DE1058998B - Process for the preparation of phenthiazine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of phenthiazine derivativesInfo
- Publication number
- DE1058998B DE1058998B DES51308A DES0051308A DE1058998B DE 1058998 B DE1058998 B DE 1058998B DE S51308 A DES51308 A DE S51308A DE S0051308 A DES0051308 A DE S0051308A DE 1058998 B DE1058998 B DE 1058998B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenthiazine
- methylthio
- ether
- product
- melts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
DEUTSCHESGERMAN
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Phenthiazins, ihrer Salze und quaternären Ämmoniumderivate.The invention relates to processes for the preparation of new derivatives of phenthiazine, their salts and quaternary Ammonium derivatives.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen FormelThe compounds according to the invention correspond to the general formula
!—SCH,!-NS,
Verfahren zur Herstellung
von PhenthiazinderivatenMethod of manufacture
of phenthiazine derivatives
B-TB-T
In dieser Formel bedeutet T einen Mono- oder Dialkylaminorest, in dem die Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder den Rest eines cyclischen, nichtaromatischen Amins, wie den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Alkylpiperazinorest; B bedeutet einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis S Kohlenstoffatomen, beispielsweise den Äthylen-, Propylen-, Isobutylen-, Trimethylen-, Tetramethylenrest, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen Rest — A — T' substituiert sein kann, in welchem A eine Einfachbindung oder einen Methylenrest bedeutet und T' die Bedeutung von T hat.In this formula, T denotes a mono- or dialkylamino radical in which the alkyl radicals have 1 to 5 carbon atoms contain, or the remainder of a cyclic, non-aromatic amine, such as the pyrrolidino, piperidino, morpholino or 4-alkylpiperazino radical; B means a bivalent aliphatic hydrocarbon radical with straight or branched chain and 2 to S carbon atoms, for example the ethylene, propylene, isobutylene, trimethylene, tetramethylene radical, this radical optionally can be substituted by a radical - A - T ', in which A is a single bond or a Means methylene radical and T 'has the meaning of T.
Die Verbindungen der Formel I können nach folgenden Verfahren erhalten werden:The compounds of the formula I can be according to the following Procedure are obtained:
1. Umsetzung einer Aminoalkylhalogenverbindung der allgemeinen Formel X — B — T, worin X ein Halogenatom bedeutet und B und T die obige Bedeutung haben, oder eines seiner Salze mit 3-Methylthio-phenthiazin (Numerierung nach Beilstein). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels ausgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und deren Derivaten, wie beispielsweise den Hydriden, Amiden, Hydroxyden, Alkoholaten, Metallalkylen oder -arylen und insbesondere metallischem Natrium, Natriumamid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in Pulverform, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium oder Phenyllithium, zu kondensieren, und zwar vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Es ist vorteilhaft, die Aminoalkylhalogenverbindung in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und die Lösung zu der Mischung der anderen Reaktionskomponenten, in der das 3-Methylthio-phenthiazin schon wenigstens teilweise in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zuzusetzen. Die Reaktion kann ebenso mit einem Salz der AminoalkyUialogenverbindung ausgeführt werden, doch ist es in diesem Falle erforderlich, eine viel größere Menge des Kondensationsmittels . Anmelder:1. Reaction of an aminoalkyl halogen compound of the general formula X - B - T, in which X is a halogen atom means and B and T have the above meaning, or one of its salts with 3-methylthio-phenthiazine (Numbering according to Beilstein). The reaction can be carried out with or without a solvent and in the presence or absence of a condensing agent. It is beneficial in an aromatic hydrocarbon as a solvent, for example toluene or xylene, and in the presence of a condensing agent, preferably from the group of alkali metals and their derivatives, such as hydrides, amides, hydroxides, Alcoholates, metal alkyls or aryls and in particular metallic sodium, sodium amide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in powder form, lithium hydride, sodium tert-butoxide, butyllithium or phenyllithium, to condense, preferably at the boiling point of the solvent. It is beneficial to that Aminoalkyl halogen compound in the form of the free base in solution, for example in benzene, toluene or xylene, to use and the solution to the mixture of the other reaction components in which the 3-methylthio-phenthiazine can already be present at least partially in the form of the alkali salt, to be added. The reaction can likewise with a salt of the aminoalkyl halogen compound but in this case it is necessary to use a much larger amount of the condensing agent . Applicant:
Societe des UsinesSociete des Usines
Chimiques Rhöne-Poulenc,Chimiques Rhone-Poulenc,
ParisParis
Vertreter: Dr. F. Zumstein "~Representative: Dr. F. Zumstein "~
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. A. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4and Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. A. Assmann,
Patent Attorneys, Munich 2, Bräuhausstr. 4th
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 25. November 1955 und 16. August 1956 .Claimed priority:
France from November 25, 1955 and August 16, 1956.
