DE1058998B - Process for the preparation of phenthiazine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of phenthiazine derivatives

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DE1058998B
DE1058998B DES51308A DES0051308A DE1058998B DE 1058998 B DE1058998 B DE 1058998B DE S51308 A DES51308 A DE S51308A DE S0051308 A DES0051308 A DE S0051308A DE 1058998 B DE1058998 B DE 1058998B
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methylthio
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Robert Michel Jacob
Gilbert Louis Regnier
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Rhone Poulenc SA
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/101,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/141,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18[b, e]-condensed with two six-membered rings

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

DEUTSCHESGERMAN

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Phenthiazins, ihrer Salze und quaternären Ämmoniumderivate.The invention relates to processes for the preparation of new derivatives of phenthiazine, their salts and quaternary Ammonium derivatives.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen FormelThe compounds according to the invention correspond to the general formula

!—SCH,!-NS,

Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten
Method of manufacture
of phenthiazine derivatives

B-TB-T

In dieser Formel bedeutet T einen Mono- oder Dialkylaminorest, in dem die Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder den Rest eines cyclischen, nichtaromatischen Amins, wie den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-Alkylpiperazinorest; B bedeutet einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis S Kohlenstoffatomen, beispielsweise den Äthylen-, Propylen-, Isobutylen-, Trimethylen-, Tetramethylenrest, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen Rest — A — T' substituiert sein kann, in welchem A eine Einfachbindung oder einen Methylenrest bedeutet und T' die Bedeutung von T hat.In this formula, T denotes a mono- or dialkylamino radical in which the alkyl radicals have 1 to 5 carbon atoms contain, or the remainder of a cyclic, non-aromatic amine, such as the pyrrolidino, piperidino, morpholino or 4-alkylpiperazino radical; B means a bivalent aliphatic hydrocarbon radical with straight or branched chain and 2 to S carbon atoms, for example the ethylene, propylene, isobutylene, trimethylene, tetramethylene radical, this radical optionally can be substituted by a radical - A - T ', in which A is a single bond or a Means methylene radical and T 'has the meaning of T.

Die Verbindungen der Formel I können nach folgenden Verfahren erhalten werden:The compounds of the formula I can be according to the following Procedure are obtained:

1. Umsetzung einer Aminoalkylhalogenverbindung der allgemeinen Formel X — B — T, worin X ein Halogenatom bedeutet und B und T die obige Bedeutung haben, oder eines seiner Salze mit 3-Methylthio-phenthiazin (Numerierung nach Beilstein). Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels ausgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und deren Derivaten, wie beispielsweise den Hydriden, Amiden, Hydroxyden, Alkoholaten, Metallalkylen oder -arylen und insbesondere metallischem Natrium, Natriumamid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in Pulverform, Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium oder Phenyllithium, zu kondensieren, und zwar vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Es ist vorteilhaft, die Aminoalkylhalogenverbindung in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und die Lösung zu der Mischung der anderen Reaktionskomponenten, in der das 3-Methylthio-phenthiazin schon wenigstens teilweise in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zuzusetzen. Die Reaktion kann ebenso mit einem Salz der AminoalkyUialogenverbindung ausgeführt werden, doch ist es in diesem Falle erforderlich, eine viel größere Menge des Kondensationsmittels . Anmelder:1. Reaction of an aminoalkyl halogen compound of the general formula X - B - T, in which X is a halogen atom means and B and T have the above meaning, or one of its salts with 3-methylthio-phenthiazine (Numbering according to Beilstein). The reaction can be carried out with or without a solvent and in the presence or absence of a condensing agent. It is beneficial in an aromatic hydrocarbon as a solvent, for example toluene or xylene, and in the presence of a condensing agent, preferably from the group of alkali metals and their derivatives, such as hydrides, amides, hydroxides, Alcoholates, metal alkyls or aryls and in particular metallic sodium, sodium amide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in powder form, lithium hydride, sodium tert-butoxide, butyllithium or phenyllithium, to condense, preferably at the boiling point of the solvent. It is beneficial to that Aminoalkyl halogen compound in the form of the free base in solution, for example in benzene, toluene or xylene, to use and the solution to the mixture of the other reaction components in which the 3-methylthio-phenthiazine can already be present at least partially in the form of the alkali salt, to be added. The reaction can likewise with a salt of the aminoalkyl halogen compound but in this case it is necessary to use a much larger amount of the condensing agent . Applicant:

Societe des UsinesSociete des Usines

Chimiques Rhöne-Poulenc,Chimiques Rhone-Poulenc,

ParisParis

Vertreter: Dr. F. Zumstein "~Representative: Dr. F. Zumstein "~

und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. A. Assmann,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
and Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. A. Assmann,
Patent Attorneys, Munich 2, Bräuhausstr. 4th

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 25. November 1955 und 16. August 1956 .
Claimed priority:
France from November 25, 1955 and August 16, 1956.

Robert Michel Jacob, Ablon, Seine-et-Oise,Robert Michel Jacob, Ablon, Seine-et-Oise,

und Gilbert Louis Regnier, Paris (Frankreich),and Gilbert Louis Regnier, Paris (France),

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

zu verwenden, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren. In dem Falle, wo T einen Monoalkylaminorest bedeutet, ist es von Vorteil, die Kondensation mit einem Acylderivat dieses sekundären Amins auszuführen und das so erhaltene Produkt anschließend zu hydrolysieren.to use to neutralize the acidity of the salt used. In the case where T is a monoalkylamino radical means, it is advantageous to carry out the condensation with an acyl derivative of this secondary amine and then hydrolyzing the product thus obtained.

