzemen was found that preparations containing 0.5% of the hydrochloride containing the hydrocortisone ^ l-diethylamino-essigsäureesters, those with a concentration of l ° / 0 hydrocortisone even are superior.
Ferner sind die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen infolge der Ionenbindung zwischen der Ammoniumgruppe NR3 + und dem Anion Z- wasserlöslich. Sie können daher in Form einer wäßrigen Lösung injiziert werden, was die Applikation vereinfacht. Lösungen sind leichter herstellbar als Kristallsuspensionen. AußerdemFurthermore, the compounds obtainable according to the method are water-soluble as a result of the ionic bond between the ammonium group NR 3 + and the anion Z -. They can therefore be injected in the form of an aqueous solution, which simplifies application. Solutions are easier to prepare than crystal suspensions. aside from that
JOS 650/546JOS 650/546
können Lösungen mit einer dünneren Nadel injiziert werden. Auch die Zeit zwischen Einspritzung und eintretender Wirkung ist bei Verwendung von Lösungen kürzer, insbesondere, da Lösungen intravenös injiziert werden können, nicht aber Suspensionen. Viele Ärzte ziehen außerdem wäßrige Lösungen Öllösungen vor, weil ihrer Meinung nach das injizierte Öl als Fremdkörper wirkt. Die Wirkung der neuen Verbindungen ist natürlich auch von den einzelnen Bestandteilen des Moleküls abhängig.solutions can be injected with a thinner needle. Also the time between injection and entering Effect is shorter when using solutions, especially since solutions are injected intravenously but not suspensions. Many doctors also prefer aqueous solutions over oil solutions because in their opinion the injected oil acts as a foreign body. The effect of the new compounds is natural also depends on the individual components of the molecule.
Als typische Dosierungsformen für die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen kommen in Frage: Salben, wäßrige Lösungen u. dgl., die die Estersalze neben pharmazeutisch zulässigen Füllstoffen, Trägern usw. und gegebenenfalls weiteren therapeutisch wirksamen Mitteln enthalten. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können als solche oder in Verbindung mit einer Vielzahl pharmazeutischer Träger in zahlreichen Dosierungsformen, deren Zusammensetzung durch die pharmazeutische Praxis und die ausgewählte Verabreichungsform bestimmt wird, verabreicht werden. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. in Form wäßriger Lösungen injiziert werden, die durch den Zusatz von Glukose oder Salz isotonisch gemacht oder mit nichtgiftigen Puffersubstanzen versetzt wurden. Ein geeignetes Verfahren zur Keimfreimachung zu injizierender Lösungen besteht im Filtrieren durch ein Seitz-Filter. Zu diesem Zweck können auch kleine Mengen Konservierungsmittel, wie Chlorbutanol, zugefügt werden.Typical dosage forms for the compounds that can be prepared according to the invention are: Ointments, aqueous solutions and the like which contain the ester salts in addition to pharmaceutically acceptable fillers and carriers etc. and optionally contain further therapeutically active agents. The connections according to the The invention can be used as such or in conjunction with a variety of pharmaceutical carriers in numerous Dosage forms, their composition by pharmaceutical practice and the selected dosage form is determined to be administered. Thus, the compounds of the invention can, for. Am Injected form of aqueous solutions made isotonic or by the addition of glucose or salt have been mixed with non-toxic buffer substances. A suitable method for sterilization too Injecting solutions consists in filtering through a Seitz filter. For this purpose you can also use small ones Amounts of preservatives such as chlorobutanol are added.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, das selbstverständlich auch zur Herstellung von Verbindungen mit ähnlicher chemischer Struktur, z. B. von solchen Verbindungen anwendbar ist, die sich nur im Zeichen m« von den durch die vorstehende Formel wiedergegebenen unterscheiden.The following examples explain the process according to the invention, which of course can also be used for the preparation of compounds with a similar chemical structure, e.g. B. of those compounds which differ only in the sign m « from those represented by the above formula.