Robert Michel Jacob, Ablon, Seine-et-Oise,Robert Michel Jacob, Ablon, Seine-et-Oise,
und Gilbert Louis Regnier, Paris (Frankreich),and Gilbert Louis Regnier, Paris (France),
sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors
zu verwenden, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren. In dem Falle, wo T einen Monoalkylaminorest bedeutet, ist es von Vorteil, die Kondensation mit einem Acylderivat dieses sekundären Amins auszuführen und das so erhaltene Produkt anschließend zu hydrolysieren.to use to neutralize the acidity of the salt used. In the case where T is a monoalkylamino radical means, it is advantageous to carry out the condensation with an acyl derivative of this secondary amine and then hydrolyzing the product thus obtained.
In dem Falle, wo der zweiwertige aliphatische Rest — B — verzweigt und asymmetrisch ist, wie beispielsweise In the case where the divalent aliphatic radical - B - is branched and asymmetrical, such as for example
— C Η« — C H — — C H — C Η« — - _ ·- C Η «- C H - - C H - C Η« - - _ ·
CH3 CH3 CH 3 CH 3
-CH-CH2-CHo- -CH2-CH2-CH--CH-CH 2 -CHo- -CH 2 -CH 2 -CH-
CH3 CH3 CH 3 CH 3
kann im Verlauf der Reaktion eine Umlagerung stattfinden. Diese Umlagerung ist derjenigen analog, die im Falle der Herstellung des 10-[2'-Dimethylaminopropyl-(l')]-phenthiazins durch Kondensation eines Dimethylaminohalogenpropans mit Phenthiazin stattfindet (vgl. Charpentier, Comptes Rendus hebdomadaires des seances de l'Academie des sciences, Bd. 255 [1947], S. 306). Falls man von 2-Diniethylamino-l-chlorpropan oder l-Dimethylamino-2-chiorpropan ausgeht, erhält man stets das gleiche Endgemisch, in dem das 10-[2'-Dimethyl-A rearrangement can take place in the course of the reaction. This rearrangement is analogous to that which occurs in the Case of the preparation of 10- [2'-dimethylaminopropyl- (1 ')] -phenthiazine by condensation of a dimethylaminohalopropane takes place with phenthiazine (cf. Charpentier, Comptes Rendus hebdomadaires des seances de l'Academie des sciences, Vol. 255 [1947], P. 306). In case of 2-diniethylamino-1-chloropropane or l-dimethylamino-2-chloropropane runs out, one obtains always the same final mixture in which the 10- [2'-dimethyl-
909 030/376909 030/376
arainopropyl-(l')]-phenthiazin in vorherrschender Menge vorliegt.arainopropyl (l ')] phenthiazine in predominant quantities is present.
2. Thermische Zersetzung von Phenthiazin-lO-carbonääureestern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel2. Thermal decomposition of phenthiazine-10-carboxylic acid esters of amino alcohols of the general formula
I— SCH, III - SCH, II
COO—Β—ΤCOO — Β — Τ
in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.in which the various symbols have the meanings given above.
Im Verlauf dieser Reaktion beobachtet man die gleiche Umlagerung wie bei dem Verfahren unter 1. im Falle verzweigter asymmetrischer Ketten.In the course of this reaction, the same rearrangement is observed as in the process under 1. in the case branched asymmetrical chains.