In dem Falle, wo der zweiwertige aliphatische Rest — B — verzweigt und asymmetrisch ist, wie beispielsweise In the case where the divalent aliphatic radical - B - is branched and asymmetrical, such as for example

— C Η« — C H — — C H — C Η« — - _ ·- C Η «- C H - - C H - C Η« - - _ ·

CH3 CH3 CH 3 CH 3

-CH-CH2-CHo- -CH2-CH2-CH--CH-CH 2 -CHo- -CH 2 -CH 2 -CH-

CH3 CH3 CH 3 CH 3

kann im Verlauf der Reaktion eine Umlagerung stattfinden. Diese Umlagerung ist derjenigen analog, die im Falle der Herstellung des 10-[2'-Dimethylaminopropyl-(l')]-phenthiazins durch Kondensation eines Dimethylaminohalogenpropans mit Phenthiazin stattfindet (vgl. Charpentier, Comptes Rendus hebdomadaires des seances de l'Academie des sciences, Bd. 255 [1947], S. 306). Falls man von 2-Diniethylamino-l-chlorpropan oder l-Dimethylamino-2-chiorpropan ausgeht, erhält man stets das gleiche Endgemisch, in dem das 10-[2'-Dimethyl-A rearrangement can take place in the course of the reaction. This rearrangement is analogous to that which occurs in the Case of the preparation of 10- [2'-dimethylaminopropyl- (1 ')] -phenthiazine by condensation of a dimethylaminohalopropane takes place with phenthiazine (cf. Charpentier, Comptes Rendus hebdomadaires des seances de l'Academie des sciences, Vol. 255 [1947], P. 306). In case of 2-diniethylamino-1-chloropropane or l-dimethylamino-2-chloropropane runs out, one obtains always the same final mixture in which the 10- [2'-dimethyl-

909 030/376909 030/376

arainopropyl-(l')]-phenthiazin in vorherrschender Menge vorliegt.arainopropyl (l ')] phenthiazine in predominant quantities is present.

2. Thermische Zersetzung von Phenthiazin-lO-carbonääureestern von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel2. Thermal decomposition of phenthiazine-10-carboxylic acid esters of amino alcohols of the general formula

I— SCH, III - SCH, II

COO—Β—ΤCOO — Β — Τ

in der die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.in which the various symbols have the meanings given above.

Im Verlauf dieser Reaktion beobachtet man die gleiche Umlagerung wie bei dem Verfahren unter 1. im Falle verzweigter asymmetrischer Ketten.In the course of this reaction, the same rearrangement is observed as in the process under 1. in the case branched asymmetrical chains.

Die Zersetzung des Phenthiazin-10-carbonsäureesters eines Aminoalkohols wird durch Erhitzen auf eine Temperatur über 100° C und vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 150 und 220° C ausgeführt. Es bietet keinen Vorteil, die Zersetzung bei noch höheren Temperaturen vorzunehmen, da die Reaktionsprodukte dann im allgemeinen stärker gefärbt sind. Man kann die Substanz allein ohne Verdünnungsmittel oder in einem inerten Medium, wie Vaselinöl, Diphenyl, Diphenyläther, einem chlorhaltigen aromatischen Lösungsmittel oder in für Decarboxylierungen bekannten Verdünnungsmittehi, wie beispielsweise Chinolin oder schwachen Basen, erhitzen.The decomposition of the phenthiazine-10-carboxylic acid ester of an amino alcohol is achieved by heating to a temperature above 100 ° C and preferably carried out at temperatures between 150 and 220 ° C. It doesn't offer any It is advantageous to carry out the decomposition at even higher temperatures, since the reaction products then generally are more strongly colored. You can use the substance alone without a diluent or in an inert one Medium, such as vaseline oil, diphenyl, diphenyl ether, a chlorine-containing aromatic solvent or in for Decarboxylation known diluents, such as quinoline or weak bases, heat.

Die Phenthiazin-lO-carbonsäureester von Aminoalkoholen können nach bekannten Verfahren erhalten werden, wie beispielsweise Umsetzung eines Phenthiazin-10-carbonsäurehalogenids (oder eines -esters) mit dem geeigneten Aminoalkohol; Einwirkung eines Phenthiazin-10-carbonsäure-halogenalkylesters auf ein Amin; Umsetzung des geeigneten Phenthiazins mit einem Chlorkohlensäureester eines Aminoalkohols.The phenthiazine-10-carboxylic acid esters of amino alcohols can be obtained by known processes, such as, for example, reaction of a phenthiazine-10-carboxylic acid halide (or an ester) with the appropriate amino alcohol; Action of a phenthiazine-10-carboxylic acid haloalkyl ester to an amine; Implementation of the appropriate phenthiazine with a chlorocarbonic acid ester an amino alcohol.

3. Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel H — T, worin T die vorstehende Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel3. Reaction of an amine of the general formula H - T, in which T has the above meaning, with a reactive ester of the general formula

Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium oder Phenyllithium, verwenden. Man kondensiert vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.Lithium hydride, sodium tert-butoxide, butyllithium or Phenyllithium. The condensation is preferably carried out at the boiling point of the solvent.

