DE1067564B

DE1067564B - Process for the production of a stable and sterilizable preparation for the treatment of acute and chronic liver diseases

Info

Publication number: DE1067564B
Application number: DEN13588A
Authority: DE
Inventors: Dr Viktor Wolf
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1957-04-27
Filing date: 1957-04-27
Publication date: 1959-10-22

Description

Verfahren zur Herstellung eines stabilen und sterilisierbaren Präparates zur Behandlung von akuten und chronischen Lebererkrankungen Die physiologische Bedeutung der Fructose ist seit langem bekannt und hat neben der Diabetesbehandlung auch in der Behandlung akuter und chronischer Leberschäden sowie zur Entgiftung ihren Niederschlag gefunden.Process for the production of a stable and sterilizable preparation for the treatment of acute and chronic liver diseases The physiological importance Fructose has been known for a long time and, in addition to the treatment of diabetes, has also been used in the treatment of acute and chronic liver damage as well as the detoxification of its precipitate found.

In ähnlicher Weise hat man schwefelhaltige Aminosäuren im Leberschutz und als Enzymaktivator verwendet. Dabei ging man beim Methionin von der Vorstellung aus, daß es lipotrop wirksam sei und als Methyldonator fungiere. Das l-Cystein ist ebenso zur Leberschutzbehandlung und Entgiftung herangezogen worden, wobei der freien SH-Gruppe eine besondere enzymatische Bedeutung beigemessen wird. Während vom Methionin die d,l-Form wirksam ist, ist dieses vom Cystein nur von der l-Form bekannt. Man hat bereits wäßrige Lösungen vom Cystein hydrochlorid als Injektionslösungen ampulliert. Diese stark sauren Lösungen sind zwar recht beständig, aber schlecht verträglich. Weiterhin sind Präparate beschrieben worden, die neben anderen Verbindungen Cysteinhydrochlorid oder Homocysteinhydrochlorid enthalten. Auch diese Lösungen sind stark sauer und dementsprechend schlecht verträglich. Die vorgeschlagene Verwendung von Alkalisulfit als Stabilisator bringt einen pharmakologisch unerwünschten Fremdstoff in die Präparate. Die gleichzeitige Verwendung der Hydrochloride des Cysteins und des Homocysteins ist in der erwähnten Literaturstelle nicht vorgeschlagen worden.In a similar way, one has sulfur-containing amino acids in liver protection and used as an enzyme activator. In the case of methionine, one went from the imagination from the fact that it is lipotropically effective and acts as a methyl donor. That is l-cysteine has also been used for liver protection treatment and detoxification, with the free SH group is given special enzymatic importance. While from methionine the d, l-form is effective, this is only known from the l-form of cysteine. Man has already ampouled aqueous solutions of cysteine hydrochloride as injection solutions. These strongly acidic solutions are quite stable, but poorly tolerated. Furthermore, preparations have been described which, in addition to other compounds, cysteine hydrochloride or contain homocysteine hydrochloride. These solutions are also strongly acidic and accordingly poorly tolerated. The proposed use of alkali sulfite as a stabilizer brings a pharmacologically undesirable foreign substance into the preparations. The simultaneous use of the hydrochlorides of cysteine and homocysteine has not been suggested in the cited reference.

Auch ist die Verwendung des d,l-Homocysteinthiolacton-Hydrochlorid nicht empfohlen worden, vielmehr wurde erklär, daß die wasserlöslichen Aminothiolverbindungen eine Aminogruppe und eine Mercaptogruppe enthalten müssen. Man hat weiterhin bereits Versuche über die Sterilisierung von Dextroselösungen veröffentlicht, in denen jedoch nichts über die Herstellung von stabilen und sterilisierbaren, Cystein und/oder Homocysteinthiolacton und/oder deren Salze sowie Fructose enthaltenden Lösungen gesagt ist.Also is the use of d, l-homocysteine thiolactone hydrochloride not recommended, rather it was stated that the water-soluble aminothiol compounds must contain an amino group and a mercapto group. One still has Attempts on the sterilization of dextrose solutions are published in which, however nothing about the production of stable and sterilizable, cysteine and / or Homocysteine thiolactone and / or salts thereof and solutions containing fructose is said.