Die Zersetzung des Phenthiazin-10-carbonsäureesters eines Aminoalkohols wird durch Erhitzen auf eine Temperatur über 100° C und vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 150 und 220° C ausgeführt. Es bietet keinen Vorteil, die Zersetzung bei noch höheren Temperaturen vorzunehmen, da die Reaktionsprodukte dann im allgemeinen stärker gefärbt sind. Man kann die Substanz allein ohne Verdünnungsmittel oder in einem inerten Medium, wie Vaselinöl, Diphenyl, Diphenyläther, einem chlorhaltigen aromatischen Lösungsmittel oder in für Decarboxylierungen bekannten Verdünnungsmittehi, wie beispielsweise Chinolin oder schwachen Basen, erhitzen.The decomposition of the phenthiazine-10-carboxylic acid ester of an amino alcohol is achieved by heating to a temperature above 100 ° C and preferably carried out at temperatures between 150 and 220 ° C. It doesn't offer any It is advantageous to carry out the decomposition at even higher temperatures, since the reaction products then generally are more strongly colored. You can use the substance alone without a diluent or in an inert one Medium, such as vaseline oil, diphenyl, diphenyl ether, a chlorine-containing aromatic solvent or in for Decarboxylation known diluents, such as quinoline or weak bases, heat.
Die Phenthiazin-lO-carbonsäureester von Aminoalkoholen können nach bekannten Verfahren erhalten werden, wie beispielsweise Umsetzung eines Phenthiazin-10-carbonsäurehalogenids (oder eines -esters) mit dem geeigneten Aminoalkohol; Einwirkung eines Phenthiazin-10-carbonsäure-halogenalkylesters auf ein Amin; Umsetzung des geeigneten Phenthiazins mit einem Chlorkohlensäureester eines Aminoalkohols.The phenthiazine-10-carboxylic acid esters of amino alcohols can be obtained by known processes, such as, for example, reaction of a phenthiazine-10-carboxylic acid halide (or an ester) with the appropriate amino alcohol; Action of a phenthiazine-10-carboxylic acid haloalkyl ester to an amine; Implementation of the appropriate phenthiazine with a chlorocarbonic acid ester an amino alcohol.
3. Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel H — T, worin T die vorstehende Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel3. Reaction of an amine of the general formula H - T, in which T has the above meaning, with a reactive ester of the general formula
Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium oder Phenyllithium, verwenden. Man kondensiert vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.Lithium hydride, sodium tert-butoxide, butyllithium or Phenyllithium. The condensation is preferably carried out at the boiling point of the solvent.
4. Alkylierung von der allgemeinen Formel I entsprechenden primären oder sekundären Aminen nach an sich bekannten Verfahren. Man kann einen reaktionsfähigen Ester verwenden oder gegebenenfalls auch ein Dimethylderivat, Formaldehyd und Wasserstoff.4. Alkylation of primary or secondary amines corresponding to the general formula I according to an known procedures. A reactive ester can be used, or optionally one Dimethyl derivative, formaldehyde and hydrogen.
Gewisse dieser neuen Phenthiazinderivate besitzen inCertain of these new phenthiazine derivatives have in
ίο der Kette B ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in racemischer oder optisch aktiver Form auftreten. Die optisch aktiven Derivate können nach bestimmten der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, indem man von Ausgangssubstanzen, die selbst optisch aktiv sind, ausgeht. Sie können auch aus den entsprechenden Racematen der allgemeinen Formel I durch optische Spaltung hergestellt werden.ίο the chain B an asymmetric carbon atom and can therefore occur in racemic or optically active form. The optically active derivatives can according to certain of the processes described above can be obtained by starting materials that are themselves are optically active, goes out. You can also choose from the corresponding racemates of the general formula I. can be produced by optical splitting.
Die neuen Derivate besitzen alle das Merkmal einer bemerkenswerten Aktivität auf das Zentralnervensystem.The new derivatives all have the characteristic of a remarkable activity on the central nervous system.
Diese Aktivität ermöglicht die allgemeine Verwendung als Antimetika, Wirkungssteigerer für Anästhetika und als Neuroleptika. Außerdem weisen gewisse der neuen Verbindungen, insbesondere diejenigen, die in der 10-Stellung des Phenthiazins die ResteThis activity enables general use as antimetics, anesthetic agents and enhancers as neuroleptics. In addition, certain of the new compounds, especially those in the 10-position the residues of the phenthiazine
-CH2-CH-N(CH3)2 -CH 2 -CH-N (CH 3 ) 2
undand
SCH3 SCH 3
Β' —ΥΒ '—Υ
In dieser Formel bedeutet Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters und B' einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen Rest — A — T' oder — A — Y' substituiert sein kann, wobei die Symbole A und T' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y' die Bedeutung von Y hat.In this formula, Y denotes the radical of a reactive ester, for example a halogen atom, or the Residue of a sulfuric acid or sulfonic acid ester and B 'a divalent aliphatic hydrocarbon residue with a straight or branched chain and 2 to 5 carbon atoms, this radical optionally being replaced by a Radical - A - T 'or - A - Y' can be substituted, where the symbols A and T 'have the meanings given above and Y' has the meaning of Y.