Prednisolon-N.N-diäthylaminoacetatPrednisolone-N.N-diethylaminoacetate
und sein Hydrochloridand its hydrochloride
Einer Lösung von 30 g Prednisolon und 10,2 ecm Pyridin in 99 ecm Dimethylformamid, die in einem Eisbad auf 0° C gekühlt und vor Luftfeuchtigkeit geschützt wurde, fügte man unter Rühren tropfenweise 9,6 ecm Chloracetylchlorid zu. Es wurde noch eine Stunde bei 0° C gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur gekühlt und über Nacht stehengelassen. Am nächsten Morgen wurde das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren in 360 ecm H2SO4 gegossen und das Produkt so oft mit frischem Wasser aufgeschlämmt, bis die Waschflüssigkeit neutral war.A solution of 30 g of prednisolone and 10.2 ecm of pyridine in 99 ecm of dimethylformamide, which was cooled to 0 ° C. in an ice bath and protected from atmospheric moisture, was added dropwise 9.6 ecm of chloroacetyl chloride with stirring. The mixture was stirred for a further hour at 0 ° C., then the reaction mixture was cooled to room temperature and left to stand overnight. The next morning, the reaction mixture was poured into 360 ecm H 2 SO 4 with vigorous stirring and the product was slurried with fresh water until the washing liquid was neutral.
ίο Das Produkt wurde in einem Vakuumexsikkator gut getrocknet und aus 200 ecm Isopropylalkohol umkristallisiert. ίο The product was good in a vacuum desiccator dried and recrystallized from 200 ecm isopropyl alcohol.
Die Ausbeute betrug mehr als 80%. Schmelzpunkt: 240,6 bis 242,8° C; [a]D = + 114,6 (Dioxan).The yield was more than 80%. Melting point: 240.6 to 242.8 ° C; [a] D = + 114.6 (dioxane).
!5 Unter Stickstoff ließ man 2 g Prednisolonchloracetat und 40 ecm farbloses, frisch destilliertes Diäthylamin 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß sieden. Das überschüssige Diäthylamin wurde bei Zimmertemperatur im Wasserstrahlvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ecm CHCl3 und etwas Wasser aufgenommen. Das CHCl3 wurde einmal mit 50 ecm 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und zweimal mit je 50 ecm Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde dann im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 1,67 g mit einem Schmelzpunkt von 175,0 bis 177,2° C.5 2 g of prednisolone chloroacetate and 40 ecm of colorless, freshly distilled diethylamine were allowed to boil under nitrogen for 1 hour with stirring and reflux. The excess diethylamine was removed at room temperature in a water jet vacuum. The residue was taken up in 100 ecm CHCl 3 and a little water. The CHCl 3 was washed once with 50 ecm 5% aqueous sodium bicarbonate and twice with 50 ecm water each time and dried over sodium sulfate. The chloroform was then evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from acetone-hexane. Yield: 1.67 g with a melting point of 175.0 to 177.2 ° C.
Das erhaltene Prednisolon-N,N-diäthylaminoacetat (Ig) wurde in einem Gemisch aus 15 ecm Aceton und 15 ecm Chloroform suspendiert. Die Suspension wurde in einem Eisbad auf 0° C gekühlt und unter kräftigem Umrühren langsam eine ätherische HCl-Lösung zugefügt, bis das entstandene Gemisch auf Kongorotpapier sauer reagierte. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug etwa 80%; Schmelzpunkt: 237,4 bis 239,80C; [a]D =+120,7 (Wasser).The prednisolone N, N-diethylaminoacetate (Ig) obtained was suspended in a mixture of 15 ecm acetone and 15 ecm chloroform. The suspension was cooled to 0 ° C. in an ice bath and an ethereal HCl solution was slowly added with vigorous stirring until the resulting mixture reacted acidic on congo red paper. The product was filtered off and recrystallized from ethanol. The yield was about 80%; Melting point: 237.4 to 239.8 0 C; [a] D = + 120.7 (water).
Das Produkt bestand aus dem Hydrochlorid des Prednisolon - N,N - diäthylaminoacetats. Dieses besitzt hohe therapeutische Wirksamkeit und ausgezeichnete Wasserlöslichkeit. Die Umsetzung wird durch folgendes Formelschema wiedergegeben:The product consisted of the hydrochloride of prednisolone - N, N - diethylaminoacetate. This owns high therapeutic effectiveness and excellent water solubility. The implementation is through the following Formula scheme reproduced:
(Chloracetylchlorid) CH2O-C-CH2Cl(Chloroacetyl chloride) CH 2 OC-CH 2 Cl
I IlI Il
C = O OC = O O
CH,CH,
OHOH
CH., HO
CH.,
CH3; ρ
CH 3 ;
O O
-OH i
OO
-OH
HO CH,HIGH,
(HCl)(HCl)
— C — CH2—N(C2H6)-HC1- C - CH 2 - N (C 2 H 6 ) - HC1
I-C = O OI-C = O O
OHOH
In ähnlicher Weise läßt sich das Hydrochloric! des 9a-Fluoiprednisolon-21-N,N-diäthylaminoacetats herstellen, das bei 212 bis 215° C schmilzt.The Hydrochloric! of 9a-Fluoiprednisolon-21-N, N-diethylaminoacetats, which melts at 212 to 215 ° C.