Überraschenderweise zeigte sich nun, daß das Homocysteinthiolacton, eine bisher therapeutisch nicht verwendete Substanz, sich speziell als Leberschutzstoff eignet. Das ist überraschend, da hier eine Methyldonatoreigenschaft nicht in Frage kommt und die SH-Gruppe im Organismus erst langsam in Freiheit gesetzt wird. Sowohl am Modell der nekrogenen Schädigung bei der Ratte als auch beim Allylalkohol-Überlebenstest an der Maus erreicht das Homocysteinthiolacton in seiner d,l-Form das l-Cystein und übertrifft es sogar zum Teil. Weiterhin zeigte sich der überraschende und bisher noch bei keiner im Leberschutz verwendeten Substanz gezeigte Effekt, daß Homocysteinthiolacton bei einem leichten Blutzuckerabfall eine beträchtliche Steigerung des Leberglykogens bewirkt. Surprisingly, it has now been found that the homocysteine thiolactone, a substance not previously used therapeutically, specifically as a liver protection substance suitable. This is surprising, since a methyl donor property is out of the question here comes and the SH group in the organism is only slowly set free. As well as on the model of necrogenic damage in rats and in the allyl alcohol survival test in the mouse, homocysteine thiolactone reaches l-cysteine in its d, l form and even surpasses it in part. Furthermore, the surprising and so far appeared No effect yet shown in any substance used in liver protection that homocysteine thiolactone with a slight drop in blood sugar, a considerable increase in liver glycogen causes.

Während bisher Substanzkombinationen zur Leberschutzbehandlung nach dem Prinzip der Wirksamkeit der einzelnen Komponenten gewählt worden waren, zeigte sich hier überraschenderweise, daß die Kombination der einzeln als wirksam erkannten Substanzen Fructose, Cystein und d,l-Homocysteinthiolacton eine typische zusätzliche Kombinationswirkung hat. Diese zeigt sich in einer bedeutenden und bisher nicht beschriebenen Herabsetzung der Toxizität der Einzelsubstanzen, was gerade bei der Behandlung von Leberschäden und Vergiftungen außerordentlich wünschenswert ist. Es resultiert daraus eine hervorragende Verträglichkeit und als Erfolg einer Aktivierung des Fermentstoffwechsels eine prompte entgiftende Wirkung, wie klinische Erfahrungen bewiesen. While so far substance combinations for liver protection treatment according to the principle of effectiveness of the individual components had been chosen, showed Here, surprisingly, the combination of the individually recognized as effective Substances fructose, cysteine and d, l-homocysteine thiolactone a typical additional Has a combination effect. This shows up in a significant and so far not described reduction of the toxicity of the individual substances, which is precisely what the Treatment of liver damage and poisoning is extremely desirable. This results in excellent tolerability and activation as a success of the fermentation metabolism a prompt detoxifying effect, as clinical experience proven.

Da die Kombination von Zuckern und Aminosäuren chemisch nicht indifferent ist und in noch nicht aufgeklärten Reaktionen über Bräunung zu toxischen Humin-oder Melanoidbildungen führt, bereitet die Herstellung von stabilen und sterilisierbaren, Cystein und Homocysteinthiolacton bzw. deren Salze und Fructose enthaltenden Präparaten erhebliche Schwierigkeiten. Dies gilt insbesondere von der Herstellung von Ampullenlösungen, da diese einer Hitzebehandlung zur Sterilisation unterworfen werden müssen. Aus Stabilitätsgründen wählt man beim Cystein und Homocystein im allgemeinen die Hydrochloride, die in wäßriger Lösung sauer reagieren. Since the combination of sugars and amino acids is not chemically indifferent is and in as yet unexplained reactions about tanning to toxic humic or Leads to melanoid formation, prepares the production of stable and sterilizable, Preparations containing cysteine and homocysteine thiolactone or their salts and fructose considerable difficulties. This applies in particular to the production of ampoule solutions, because they have to be subjected to a heat treatment for sterilization. the end For reasons of stability, the hydrochloride is generally chosen for cysteine and homocysteine, which react acidic in aqueous solution.

In Kombination mit Fructose werden solche Lösungen beim Sterilisieren fast völlig zerstört.In combination with fructose, such solutions are used during sterilization almost completely destroyed.