Wie bei dem Verfahren gemäß 1. kann die Reaktion mit oder ohne Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels ausgeführt werden. Es ist von Vorteil, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol oder Xylol, als Lösungsmittel zu kondensieren. Man kann gegebenenfalls ein Kondensationsmittel, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und deren Derivaten, z. B. den Hydriden, Amiden, Hydroxyden, Alkoholaten, Metallalkylen oder -arylen und insbesondere metallischem Natrium, Natriumamid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in Pulverform, CH3 As in the process according to 1. the reaction can be carried out with or without a solvent and in the presence or absence of a condensing agent. It is advantageous to condense in an aromatic hydrocarbon, for example toluene or xylene, as the solvent. You can optionally use a condensing agent, preferably from the group of alkali metals and their derivatives, for. B. the hydrides, amides, hydroxides, alcoholates, metal alkyls or aryls and in particular metallic sodium, sodium amide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in powder form, CH 3
- CH2 — CH — CH2 —N (CH3)2 - CH 2 - CH - CH 2 --N (CH 3 ) 2
CH,CH,
besitzen, eine sehr bedeutende Antihistaminwirkung auf. Schließlich sind diejenigen Verbindungen, bei welchen die Kette eine andere Aminogruppe —A — T' trägt, ganz besonders wichtig als Spasmolytika und Lokalanästhetika. possess a very significant antihistamine effect. After all, those connections are where the chain carries another amino group —A - T “, which is particularly important as antispasmodics and local anesthetics.
Für die pharmazeutische Verwendung sind die neuen Derivate in Form therapeutisch verträglicher Salze geeignet, wie beispielsweise die Hydrochloride, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Oxalate, Methansulfonate, Äthandisulfonate, oder inThe new derivatives are suitable for pharmaceutical use in the form of therapeutically acceptable salts, such as the hydrochlorides, phosphates, nitrates, sulfates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, Oxalates, Methanesulfonate, Äthandisulfonate, or in
4-5 Form der therapeutisch verträglichen quaternären Ammoniumverbindungen, wie beispielsweise der Chlor-, Brom- oder Jodmethylate oder -äthylate, Chlor- oder Brombenzylate oder -allylate.4-5 form of therapeutically acceptable quaternary ammonium compounds, such as the chlorine, bromine or iodine methylates or ethylates, or chlorine Bromobenzylates or allylates.
Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivate in verschiedener Hinsicht sehr günstige therapeutische Eigenschaften, wobei sie den bekannten analogen Verbindungen überlegen sind. Wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, ist beispielsweise das erfindungsgemäß erhältliche 3 - Methylthio -10 - (3' - dimethylaminopropyl) - phenthiazin dem analogen, aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin hinsichtlich der narkosepotenzierenden, antiemetischen und Antischockwirkung überlegen; die genannte erfindungsgemäß erhältliche Substanz zeigt nämlich eine deutlich bessere narkosepotenzierende Wirkung und insbesondere eine sehr viel bessere Antischockwirkung.As already mentioned above, the phenthiazine derivatives obtainable according to the invention have various aspects very favorable therapeutic properties, being superior to the known analogous compounds are. As can be seen from the following comparative experiments, is for example that obtainable according to the invention 3 - Methylthio -10 - (3 '- dimethylaminopropyl) - phenthiazine to the analogue from the Swiss patent 298 685 known 3-chloro-10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine with regard to the narcosis-potentiating, superior antiemetic and anti-shock effect; said substance obtainable according to the invention namely shows a significantly better anesthetic potentiating effect and in particular a very much better one Anti-shock effect.
6. Versuchsbericht 6th Test report
Vergleichsversuche: Das gemäß Beispiel 1 erhältlicheComparative experiments: The one obtainable according to Example 1
3 - Methylthio -10 - (3'- dimethylaminopropyl) - phenthiazin (Produkt A) wurde mit der aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten Verbindung 3-Chlor-10 - (3'- dimethylaminopropyl) - phenthiazin (Produkt B)3 - methylthio -10 - (3'-dimethylaminopropyl) - phenthiazine (Product A) was obtained with the compound 3-chloro-10 known from Swiss patent 298 685 - (3'-dimethylaminopropyl) - phenthiazine (product B)
wäscht mit Wasser und extrahiert mit 100/„iger Salzsäure. Hierauf macht man mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 11,25 g der rohen Base.washed with water and extracted with 10 0 / "hydrochloric acid. It is then made alkaline with sodium hydroxide solution (d = 1.33) and extracted with ether. After drying the ethereal solution over anhydrous sodium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure, 11.25 g of the crude base are obtained.