4. Alkylierung von der allgemeinen Formel I entsprechenden primären oder sekundären Aminen nach an sich bekannten Verfahren. Man kann einen reaktionsfähigen Ester verwenden oder gegebenenfalls auch ein Dimethylderivat, Formaldehyd und Wasserstoff.4. Alkylation of primary or secondary amines corresponding to the general formula I according to an known procedures. A reactive ester can be used, or optionally one Dimethyl derivative, formaldehyde and hydrogen.

Gewisse dieser neuen Phenthiazinderivate besitzen inCertain of these new phenthiazine derivatives have in

ίο der Kette B ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in racemischer oder optisch aktiver Form auftreten. Die optisch aktiven Derivate können nach bestimmten der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, indem man von Ausgangssubstanzen, die selbst optisch aktiv sind, ausgeht. Sie können auch aus den entsprechenden Racematen der allgemeinen Formel I durch optische Spaltung hergestellt werden.ίο the chain B an asymmetric carbon atom and can therefore occur in racemic or optically active form. The optically active derivatives can according to certain of the processes described above can be obtained by starting materials that are themselves are optically active, goes out. You can also choose from the corresponding racemates of the general formula I. can be produced by optical splitting.

Die neuen Derivate besitzen alle das Merkmal einer bemerkenswerten Aktivität auf das Zentralnervensystem.The new derivatives all have the characteristic of a remarkable activity on the central nervous system.

Diese Aktivität ermöglicht die allgemeine Verwendung als Antimetika, Wirkungssteigerer für Anästhetika und als Neuroleptika. Außerdem weisen gewisse der neuen Verbindungen, insbesondere diejenigen, die in der 10-Stellung des Phenthiazins die ResteThis activity enables general use as antimetics, anesthetic agents and enhancers as neuroleptics. In addition, certain of the new compounds, especially those in the 10-position the residues of the phenthiazine

-CH2-CH-N(CH3)2 -CH 2 -CH-N (CH 3 ) 2

undand

SCH3 SCH 3

Β' —ΥΒ '—Υ

In dieser Formel bedeutet Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters und B' einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen Rest — A — T' oder — A — Y' substituiert sein kann, wobei die Symbole A und T' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y' die Bedeutung von Y hat.In this formula, Y denotes the radical of a reactive ester, for example a halogen atom, or the Residue of a sulfuric acid or sulfonic acid ester and B 'a divalent aliphatic hydrocarbon residue with a straight or branched chain and 2 to 5 carbon atoms, this radical optionally being replaced by a Radical - A - T 'or - A - Y' can be substituted, where the symbols A and T 'have the meanings given above and Y' has the meaning of Y.

Wie bei dem Verfahren gemäß 1. kann die Reaktion mit oder ohne Lösungsmittel und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels ausgeführt werden. Es ist von Vorteil, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol oder Xylol, als Lösungsmittel zu kondensieren. Man kann gegebenenfalls ein Kondensationsmittel, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und deren Derivaten, z. B. den Hydriden, Amiden, Hydroxyden, Alkoholaten, Metallalkylen oder -arylen und insbesondere metallischem Natrium, Natriumamid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in Pulverform, CH3 As in the process according to 1. the reaction can be carried out with or without a solvent and in the presence or absence of a condensing agent. It is advantageous to condense in an aromatic hydrocarbon, for example toluene or xylene, as the solvent. You can optionally use a condensing agent, preferably from the group of alkali metals and their derivatives, for. B. the hydrides, amides, hydroxides, alcoholates, metal alkyls or aryls and in particular metallic sodium, sodium amide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in powder form, CH 3

- CH2 — CH — CH2 —N (CH3)2 - CH 2 - CH - CH 2 --N (CH 3 ) 2

CH,CH,

besitzen, eine sehr bedeutende Antihistaminwirkung auf. Schließlich sind diejenigen Verbindungen, bei welchen die Kette eine andere Aminogruppe —A — T' trägt, ganz besonders wichtig als Spasmolytika und Lokalanästhetika. possess a very significant antihistamine effect. After all, those connections are where the chain carries another amino group —A - T “, which is particularly important as antispasmodics and local anesthetics.

Für die pharmazeutische Verwendung sind die neuen Derivate in Form therapeutisch verträglicher Salze geeignet, wie beispielsweise die Hydrochloride, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Oxalate, Methansulfonate, Äthandisulfonate, oder inThe new derivatives are suitable for pharmaceutical use in the form of therapeutically acceptable salts, such as the hydrochlorides, phosphates, nitrates, sulfates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, Oxalates, Methanesulfonate, Äthandisulfonate, or in

4-5 Form der therapeutisch verträglichen quaternären Ammoniumverbindungen, wie beispielsweise der Chlor-, Brom- oder Jodmethylate oder -äthylate, Chlor- oder Brombenzylate oder -allylate.4-5 form of therapeutically acceptable quaternary ammonium compounds, such as the chlorine, bromine or iodine methylates or ethylates, or chlorine Bromobenzylates or allylates.

Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Phenthiazinderivate in verschiedener Hinsicht sehr günstige therapeutische Eigenschaften, wobei sie den bekannten analogen Verbindungen überlegen sind. Wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht, ist beispielsweise das erfindungsgemäß erhältliche 3 - Methylthio -10 - (3' - dimethylaminopropyl) - phenthiazin dem analogen, aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten 3-Chlor-10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin hinsichtlich der narkosepotenzierenden, antiemetischen und Antischockwirkung überlegen; die genannte erfindungsgemäß erhältliche Substanz zeigt nämlich eine deutlich bessere narkosepotenzierende Wirkung und insbesondere eine sehr viel bessere Antischockwirkung.As already mentioned above, the phenthiazine derivatives obtainable according to the invention have various aspects very favorable therapeutic properties, being superior to the known analogous compounds are. As can be seen from the following comparative experiments, is for example that obtainable according to the invention 3 - Methylthio -10 - (3 '- dimethylaminopropyl) - phenthiazine to the analogue from the Swiss patent 298 685 known 3-chloro-10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine with regard to the narcosis-potentiating, superior antiemetic and anti-shock effect; said substance obtainable according to the invention namely shows a significantly better anesthetic potentiating effect and in particular a very much better one Anti-shock effect.

6. Versuchsbericht 6th Test report

Vergleichsversuche: Das gemäß Beispiel 1 erhältlicheComparative experiments: The one obtainable according to Example 1

3 - Methylthio -10 - (3'- dimethylaminopropyl) - phenthiazin (Produkt A) wurde mit der aus der schweizerischen Patentschrift 298 685 bekannten Verbindung 3-Chlor-10 - (3'- dimethylaminopropyl) - phenthiazin (Produkt B)3 - methylthio -10 - (3'-dimethylaminopropyl) - phenthiazine (Product A) was obtained with the compound 3-chloro-10 known from Swiss patent 298 685 - (3'-dimethylaminopropyl) - phenthiazine (product B)

wäscht mit Wasser und extrahiert mit 100/„iger Salzsäure. Hierauf macht man mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 11,25 g der rohen Base.washed with water and extracted with 10 0 / "hydrochloric acid. It is then made alkaline with sodium hydroxide solution (d = 1.33) and extracted with ether. After drying the ethereal solution over anhydrous sodium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure, 11.25 g of the crude base are obtained.

Durch Zugabe einer äthanolischen Lösung von Maleinsäure erhält man nach Umkristallisieren 12,7 g des sauren Dimaleats des 3-Methylthio-10-[3'-(4"-methylpiperazino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazins vom F. 199° C.By adding an ethanolic solution of maleic acid, 12.7 g of the acidic acid are obtained after recrystallization Dimaleate of 3-methylthio-10- [3 '- (4 "-methylpiperazino) -2'-methyl-propyl] -phenthiazine from 199 ° C.

Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester, dessen Dihydrochlorid bei etwa 225° C schmilzt, kann durch Erhitzen von 3-(4'-Methyl-piperazino)-2-methyl-propanol in Toluol mit 3-Methyltnio-phenthiazin-lO-carbonsaurechlorid vom F. 125° C hergestellt werden. Letzteres wird seinerseits durch Einwirkung von Phosgen auf 3-Methylthiophenthiazin in Toluol in Gegenwart von Pyridin erhalten. The ester used as the starting substance, the dihydrochloride of which melts at about 225 ° C., can be obtained by heating of 3- (4'-methyl-piperazino) -2-methyl-propanol in toluene with 3-methyltnio-phenthiazine-10-carboxylic acid chloride with a temperature of 125 ° C. The latter is in turn caused by the action of phosgene on 3-methylthiophenthiazine obtained in toluene in the presence of pyridine.

Beispiel 5Example 5

- ■- ■

12 g des l',3'-Bis-(dimethylamino)-propyl-(2)-esters der 3-Methylthio-phenthiazin-lO-carbonsäure vom F. 103 bis 104° C werden in 60 ecm o-Dichlorbenzol 3 Stunden zum Sieden erhitzt, und das Reaktionsprodukt, wird wie im Beispiel 1, beschrieben behandelt. Man erhält so 10,25 g der rohen isomeren Basen.12 g of the l ', 3'-bis (dimethylamino) propyl (2) ester of 3-methylthio-phenthiazine-10-carboxylic acid with a melting point of 103 bis 104 ° C in 60 ecm of o-dichlorobenzene for 3 hours Heated to the boil, and the reaction product is treated as described in Example 1. This gives 10.25 g of the crude isomeric bases.

Durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Äthanol zu der Lösung dieser Basen in dem gleichen Alkohol erhält man nach Umkristallisieren aus Äthanol 6 g des neutralen Fumarats des 3-Methylthio-10-[2',3'-bis-(dimethylamino)-propyl]-phenthiazins vom F. 198° C.By adding a solution of fumaric acid in ethanol to the solution of these bases in the same Alcohol is obtained after recrystallization from ethanol 6 g of the neutral fumarate of 3-methylthio-10- [2 ', 3'-bis (dimethylamino) propyl] -phenthiazine from 198 ° C.

Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester kann, wie im Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung von 1,3-Bis-(dimethylamino)-propanol-(2) erhalten werden.The ester used as the starting substance can, as described in Example 2, using 1,3-bis (dimethylamino) propanol- (2) can be obtained.