Gemäß der Erfindung wird die wäßrige Lösung des l-Cysteinhydrochlorids in Verbindung mit d,l-Homocysteinthiolacton-Hydrochlorid und Fructose unter Oxydationsschutz durch ein inertes, sauerstofffreies Gas oder Luftabschluß bei Temperaturen nicht über 20"C durch Einstellen auf einen pH-Wert von 3,0 bis 4,0 stabilisiert und die so erhaltene Lösung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise sterilisiert. Das Cystein bzw. dessen Hydrochlorid wird durch die Fructose stabilisiert, während das Gemisch von Cystein bzw. Hydrochlorid und Fructose seinerseits das zugesetzte Thiolacton bzw. dessen Hydrochlorid stabilisiert und in bezug auf ihre Haltbarkeit eine gegenseitige Beeinflussung der Komponenten erfolgt. Die erwähnten Lösungen sind mit Fructose zusammen beständig sterilisierbar und führen nach schonender Überführung in Pulverform säpter im Dragee nicht zu einer Reaktion der Komponenten. Die Herstellung der Pulverform kann vorzugsweise durch Gefriertrocknung erfolgen. According to the invention, the aqueous solution of the l-cysteine hydrochloride in connection with d, l-homocysteine thiolactone hydrochloride and fructose under protection against oxidation by an inert, oxygen-free gas or exclusion of air at temperatures not Stabilized above 20 "C by adjusting to a pH of 3.0 to 4.0 and the solution thus obtained is optionally sterilized in a manner known per se. The cysteine or its hydrochloride is stabilized by the fructose while the mixture of cysteine or hydrochloride and fructose in turn is the added one Thiolactone or its hydrochloride stabilized and with regard to their durability there is a mutual influence of the components. The solutions mentioned are constantly sterilizable together with fructose and lead after careful transfer in powder form säpter in the dragee does not cause a reaction of the components. The production the powder form can preferably be done by freeze drying.

Da in den oben beschriebenen abgepufferten Lösungen die Stabilität der Aminosäuren gegen oxidative Einflüsse merklich herabgesetzt ist, muß zur Herstellung unter Luftabschluß, vorzugsweise unter Kohlensäure- oder Stickstoffatmosphäre gearbeitet werden. Bei Einhaltung dieser Kriterien erhält man sowohl Lösungen als auch Dragees der neuartigen Kombination in stabiler Form. Because in the buffered solutions described above the stability the amino acids are noticeably reduced against oxidative influences, must for the production worked in the absence of air, preferably under a carbonic acid or nitrogen atmosphere will. If these criteria are met, both solutions and coated tablets are obtained the new combination in a stable form.

Beispiel 1 300 g kristallisierte pyrogenfreie Fructose werden in 1 Wasser gelöst. (Das Wasser war 1 Stunde gekocht und unter CO abgekühlt.) Dann werden 32,63 g Cysteinhydrochlorid X xH2O und 9,89 g Homoevsteillthiolactonhydrochlorid zur Lösung gegeben. Die Lösung ist klar. Example 1 300 g of crystallized pyrogen-free fructose are in 1 dissolved water. (The water was boiled for 1 hour and cooled under CO.) Then 32.63 g of cysteine hydrochloride X xH2O and 9.89 g of Homoevsteillthiolactonhydrochlorid added to the solution. The solution is clear.

Die Temperatur des Wassers darf 200 C nicht über sdireiten. Jetzt wird das p11 mit iatrium-Hydrogencarbonat (etwa 13,5 g) genau auf pH 3,2 eingestellt und das Volumen mit in gleicher Weise vorbereitetem Wasser auf 1,5 1 aufgefüllt. Das p11 der Lösung beträgt dann mit der Glaselektrode gemessen 3,17. Eine merkliche Trübung tritt nicht auf. Nach Filtration durch ein \Veichfilter unter CO2 0 wird in braune 1 0-ccm-Ampullen unter CO abgefüllt und die Ampullen mit strömendem Dampf geduscht. Die leeren Ampullen waren vorher gewaschen und über Nacht bei 180"C sterilisiert. Die gefüllten Ampullen werden von Hand zugeschmolzen und 20 Minuten bei 110"C sterilisiert. So hergestellte Ampullen enthalten 50 mg Homocysteinthiolacton, 150 mg Cystein und 2 g Fructose pro 10 ccm.The temperature of the water must not exceed 200 ° C. now the p11 is adjusted to a precise pH of 3.2 with sodium hydrogen carbonate (approx. 13.5 g) and the volume is made up to 1.5 l with water prepared in the same way. The p11 of the solution then measured with the glass electrode is 3.17. A noticeable one Turbidity does not occur. After filtration through a \ Veichfilter under CO2 0 becomes filled into brown 1 0 ccm ampoules under CO and the ampoules with flowing steam showered. The empty ampoules had been washed beforehand and sterilized at 180 ° C. overnight. The filled ampoules are sealed by hand and sterilized at 110 ° C. for 20 minutes. Ampoules produced in this way contain 50 mg homocysteine thiolactone, 150 mg cysteine and 2 g fructose per 10 cc.