Durch Zugabe einer äthanolischen Lösung von Maleinsäure erhält man nach Umkristallisieren 12,7 g des sauren Dimaleats des 3-Methylthio-10-[3'-(4"-methylpiperazino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazins vom F. 199° C.By adding an ethanolic solution of maleic acid, 12.7 g of the acidic acid are obtained after recrystallization Dimaleate of 3-methylthio-10- [3 '- (4 "-methylpiperazino) -2'-methyl-propyl] -phenthiazine from 199 ° C.
Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester, dessen Dihydrochlorid bei etwa 225° C schmilzt, kann durch Erhitzen von 3-(4'-Methyl-piperazino)-2-methyl-propanol in Toluol mit 3-Methyltnio-phenthiazin-lO-carbonsaurechlorid vom F. 125° C hergestellt werden. Letzteres wird seinerseits durch Einwirkung von Phosgen auf 3-Methylthiophenthiazin in Toluol in Gegenwart von Pyridin erhalten. The ester used as the starting substance, the dihydrochloride of which melts at about 225 ° C., can be obtained by heating of 3- (4'-methyl-piperazino) -2-methyl-propanol in toluene with 3-methyltnio-phenthiazine-10-carboxylic acid chloride with a temperature of 125 ° C. The latter is in turn caused by the action of phosgene on 3-methylthiophenthiazine obtained in toluene in the presence of pyridine.
- ■- ■
12 g des l',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(2)-esters der 3-Methylthio-phenthiazin-lO-carbonsäure vom F. 103 bis 104° C werden in 60 ecm o-Dichlorbenzol 3 Stunden zum Sieden erhitzt, und das Reaktionsprodukt, wird wie im Beispiel 1, beschrieben behandelt. Man erhält so 10,25 g der rohen isomeren Basen.12 g of the l ', 3'-bis (dimethylamino) propyl (2) ester of 3-methylthio-phenthiazine-10-carboxylic acid with a melting point of 103 bis 104 ° C in 60 ecm of o-dichlorobenzene for 3 hours Heated to the boil, and the reaction product is treated as described in Example 1. This gives 10.25 g of the crude isomeric bases.
Durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Äthanol zu der Lösung dieser Basen in dem gleichen Alkohol erhält man nach Umkristallisieren aus Äthanol 6 g des neutralen Fumarats des 3-Methylthio-10-[2',3'-bis-(dimethylamino)-propyl]-phenthiazins vom F. 198° C.By adding a solution of fumaric acid in ethanol to the solution of these bases in the same Alcohol is obtained after recrystallization from ethanol 6 g of the neutral fumarate of 3-methylthio-10- [2 ', 3'-bis (dimethylamino) propyl] -phenthiazine from 198 ° C.
Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester kann, wie im Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung von 1,3-Bis-(dimethylamino)-propanol-(2) erhalten werden.The ester used as the starting substance can, as described in Example 2, using 1,3-bis (dimethylamino) propanol- (2) can be obtained.
4,6 g 3-MethyltMo-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-phenthiazin, gelöst in 42 ecm wasserfreiem Toluol, werden mit 4,3 g reinem Diäthylamin in einem Autoklav 3 Stunden auf 100 bis 110° C erhitzt. Nach Abkühlen wird die so erhaltene kristalline Suspension mit 100 ecm Äther verdünnt und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Man extrahiert mit 10°/0iger Salzsäure. Nach Alkalischrnachen mit Natronlauge (d = 1,33), Extraktion mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und AbdestiUieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 2,5 g der rohen Base.4.6 g of 3-MethyltMo-10- (3'-toluenesulfonyloxypropyl) -phenthiazine, dissolved in 42 ecm of anhydrous toluene, are heated with 4.3 g of pure diethylamine in an autoclave at 100 to 110 ° C. for 3 hours. After cooling, the resulting crystalline suspension is diluted with 100 ecm of ether and washed several times with water. It is extracted with 10 ° / 0 hydrochloric acid. After making alkaline with sodium hydroxide solution (d = 1.33), extracting with ether, drying the ethereal solution over anhydrous sodium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure, 2.5 g of the crude base are obtained.