Beispiel 2
Prednisolon-jö-dimethylaminoäthyl-carbonatExample 2
Prednisolone-jo-dimethylaminoethyl-carbonate
und dessen Salze sowie quaternäre ao and its salts and quaternary ao
AmmoniumverbindungenAmmonium compounds
Eine Lösung von 1,00 g Prednisolon in 50 ecm Dioxan fügte man unter Rühren tropfenweise einer gekühlten phosgenhaltigen Pyridinlösung zu. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 25° C gerührt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand bestand aus Prednisolonchlorformiat. Dieses wurde mit 2 ecm /?-Dimethylaminoäthanol behandelt und 18 Stunden stehengelassen. Durch Verdünnen mit wäßrigem Kaliumcarbonat wurde ■das ß-Dimethylaminoäthylcarbonat ausgefällt, das mit Chloroform extrahiert und nach dem Verdampfen des ■Chloroforms aus Methanol umkristallisiert wurde. Die Verbindung bildet rasch Salze und quaternäre Ammoniumverbindungen. Sie wurde z. B. mit ätherischem Bromwasserstoff in das Hydrobromid und mit Methyljodid in das entsprechende quaternäre Jodid umgewandelt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 248 bis 249° C.A solution of 1.00 g of prednisolone in 50 ecm of dioxane was added dropwise to a cooled one with stirring phosgene-containing pyridine solution too. The solution was stirred at 25 ° C. for 2 hours and dried to dryness in vacuo evaporated. The residue consisted of prednisolone chloroformate. This was made with 2 ecm /? - dimethylaminoethanol treated and left to stand for 18 hours. By diluting with aqueous potassium carbonate it was ■ the ß-dimethylaminoethyl carbonate precipitated with Chloroform extracted and, after evaporation of the chloroform, was recrystallized from methanol. the Compound rapidly forms salts and quaternary ammonium compounds. She was z. B. with ethereal Hydrogen bromide into the hydrobromide and with methyl iodide converted into the corresponding quaternary iodide. The hydrochloride melts at 248 to 249 ° C.
9^Fluorhydrocortison-N,N-diäthylaminoacetat
und dessen Salze9 ^ Fluorohydrocortisone-N, N-diethylaminoacetate
and its salts
4040
Das Chloracetat von 9a-Fluorhydrocortison (5 g), das durch Umsetzen einer Lösung von 9a-Fluorhydrocortison in Pyridin mit 2 Moläquivalenten Chloracetylchlorid erhalten worden war, wurde in 450 ecm Aceton gelöst. Dann wurden 50 ecm Diäthylamin und 5 ecm Wasser zugefügt. Das Gemisch ließ man 1 Stunde unter Rückfluß sieden. Dann wurde im Vakuum auf dem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und das Chloroform mit 5°/oigem kaltem, wäßrigem Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und so das gewünschte 9ct-Fluorhydrocortison-N.N-diäthylaminoacetat gewonnen. Ein Teil des Produktes wurde in wasserfreiem Methanol gelöst und mit einem Überschuß an ätherischem HBr unter Bildung des entsprechenden Hydrobromids behandelt. Das in entsprechender Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 205 bis 206° C.The chloroacetate of 9a-fluorohydrocortisone (5 g), which was obtained by reacting a solution of 9a-fluorohydrocortisone in pyridine with 2 molar equivalents of chloroacetyl chloride, was dissolved in 450 ml of acetone. Then 50 ecm of diethylamine and 5 ecm of water were added. The mixture was refluxed for 1 hour. It was then evaporated to dryness in vacuo on the steam bath. The residue was taken up in chloroform and then washed with chloroform 5 ° / o sodium cold, aqueous sodium bicarbonate and with water. The chloroform extract was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo and the desired 9ct-fluorohydrocortisone-NN-diethylaminoacetate was obtained in this way. A portion of the product was dissolved in anhydrous methanol and treated with an excess of ethereal HBr to form the corresponding hydrobromide. The hydrochloride produced in a corresponding manner melts at 205 to 206 ° C.