Beispiel 6Example 6

4,6 g 3-MethyltMo-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-phenthiazin, gelöst in 42 ecm wasserfreiem Toluol, werden mit 4,3 g reinem Diäthylamin in einem Autoklav 3 Stunden auf 100 bis 110° C erhitzt. Nach Abkühlen wird die so erhaltene kristalline Suspension mit 100 ecm Äther verdünnt und mehrere Male mit Wasser gewaschen. Man extrahiert mit 10°/0iger Salzsäure. Nach Alkalischrnachen mit Natronlauge (d = 1,33), Extraktion mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und AbdestiUieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 2,5 g der rohen Base.4.6 g of 3-MethyltMo-10- (3'-toluenesulfonyloxypropyl) -phenthiazine, dissolved in 42 ecm of anhydrous toluene, are heated with 4.3 g of pure diethylamine in an autoclave at 100 to 110 ° C. for 3 hours. After cooling, the resulting crystalline suspension is diluted with 100 ecm of ether and washed several times with water. It is extracted with 10 ° / 0 hydrochloric acid. After making alkaline with sodium hydroxide solution (d = 1.33), extracting with ether, drying the ethereal solution over anhydrous sodium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure, 2.5 g of the crude base are obtained.

Durch Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung zu einer Lösung der Base in Aceton erhält man 2,1 g 3 - Methylthio -10 - (3'- diäthylaminopropyl) - phenthiazinhydrochlorid vom F. 172° C.By adding an ethereal hydrochloric acid solution to a solution of the base in acetone, 2.1 g are obtained 3 - methylthio -10 - (3'-diethylaminopropyl) - phenthiazine hydrochloride from 172 ° C.

Das3-Methylthio-10-(3'-toluolsulfonyloxypropyl)-phenthiazin kann durch Kondensation von Toluolsulfochlorid mit 3-Methylthio-10-(3'-oxypropyl)-phenthiazin in Pyridin hergestellt werden. Letzteres hat einen Kp.0,06 etwa 231 bis 233° C und wird seinerseits durch saure Hydrolyse des 3-Methylthio-lO- (3'-tetrahydropyranyloxypropyl)-phenthiazins, das durch Kondensation von 3-Tetrahydropyranyloxy-1-chlorpropan mit 3-Methylthio-phenthiazin in siedendem Xylol in Gegenwart von Natriurnamid erhalten wurde, hergestellt.The 3-methylthio-10- (3'-toluenesulfonyloxypropyl) -phenthiazine can be prepared by the condensation of toluenesulfochloride with 3-methylthio-10- (3'-oxypropyl) -phenthiazine in pyridine. The latter has a Kp. 0, 06 about 231 to 233 ° C and is, in turn, by acid hydrolysis of 3-methylthio-lO- (3-tetrahydropyranyloxypropyl) -phenthiazins by condensation of 3-tetrahydropyranyloxy-1-chloropropane with 3- Methylthio-phenthiazine was obtained in boiling xylene in the presence of sodium amide.

Durch analoge Arbeitsweise kann man 3-Methylthio-10-(3 '-monomethylaminopropyl) -phenthiazin herstellen, dessen saures Oxalat bei 186 C schmilzt.Using an analogous procedure, 3-methylthio-10- (3 Prepare '-monomethylaminopropyl) -phenthiazine, the acidic oxalate of which melts at 186 C.

Beispiel 7Example 7

2,8 g 3-Methylthio-10-(3'-aminopropyl)-phenthiazin, gelöst in 30 ecm reinem Dioxan, werden mit 9,2 ecm n-Salz-. säure neutralisiert. Man versetzt diese Lösung mit 22,1 ecm einer wäßrigen 30%igen Formaldehydlösung und 0,2 g Platirioxyd und rührt das Gemisch dann unter schwachem Wasserstoffdruck bei gewöhnlicher Temperatur 48 Stunden kräftig. Nach Entfernen des Platins durch Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der so erhaltene Rückstand mit 50 ecm η-Salzsäure behandelt. Der unlösliche Bestandteil wird abfiltriert und die saure Lösung mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und AbdestiUieren des Lösungsmittels erhält man 0,2 g 3 - Methylthio -10 - (3'- dimethylaminopropyl)-phenthiazin, dessen Pikrat bei 135° C schmilzt.2.8 g of 3-methylthio-10- (3'-aminopropyl) -phenthiazine, dissolved in 30 ecm of pure dioxane, are with 9.2 ecm of n-salt. acid neutralized. This solution is mixed with 22.1 cm of an aqueous 30% formaldehyde solution and 0.2 g of platinum oxide and the mixture is then stirred vigorously for 48 hours at normal temperature under a weak hydrogen pressure. After the platinum has been removed by filtration and the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue thus obtained is treated with 50 ecm η-hydrochloric acid. The insoluble constituent is filtered off and the acidic solution is made alkaline with sodium hydroxide solution (d = 1.33). After extraction with ether, drying the ethereal solution over sodium sulfate and distilling off the solvent, 0.2 g of 3-methylthio -10- (3'-dimethylaminopropyl) -phenthiazine, the picrate of which melts at 135 ° C., is obtained.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Methylthio-10-(3'-aminopropyl)-phenthiazin, dessen saures Oxalat bei 198° C schmilzt, wird durch Erhitzen von 3-Methylthio -10-(3' -toluolsulfonyloxypropyl) -phenthiazin mit überschüssigem Ammoniak in' Toluol auf 110°C hergestellt. The 3-methylthio-10- (3'-aminopropyl) -phenthiazine used as the starting substance, whose acidic oxalate melts at 198 ° C is obtained by heating 3-methylthio -10- (3 '-toluenesulfonyloxypropyl) -phenthiazine with excess ammonia in' toluene at 110 ° C.