Durch Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung zu einer Lösung der Base in Aceton erhält man 2,1 g 3 - Methylthio -10 - (3'- diäthylaminopropyl) - phenthiazinhydrochlorid vom F. 172° C.By adding an ethereal hydrochloric acid solution to a solution of the base in acetone, 2.1 g are obtained 3 - methylthio -10 - (3'-diethylaminopropyl) - phenthiazine hydrochloride from 172 ° C.
Das3-Methylthio-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-phenthiazin kann durch Kondensation von Toluolsulfochlorid mit 3-Methylthio-10-(3'-oxypropyl)-phenthiazin in Pyridin hergestellt werden. Letzteres hat einen Kp.0,06 etwa 231 bis 233° C und wird seinerseits durch saure Hydrolyse des 3-Methylthio-lO- (3'-tetrahydropyranyloxypropyl)-phenthiazins, das durch Kondensation von 3-Tetrahydropyranyloxy-1-chlorpropan mit 3-Methylthio-phenthiazin in siedendem Xylol in Gegenwart von Natriurnamid erhalten wurde, hergestellt.The 3-methylthio-10- (3'-toluenesulfonyloxypropyl) -phenthiazine can be prepared by the condensation of toluenesulfochloride with 3-methylthio-10- (3'-oxypropyl) -phenthiazine in pyridine. The latter has a Kp. 0, 06 about 231 to 233 ° C and is, in turn, by acid hydrolysis of 3-methylthio-lO- (3-tetrahydropyranyloxypropyl) -phenthiazins by condensation of 3-tetrahydropyranyloxy-1-chloropropane with 3- Methylthio-phenthiazine was obtained in boiling xylene in the presence of sodium amide.
Durch analoge Arbeitsweise kann man 3-Methylthio-10-(3 '-monomethylaminopropyl) -phenthiazin herstellen, dessen saures Oxalat bei 186 C schmilzt.Using an analogous procedure, 3-methylthio-10- (3 Prepare '-monomethylaminopropyl) -phenthiazine, the acidic oxalate of which melts at 186 C.
2,8 g 3-Methylthio-10-(3'-aminopropyl)-phenthiazin, gelöst in 30 ecm reinem Dioxan, werden mit 9,2 ecm n-Salz-. säure neutralisiert. Man versetzt diese Lösung mit 22,1 ecm einer wäßrigen 30%igen Formaldehydlösung und 0,2 g Platirioxyd und rührt das Gemisch dann unter schwachem Wasserstoffdruck bei gewöhnlicher Temperatur 48 Stunden kräftig. Nach Entfernen des Platins durch Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der so erhaltene Rückstand mit 50 ecm η-Salzsäure behandelt. Der unlösliche Bestandteil wird abfiltriert und die saure Lösung mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und AbdestiUieren des Lösungsmittels erhält man 0,2 g 3 - Methylthio -10 - (3'- dimethylaminopropyl)-phenthiazin, dessen Pikrat bei 135° C schmilzt.2.8 g of 3-methylthio-10- (3'-aminopropyl) -phenthiazine, dissolved in 30 ecm of pure dioxane, are with 9.2 ecm of n-salt. acid neutralized. This solution is mixed with 22.1 cm of an aqueous 30% formaldehyde solution and 0.2 g of platinum oxide and the mixture is then stirred vigorously for 48 hours at normal temperature under a weak hydrogen pressure. After the platinum has been removed by filtration and the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue thus obtained is treated with 50 ecm η-hydrochloric acid. The insoluble constituent is filtered off and the acidic solution is made alkaline with sodium hydroxide solution (d = 1.33). After extraction with ether, drying the ethereal solution over sodium sulfate and distilling off the solvent, 0.2 g of 3-methylthio -10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine, the picrate of which melts at 135 ° C., is obtained.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Methylthio-10-(3'-aminopropyl)-phenthiazin, dessen saures Oxalat bei 198° C schmilzt, wird durch Erhitzen von 3-Methylthio -10-(3' -toluolsulfonyloxypropyl) -phenthiazin mit überschüssigem Ammoniak in' Toluol auf 110°C hergestellt. The 3-methylthio-10- (3'-aminopropyl) -phenthiazine used as the starting substance, whose acidic oxalate melts at 198 ° C is obtained by heating 3-methylthio -10- (3 '-toluenesulfonyloxypropyl) -phenthiazine with excess ammonia in' toluene at 110 ° C.