Beispiel 2 326,3 g Cystein-hydrochlorid x H2O und 98,9 g Homocysteinthiolacton-hydrochlorid werden in 101 CO2-freiem Wasser gelöst. Unter Darüberleiten von Stickstoff werden in dieser Lösung 856 g Fructose gelöst, wobei die Temperatur 20° C nicht überschreiten darf. Das PH der klaren Lösung wird mit Natrium-Hydrogencarbonat auf PH 3,2 bis 3,5 eingestellt. Im Vakuum-Umlaufverdampfer wird die Lösung unter Stickstoff auf etwa 11 bei Temperaturen nicht über 35 bis 40° C -ingeengt und das Konzentrat in der Gefriertrocknung in ein etwas schmieriges Pulver übergeführt. Dieses wird in üblicher Weise granuliert und in Kerne gepreßt mit 75 mg Cystein, 25 mg Homocysteinthiolacton und 350 mg Fructose und dann dragiert, so daß das Gesamtgewicht des Dragees 750 mg nicht übersteigt. Example 2 326.3 g of cysteine hydrochloride x H2O and 98.9 g of homocysteine thiolactone hydrochloride are dissolved in 101 CO2-free water. Be while passing nitrogen over it in this solution dissolved 856 g of fructose, the temperature not exceeding 20.degree allowed. The pH of the clear solution is adjusted to pH 3.2 to 3.2 with sodium hydrogen carbonate 3.5 set. The solution is evaporated under nitrogen in a vacuum circulation evaporator about 11 at temperatures not above 35 to 40 ° C -concentrated and the concentrate in converted into a somewhat greasy powder after freeze-drying. This is in Usually granulated and pressed into cores with 75 mg cysteine, 25 mg homocysteine thiolactone and 350 mg of fructose and then coated, so that the total weight of the coated tablet is 750 mg does not exceed.

Bei der Durchführung der Operation sind nur Apparateteile aus Glas, Emaille oder mit Kunstharzüberzug zu verwenden, da eingeschleppte Spuren von Schwermetallen die oxydative Zersetzung beschleunigen.When performing the operation, only parts of the apparatus are made of glass, Enamel or with a synthetic resin coating should be used, as traces of heavy metals have been introduced accelerate oxidative decomposition.

Die nach Beispiel 1 hergestellte abgepufferte Lösung von 300 g Fructose, 32,63 g Cystein-hydrochlorid und 9,89 g Homocysteinthiolacton-hydrochlorid kann gegebenenfalls im Vakuum bei Temperaturen nicht über 40 C auf die Hälfte des Volumens eingeengt und mit aromaverbessernden Zusätzen und Konservierungsmitteln versetzt werden. Diese Lösung wird unter Kohlensäure- oder Stickstoffatmosphäre unter den üblichen Vorsichtsmaßnahmen in geeignete Gefäße abgefüllt und dient als Saftform zur oralen Darreichung. The buffered solution of 300 g fructose prepared according to Example 1, 32.63 g of cysteine hydrochloride and 9.89 g of homocysteine thiolactone hydrochloride can optionally in a vacuum at temperatures not exceeding 40 ° C. to half the volume concentrated and mixed with flavor-enhancing additives and preservatives will. This solution is in a carbonic acid or nitrogen atmosphere under the usual precautionary measures in suitable containers and serves as a juice form for oral administration.

Claims

PATENT CLAIMS 1. Process for producing a stable and sterilizable one Preparations for the treatment of acute and chronic liver diseases, thereby characterized in that the aqueous solution of the l-cysteine hydrochloride in connection with d, l-homocysteine thiolactone hydrochloride and fructose under protection against oxidation an inert, oxygen-free gas or exclusion of air at temperatures not above 20 C stabilized by adjusting to a p-value of 3.0 to 4.0 and the thus obtained If necessary, the solution is sterilized in a manner known per se.

2. The method according to claim 1, characterized in that the Solutions prepared according to claim 1 in vacuo under mild conditions, preferably in the form of freeze-drying, converted into a dry powder.

References considered: U.S. Patents No. 2,738 299,2174009; Arch. Der Pharmazie, 1952, pp. 392 to 400.