Patentanspruch:Claim:

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen FormelProcess for the preparation of phenthiazine derivatives of the general formula

SCH3 SCH 3

B-TB-T

in der T einen Mono- oder Dialkylaminorest, in dem die Alkylreste 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder den Rest eines cyclischen, nichtaromatischen Amins bedeutet und B einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei dieser Rest gegebenenfalls durch einen Rest —A — T' substituiert sein kann, in dem A eine Einfachbindung oder einen Methylenrest, darstellt und T' die Bedeutung von T hat; sowie von ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Methylthiophenthiazin der Formelin which T is a mono- or dialkylamino radical in which the alkyl radicals contain 1 to 5 carbon atoms, or the radical of a cyclic, non-aromatic amine and B a divalent aliphatic Denotes a hydrocarbon radical with a straight or branched chain and 2 to 5 carbon atoms, it being possible for this radical to be substituted by a radical —A - T 'in which A represents a single bond or a methylene radical, and T 'has the meaning of T; as well as from their salts and quaternary ammonium derivatives, characterized in that a 3-methylthiophenthiazine is used the formula

I—SCH,I — SCH,

.mit einer Aminoalkylhalogenverbindung der allgemeinen Formel X — B — T, worin X ein Halogenatom bedeutet und B und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder daß man einen Phenthiazin-10-carbonsäureester der allgemeinen Formel.with an aminoalkyl halogen compound of the general Formula X - B - T, in which X is a halogen atom and B and T are those given above Have meanings, or that a phenthiazine-10-carboxylic acid ester of the general formula

SCH3 SCH 3

COO —B-TCOO -B-T

worin B und.T die obigen Bedeutungen haben, durch Erhitzen über 100° C, vorzugsweise auf 150 bis 220° C,wherein B and.T have the above meanings, by Heating above 100 ° C, preferably to 150 to 220 ° C,

Claims (1)