Patentanspruch:Claim:
Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen FormelProcess for the preparation of phenthiazine derivatives of the general formula
SCH3 SCH 3
B-TB-T
in der T einen Mono- oder Dialkylaminorest, in dem die Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder den Rest eines cyclischen, nichtaromatischen Amins bedeutet und B einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen Rest —A — T' substituiert sein kann, in dem A eine Einfachbindung oder einen Methylenrest, darstellt und T' die Bedeutung von T hat; sowie von ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Methylthiophenthiazin der Formelin which T is a mono- or dialkylamino radical in which the alkyl radicals contain 1 to 5 carbon atoms, or the radical of a cyclic, non-aromatic amine and B a divalent aliphatic Denotes a hydrocarbon radical with a straight or branched chain and 2 to 5 carbon atoms, it being possible for this radical to be substituted by a radical —A - T 'in which A represents a single bond or a methylene radical, and T 'has the meaning of T; as well as from their salts and quaternary ammonium derivatives, characterized in that a 3-methylthiophenthiazine is used the formula
I—SCH,I — SCH,
.mit einer Aminoalkylhalogenverbindung der allgemeinen Formel X — B — T, worin X ein Halogenatom bedeutet und B und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder daß man einen Phenthiazin-10-carbonsäureester der allgemeinen Formel.with an aminoalkyl halogen compound of the general Formula X - B - T, in which X is a halogen atom and B and T are those given above Have meanings, or that a phenthiazine-10-carboxylic acid ester of the general formula
SCH3 SCH 3
COO —B-TCOO -B-T
worin B und.T die obigen Bedeutungen haben, durch Erhitzen über 100° C, vorzugsweise auf 150 bis 220° C,wherein B and.T have the above meanings, by Heating above 100 ° C, preferably to 150 to 220 ° C,
Claims (1)
(Vergleichs-
substanz)B.
(Comparative
substance)
Wirkung
mit 20 mg/kg subcutan ....
10 mg/kg subcutan
5 mg/kg subcutan ....Ethereal anesthesia
effect
with 20 mg / kg subcutaneously ....
10 mg / kg subcutaneously
5 mg / kg subcutaneously ....
75
63130
75
63
63
32100
63
32
0/
/o1.
0 /
/O
DA50 in mg/kg subcutan ...Antiemetic effect
DA 50 in mg / kg subcutaneous ...
DA50 in mg/kg subcutan ...Anti-shock effect
DA 50 in mg / kg subcutaneous ...
0,125under
0.125
Deutsche Patentschriften Nr. 825 993, 910 301, 345;Considered publications:
German Patent Nos. 825 993, 910 301, 345;
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1058998X | 1955-11-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1058998B true DE1058998B (en) | 1959-06-11 |
Family
ID=9598844
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DES51308A Pending DE1058998B (en) | 1955-11-25 | 1956-11-19 | Process for the preparation of phenthiazine derivatives |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE552836A (en) |
DE (1) | DE1058998B (en) |
FR (1) | FR1170127A (en) |
GB (1) | GB802725A (en) |
NL (1) | NL98215C (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1154806B (en) * | 1960-03-10 | 1963-09-26 | Sandoz Ag | Process for the preparation of phenthiazine derivatives |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1212031A (en) * | 1957-10-21 | 1960-03-21 | Rhone Poulenc Sa | Phenothiazine derivatives substituted on nitrogen with a basic chain comprising a heterocycle and their preparation |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE910301C (en) * | 1950-12-21 | 1954-04-29 | Rhone Poulenc Sa | Process for the production of new phenthiazine derivatives |
CH298685A (en) * | 1951-06-28 | 1954-05-15 | Rhone Poulenc Chemicals | Process for the preparation of a novel derivative of phenothiazine. |
DE928345C (en) * | 1953-04-10 | 1955-05-31 | Rhone Poulenc Sa | Process for the preparation of 10- (3'-pyrrolidino-propyl) -phenthiazine and its salts or its quaternary ammonium compounds |
-
0