Die Herstellung von Piperidin- und Morpholinkondensationsprodukten erfolgt im wesentlichen auf dieselbe Weise.The manufacture of piperidine and morpholine condensation products is done in essentially the same way.
Mit einer geringfügigen Modifikation kann auch Piperazin für die Kondensation verwendet werden. Das 9a-Fluorhydrocortisonchloracetat (0,3 g) und -piperazinhexahydrat (0,5 g) läßt man in 15 ecm Aceton unter Rückfluß sieden. Die Aufarbeitung erfolgt auf die oben beschriebene Weise. Die mit den freien Basen ermittelten Schmelzpunkte betragen 227 bis 232° C (Piperidinderivat), 213 bis 218° C (Morpholinderivat) und 170 bis 175° C (Piperazinderivat).With a slight modification, piperazine can also be used for the condensation. The 9a-fluorohydrocortisone chloroacetate (0.3 g) and piperazine hexahydrate (0.5 g) is allowed to reflux in 15 ecm acetone. The work-up is carried out on the above described way. The melting points determined with the free bases are 227 to 232 ° C (piperidine derivative), 213 to 218 ° C (morpholine derivative) and 170 to 175 ° C (piperazine derivative).
Das 14a-Oxyhydrocortison-dimethylacetat und dessen Methochlorid kann in der Weise hergestellt werden, daß man 14a-Oxyhydrocortison in Pyridin zunächst mit Moläquivalenten Chloracetylchlorid behandelt und das entstandene Chloracetat durch Ausfällen mit einer großen Menge verdünnten, angesäuerten Eiswassers isoliert. Durch Umsetzung mit Trimethylamin in Dimethylformamidlösung und sorgfältiges Verdünnen des Reaktionsgemisches sowie anschließende Umsetzung mit Methylchlorid wird das gewünschte 14a-Oxyhydrocortison - dimethylaminoacetat - methochlorid ausgefällt.The 14a-oxyhydrocortisone dimethyl acetate and its Methochloride can be prepared in such a way that 14a-oxyhydrocortisone in pyridine is initially used with Treated molar equivalents of chloroacetyl chloride and the resulting chloroacetate by precipitation with a isolated large amount of diluted, acidified ice water. By reaction with trimethylamine in Dimethylformamide solution and careful dilution of the reaction mixture and subsequent reaction with methyl chloride, the desired 14α-oxyhydrocortisone is obtained - dimethylaminoacetate - methochloride precipitated.
Das Ν,Ν-Diäthylaminoacetat des 14a-Oxyprednisolons und dessen Hydrochlorid kann nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhalten werden.The Ν, Ν-diethylaminoacetate of 14a-oxyprednisolone and its hydrochloride can be obtained by following the procedure of Example 1.
Claims (2)
USA.-Patentschrift Nr. 2 708 651.Considered publications:
U.S. Patent No. 2,708,651.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US862370XA | 1956-08-31 | 1956-08-31 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1214676B (en) * | 1961-08-17 | 1966-04-21 | Searle & Co | Process for the preparation of aminoalkyl esters of 3beta-hydroxypregn-5-en-20-one or their salts |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| FR2600653B1 (en) * | 1986-06-24 | 1988-12-16 | Pasteur Strasbourg Universite | COMPOUNDS FOR ASSOCIATIVE SYNTHESIS OF SULFUR OR NON-SULFUR AMINO ACIDS WITH D-4 PREGNENE 3,20-DIONE DERIVATIVES OR WITH D-1,4 PREGNADIENE 3,20-DIONE DERIVATIVES WITH GLUCOCORTICOID AND ANTI-INFLAMMATORY PROPERTIES, METHODS OBTAINED, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES AND APPLICATIONS |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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- 1957-07-04 GB GB21174/57A patent/GB862370A/en not_active Expired
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2708651A (en) * | 1955-01-07 | 1955-05-17 | Pfizer & Co C | Water-soluble esters of pregnanolones |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1214676B (en) * | 1961-08-17 | 1966-04-21 | Searle & Co | Process for the preparation of aminoalkyl esters of 3beta-hydroxypregn-5-en-20-one or their salts |
Also Published As
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| FR1272464A (en) | 1961-09-29 |
| GB862370A (en) | 1961-03-08 |
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