hinsichtlich der narkosepotenzierenden, antiemetischen und Antischockwirkung verglichen. Diese Vergleichsversuche wurden in folgender Weise durchgeführt: compared with regard to the narcosis-potentiating, anti-emetic and anti-shock effects. These comparative tests were carried out in the following way: a) Potenzierung der Äthernarkosea) Potentiation of the ether anesthesia Man verabreicht das zu untersuchende Produkt dem Versuchstier (Maus) subkutan in Dosen von 5, 10 und 20 mg/kg. 30 Minuten später werden die so behandelten Mäuse in eine Glocke gegeben, worin eine bestimmte Äthermenge verdampft ist. Nach eingetretener Narkose nimmt man die Mäuse aus der Glocke und stellt die Narkosedauer in Minuten an der freien Luft fest.The product to be examined is administered to the test animal (mouse) subcutaneously in doses of 5, 10 and 20 mg / kg. 30 minutes later, the mice treated in this way are placed in a bell jar in which a certain Amount of ether has evaporated. After anesthesia has occurred, the mice are taken out of the bell and put in place Duration of anesthesia in minutes in the open air. Bei der Vergleichssubstanz (Produkt B) beobachtet man eine Narkosedauer von 27 Minuten in einer Dosis von 20 mg/kg. Diese Narkosedauer wird als Grundlage genommen, und die übrigen Resultate, die sowohl mit der erfindungsgemäß erhältlichen Substanz als auch mit den niedrigeren Dosen mit dem Produkt B erhalten wurden, werden prozentuell in bezug auf das Produkt B bei 20 mg/kg subkutan in der folgenden Tabelle ausgedrückt.In the case of the comparison substance (product B), an anesthetic duration of 27 minutes is observed in one dose of 20 mg / kg. This duration of anesthesia is taken as the basis, and the other results that are associated with both the substance obtainable according to the invention as well as with the lower doses were obtained with product B, are expressed as a percentage with respect to product B at 20 mg / kg subcutaneously in the table below. b) Antiemetische Wirkungb) Antiemetic effect (Methode nach G. Chen und Ch. Ensor — Journal of Pharmacology, Bd. 98 [1950], S. 245)(Method according to G. Chen and Ch. Ensor - Journal of Pharmacology, Vol. 98 [1950], p. 245) Das zu untersuchende Produkt wird dem Versuchstier (Hund) subkutan in verschiedenen Dosen 30 Minuten vor der subkutanen Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin verabreicht. Man stellt die mittlere Anzahl an Vomitus fest, die während 30 Minuten nach der Verabreichung des Apomorphins auftreten. Man bestimmt für jede Dosis die prozentuelle Verminderung der Erbrechen, bezogen auf die Kontrolltiere, fest und berechnet diejenige Dosis, die eine 50°/^ε Verminderung der Vomitus (DA50) hervorruft. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.The product to be investigated is administered subcutaneously to the test animal (dog) in various doses 30 minutes before the subcutaneous injection of 0.1 mg / kg apomorphine. The mean number of vomiting occurring during 30 minutes after administration of the apomorphine is recorded. The percentage reduction in vomiting, based on the control animals, is determined for each dose and that dose is calculated which causes a 50% reduction in vomiting (DA 50). The results are given in the table below. c) Antischockwirkungc) anti-shock effect (Technik nach Noble und Collip — Quarterly Journal of experimental Physiology and cognate Medical Sciences,(Technique according to Noble and Collip - Quarterly Journal of experimental Physiology and cognate Medical Sciences, Bd. 31 [1942], S. 187)Vol. 31 [1942], p. 187) Man ruft bei Ratten einen Schock hervor, indem man sie in metallische Trommeln bringt, die sich mit einer Geschwindigkeit von 40 Umdrehungen in der Minute um ihre Achse drehen. Vor dem Versuch erhalten die Ratten das zu untersuchende Produkt subkutan in verschiedenen Dosen. Man stellt die Mortalität nach 720 Umdrehungen der Trommeln fest und bestimmt die Dosis an Produkt, die 50 % der Tiere gegen diese Mortalität (DA50 in mg/kg) schützt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.Rats are shocked by placing them in metal drums that rotate on their axis at a speed of 40 revolutions per minute. Before the experiment, the rats receive the product to be examined subcutaneously in various doses. The mortality is determined after 720 revolutions of the drums and the dose of product which protects 50% of the animals against this mortality (DA 50 in mg / kg) is determined. The results are given in the table below. TesteTest Produktproduct AA. B
(Vergleichs-
substanz)
B.
(Comparative
substance)
-- Äthernarkose
Wirkung
mit 20 mg/kg subcutan ....
10 mg/kg subcutan
5 mg/kg subcutan ....
Ethereal anesthesia
effect
with 20 mg / kg subcutaneously ....
10 mg / kg subcutaneously
5 mg / kg subcutaneously ....
130
75
63
130
75
63
100
63
32
100
63
32
1.
0/
/o
1.
0 /
/O
Antiemetische Wirkung
DA50 in mg/kg subcutan ...
Antiemetic effect
DA 50 in mg / kg subcutaneous ...
0,50.5 0,50.5
2.2. Antischockwirkung
DA50 in mg/kg subcutan ...
Anti-shock effect
DA 50 in mg / kg subcutaneous ...
unter
0,125
under
0.125
0,30.3
3.3.
beträchtlich steigert und besonders als Antischockmittel der bekannten Vergleichsverbindung sehr überlegen ist.increases considerably and is very superior, particularly as an anti-shock agent, to the known comparative compound. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. DieThe following examples illustrate the invention. the Schmelzpunkte wurden auf der Koflerbank bestimmt.Melting points were determined on the Kofler bench. Beispiel 1example 1 4,9 g 3-Methylthio-phenthiazin vom F. 136° C werden in 50 ecm wasserfreiem Xylol 1 Stunde mit 0,88 g Natriumamid zum Sieden erhitzt. Zu der Suspension4.9 g of 3-methylthio-phenthiazine with a melting point of 136 ° C. are added to 0.88 g in 50 ecm of anhydrous xylene for 1 hour Sodium amide heated to the boil. To the suspension ίο des so erhaltenen Natriumsalzes werden 2,71 g 3-Dimethylamino-1-chlorpropan zugesetzt, und das Sieden wird 6 Stunden fortgesetzt. Dann wird die Lösung mit Wasser und anschließend mit verdünnter Salzsäure behandelt. Nach Alkalischmachen mit Natronlauge, Extranieren mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4,5 g 10-[3'-Dimethylamino-propyl- (1') ] -3-methylthiophenthiazin, das bei Kp.0,2 etwa 206 bis 218° C übergeht.