- BE BE552836D patent/BE552836A/xx unknown
- NL NL98215D patent/NL98215C/xx active
-
1955
- 1955-11-25 FR FR1170127D patent/FR1170127A/en not_active Expired
-
1956
- 1956-11-19 GB GB35310/56A patent/GB802725A/en not_active Expired
- 1956-11-19 DE DES51308A patent/DE1058998B/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE910301C (en) * | 1950-12-21 | 1954-04-29 | Rhone Poulenc Sa | Process for the production of new phenthiazine derivatives |
CH298685A (en) * | 1951-06-28 | 1954-05-15 | Rhone Poulenc Chemicals | Process for the preparation of a novel derivative of phenothiazine. |
DE928345C (en) * | 1953-04-10 | 1955-05-31 | Rhone Poulenc Sa | Process for the preparation of 10- (3'-pyrrolidino-propyl) -phenthiazine and its salts or its quaternary ammonium compounds |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1154806B (en) * | 1960-03-10 | 1963-09-26 | Sandoz Ag | Process for the preparation of phenthiazine derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB802725A (en) | 1958-10-08 |
NL98215C (en) | |
FR1170127A (en) | 1959-01-09 |
BE552836A (en) |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1964761B2 (en) | Fluorenone and fluorene compounds and drugs containing them | |
DE2819210A1 (en) | 4-AMINOMETHYL-1- (3,3,3-TRIARYLPROPYL) -4-ARYLPIPERIDINE AND ITS DERIVATIVES | |
DE2316920B2 (en) | BENZO SQUARE CLIP ON SQUARE BRACKET TO SQUARE BRACKET ON 1.3 SQUARE BRACKET FOR DIOXOL DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS | |
DE1220425B (en) | Process for the preparation of the locally anesthetically active N- [1'-benzyl-piperidyl- (4 ')] -naphthalene-1,8-dicarboximide | |
DE2225245B2 (en) | (b.e) -Dibenzoxepin-l l-spiro-2 '- (l'3'-dioxolane) derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
DE2426149A1 (en) | FLUOROUS SUBSTITUTED PHENTHIAZINE | |
DE2617955A1 (en) | NEW L-SUBSTITUTED -AROYL-4-HYDROXYPIPERIDINE, THE METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
DE1058998B (en) | Process for the preparation of phenthiazine derivatives | |
DE2425767A1 (en) | 3-ALKYL-9-AMINOALKYL-1,2,3,4-TETRAHYDROCARBAZOLES AND THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS | |
DE1795176B2 (en) | N'-substituted 5-aminoacetyl-5,10-dihydro-1 lH-dibenzo square brackets on b, square brackets on square brackets on 1,4 square brackets on diazepin-11one and process for their preparation | |
DE2107892B2 (en) | Dibenzothiophene derivatives and drugs containing them | |
DE1094751B (en) | Process for the preparation of phenthiazine derivatives | |
DE1090667B (en) | Process for the preparation of basic phenthiazine derivatives | |
DE1059460B (en) | Process for the preparation of phenthiazine derivatives | |
DE3541428A1 (en) | NEW BASICALLY SUBSTITUTED PYRIDINE COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT AND THEIR USE | |
DE2412520A1 (en) | TRICYCLIC LINKS | |
EP0007525A1 (en) | 2-(4-Aminopiperidino)-3.4-dihydroquinoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
WO1982002891A1 (en) | Amino-2,1,3-benzothiadiazol and benzoxadiazol derivatives,preparation thereof and drugs containing them | |
DE2833892A1 (en) | 12H-DIBENZO SQUARE CLAMP ON D, SQUARE BRACKET TO SQUARE BRACKET ON 1,3,6 SQUARE BRACKET TO DIOXAZOCINE DERIVATIVES, MEDICINAL PRODUCTS AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME | |
DD153691A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING HEXAHYDRO-TRANS-4A, 9B-1 (H) PYRIDOINDOL DERIVATIVES | |
DE1056611B (en) | Process for the preparation of phenthiazine derivatives | |
DE1018868B (en) | Process for the preparation of phenthiazine derivatives | |
DE2846880A1 (en) | SUBSTITUTED QUINOLICIDINE AND INDOLICIDINE METHANOL DERIVATIVES, METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
AT376672B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW 2 (4-PIPERIDYL) -1- (4-CHINOLYL) -ETHANE DERIVATIVES AND THEIR SALTS | |
AT238183B (en) | Process for the preparation of new pyrrolidine compounds |