ίο of the sodium salt thus obtained, 2.71 g of 3-dimethylamino-1-chloropropane are added, and the boiling is continued for 6 hours. The solution is then treated with water and then with dilute hydrochloric acid. To 2 by basifying with sodium hydroxide solution, extra renal with ether and evaporation of the solvent under reduced pressure 4.5 g 10- [3-dimethylamino-propyl (1 ')] -3-methylthiophenthiazin that at Kp. 0, about 206 passes to 218 ° C. Das aus einem Gemisch Aceton—Äther kristallisierte entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 1600C.The corresponding hydrochloride crystallized from a mixture of acetone and ether melts at 160 ° C. Das aus Aceton kristallisierte entsprechende Pikrat schmilzt bei 135° C.The corresponding picrate crystallized from acetone melts at 135 ° C. Das 3-Methylthio-phenthiazin wird durch Cyclisieren von 3-Methylthiodiphenylamin vom Kp.0,12 etwa 160 bis 186° C und F. 58° C "mit Schwefel erhalten. Das 3-Methylthiodiphenylamin seinerseits wird durch Decarboxylierung des 2-Carboxy-3'-methylthiodiphenylamins vom F. 140 bis 1410C hergesteUt.The 3-methylthio-phenothiazine is obtained by cyclizing 3-Methylthiodiphenylamin from Kp. 0, 12 about 160 to 186 ° C and F. 58 ° C "with sulfur. The 3-Methylthiodiphenylamin is in turn prepared by decarboxylation of the 2-carboxy-3 '-methylthiodiphenylamins, mp 140-141 0 C hergesteUt. Beispiel 2Example 2 4,9 g Methylthio-phenthiazin und 0,88 g Natriumamid werden 20 Stunden mit 3 g S-Dimethylamino^-methyl-1-chlorpropan in Xylol zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene Suspension wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt, und man erhält schließlich 4,6 g 10-[3'-Dimethylamino-2'-methyl-propyl-(1')] -3-methylthiophenthiazin vom F. 88 bis 89° C.4.9 g of methylthio-phenthiazine and 0.88 g of sodium amide are treated with 3 g of S-dimethylamino ^ -methyl-1-chloropropane for 20 hours heated to boiling in xylene. The suspension obtained in this way is treated as described in Example 1, and finally 4.6 g of 10- [3'-dimethylamino-2'-methyl-propyl- (1 ')] -3-methylthiophenthiazine from m.p. 88 to 89 ° C. Das aus Äthanol kristallisierte entsprechende Pikrat schmilzt bei 145° C.The corresponding picrate crystallized from ethanol melts at 145 ° C. +o Beispiel 3 + o Example 3 4,9 g 3-Methylthio-phenthiazin vom F. 136° C werden mit 0,88 g Natriumamid in 50 ecm wasserfreiem Xylol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann versetzt man mit 3,94 g 3-(4'-Methylpiperazino)-l-chlorpropan, gelöst in 75 ecm wasserfreiem Xylol, und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wird anschließend mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Nach Alkalischmachen mit Natronlauge, Extraktion mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4,4 g 3-Methylthio-10-[3'-(4"-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das bei Kp.0)1 250 bis 256° C siedet. Das aus einem Gemisch Aceton—Äther kristallisierte entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 22O0C (Zersetzung). Das aus einem Gemisch Aceton—Isopropanol kristallisierte entsprechende Dipikrat schmilzt bei 252 bis 253° C.4.9 g of 3-methylthio-phenthiazine with a melting point of 136 ° C. are heated to boiling with 0.88 g of sodium amide in 50 ecm of anhydrous xylene for 1 hour. Then 3.94 g of 3- (4'-methylpiperazino) -l-chloropropane, dissolved in 75 ecm of anhydrous xylene, are added and the mixture is refluxed for 4 hours. The solution is then washed with water and extracted with dilute hydrochloric acid. After making alkaline with sodium hydroxide solution, extraction with ether and evaporation of the solvent under reduced pressure, 4.4 g of 3-methylthio-10- [3 '- (4 "-methylpiperazino) propyl] -phenthiazine, which at bp 0) 1 are obtained 250 boils to 256 ° C. The crystallized from a mixture of acetone-ether corresponding dihydrochloride melts at 22O 0 C (decomposition). The crystallized from a mixture of acetone-isopropanol corresponding Dipikrat melts at 252 to 253 ° C. Durch analoge Arbeitsweise kann man erhalten: 3-Methylthio -10 - [2'- dimethylaminopropyl - (1')] - phenthiazin vom Kp.0,2 202 bis 206° C; das Hydrochlorid schmilzt bei 205 bis 2060C, das Pikrat bei 190° C; 3-Methylthio-10-(3'-pyrrolidinopropyl)-phenthiazin vom Kp.0,9 etwa 261° C; das Hydrochlorid schmilzt bei 161° C.By analogous procedure can be obtained: 3-methylthio -10 - [2'-dimethylaminopropyl - (1 ')] - Kp phenthiazine from 0, 2202-206 ° C;. the hydrochloride melts at 205 to 206 0 C, the picrate at 190 ° C; 3-methylthio-10- (3'-pyrrolidinopropyl) -phenthiazin, bp 0, 9 about 261 ° C. the hydrochloride melts at 161 ° C. Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung die NarkosedauerIt can be seen from these results that the compound obtainable in accordance with the invention increases the duration of anesthesia Beispiel 4Example 4 13,7 g des 3-(4'-Methylpiperazino)-2-methyl-propylesters der 3-Methylthio-phenthiazin-lO-carbonsäure, gelöst in 60 ecm o-Dichlorbenzol, werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt, bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist. Nach Abkühlen versetzt man mit 60 ecm Äther,13.7 g of the 3- (4'-methylpiperazino) -2-methyl-propyl ester of 3-methylthio-phenthiazine-10-carboxylic acid, dissolved in 60 ecm of o-dichlorobenzene, 5 hours for Heated to the boil until the evolution of carbon dioxide has ended. After cooling, add 60 ecm of ether, zersetzt oder daß man ein Amin der allgemeinen Formel H — T, worin T die obige Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formeldecomposed or that an amine of the general formula H - T, in which T has the above meaning, with a reactive ester of the general formula SCHoAlready Β' — ΥΒ '- Υ zur Umsetzung bringt, wobei Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters und B' einen zweiwertigen aliphatischen Kohlen-brings to implementation, where Y is the radical of a reactive ester, such as a halogen atom, or the remainder of a sulfuric acid or sulfonic acid ester and B 'a divalent aliphatic carbon 1010 wasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei der Rest B' gegebenenfalls durch einen Rest — A — T' oder —A — Y' substituiert sein kann, in denen Y' die Bedeutung von Y hat und die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen besitzen, oder daß man die der Formel I entsprechenden primären oder sekundären Amine nach an sich bekannten Verfahren alkyliert.denotes a hydrogen radical with a straight or branched chain and 2 to 5 carbon atoms and wherein the radical B 'can optionally be substituted by a radical - A - T' or --A - Y ', in which Y' has the meaning of Y and the other symbols have the meanings given, or that the primary or secondary amines corresponding to the formula I by processes known per se alkylated. In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 825 993, 910 301, 345;
Considered publications:
German Patent Nos. 825 993, 910 301, 345;
deutsche Patentanmeldung B 28 060 IVb/12 (bekanntgemacht am 25. 8.1955);German patent application B 28 060 IVb / 12 (published on August 25, 1955); schweizerische Patentschrift Nr. 298 685.Swiss Patent No. 298 685.
DES51308A 1955-11-25 1956-11-19 Process for the preparation of phenthiazine derivatives Pending DE1058998B (en)

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