Verfahren zur Herstellung von 8-(a-Dimethylaininoäthyl)-theophylliß
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von 8-(a-Dimethylaminoäthyl)-theophyllin.
Diese neue Verbindung wird- dadurch hergestellt, daß man 8-(a-Halogenäthyl)-theophyllin
mit Dimethylamin umsetzt oder Dimethylamin auf 1,3-Dimethyl-2,5=d'iöxo-4-amino-5-(achlorpröpionylamino)-tetrahydropyrimidin
einwirken läBt und die erhaltene tertiäre Base durch Einwirken vors alkalischen
Mitteln cyclisiert.Process for the preparation of 8- (a-Dimethylaininoäthyl) -theophylliß
The invention relates to the production of 8- (a-dimethylaminoethyl) -theophylline.
This new compound is produced by using 8- (a-haloethyl) -theophylline
Reacts with dimethylamine or dimethylamine to 1,3-dimethyl-2,5 = d'iöxo-4-amino-5- (achlorpropionylamino) -tetrahydropyrimidine
Can act and the tertiary base obtained by acting before alkaline
Means cyclized.
Die Base bildet mit anorganischen und organischen Säuren Salze, die
in Wasser leicht löslich sind. Die wäßrigen Lösungen sind auch in der Hitze beständig.The base forms salts with inorganic and organic acids, the
are easily soluble in water. The aqueous solutions are also resistant to heat.
Das neue Theophyllinderivat unterscheidet sich grundsätzlich von Theophyllin
selbst und den bekannten Theophyllinpräparaten, wie Theophyllin-äthylendiamin, Theophyllin
- diäthanolamin, 7 - (Dioxypropyl) - theophyllin, 7-(ß-Oxyalkyl)-theophyllin, 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin,
8-(n-Dibutylaminoalkyl)-theophylline, durch seine lang anhaltende blutdrucksenkende
Wirkung, die mit Dosen zu erreichen ist, die weit unterhalb der für andere Theophyllinderivate
geltenden Dosierungsbereiche liegen. So wurde als Grenzschwellendosis bei intravenöser
Injektion am Hund und an der Katze 0,2 mg/kg ermittelt. In der etwa 10fach höheren
Dosis ist die Verbindung selbst peroral wirksam und übertrifft damit die meisten
der bekannten Theophyllinabkömmlinge bei intravenöser Anwendung (vgl. nachstehende
Tabelle).
8-(a-Dimethylaminoäthyl)- 8-(a-Diäthylamino-äthyl)- 8-(Dimethylaminomethyl)-
theophyllin theophyllin theophyllin
Blutdrucksenkung
Versuchstier: Katze 0,2 bis 0,5 mg/kg 3 bis 5 mg/kg 0,15 bis
0,2 mg/kg
Applikation: intravenös lokal stark reizend, daher
für subcutane und intra-
venöse Injektion wenig ge-
eignet
Diurese
Versuchstier: Ratte 6 mg/kg beginnende Wir- bis 50 mg/kg keine
Wirkung bis 50 mg/kg keine Wirkung
kung, 12 bis 15 mg/kg
Applikation: per os starke Wirkung
Toxizität D L5,
Versuchstier: Maus 162 mg/kg 140 mg/kg 188 mg/kg
Applikation: intravenös
Die Größe der Blutdrucksenkung steht in absoluter Relation zur Höhe der verabreichten
Dosis. Im Vergleich mit der akut toxisch wirkenden Dosis an der Maus zeigt sich,
daß die DL., etwa 400mal so hoch ist als die doppelte Grenzschwellendosis im Blutdrucktest
an der Katze.The new theophylline derivative differs fundamentally from theophylline itself and the well-known theophylline preparations such as theophylline-ethylenediamine, theophylline-diethanolamine, 7- (dioxypropyl) -theophylline, 7- (ß-oxyalkyl) -theophylline, 7- (ß-chloroethyl) -theophylline , 8- (n-Dibutylaminoalkyl) -theophylline, due to its long-lasting antihypertensive effect, which can be achieved with doses that are far below the dosage ranges applicable to other theophylline derivatives. The threshold dose determined for intravenous injection in dogs and cats was 0.2 mg / kg. In the approximately 10-fold higher dose, the compound itself is effective orally and thus surpasses most of the known theophylline derivatives when administered intravenously (see table below). 8- (a-dimethylaminoethyl) - 8- (a-diethylaminoethyl) - 8- (dimethylaminomethyl) -
theophylline theophylline theophylline
Lowering blood pressure
Test animal: cat 0.2 to 0.5 mg / kg 3 to 5 mg / kg 0.15 to 0.2 mg / kg
Application: intravenous locally strongly irritating, therefore
for subcutaneous and intra-
venous injection little
suitable
Diuresis
Test animal: rat 6 mg / kg incipient we- up to 50 mg / kg no effect up to 50 mg / kg no effect
kung, 12 to 15 mg / kg
Application: strong effect per os
Toxicity D L5,
Test animal: mouse 162 mg / kg 140 mg / kg 188 mg / kg
Application: intravenous
The size of the decrease in blood pressure is in absolute relation to the level of the dose administered. In comparison with the acutely toxic dose in the mouse, it can be seen that the DL., Is about 400 times as high as twice the threshold dose in the blood pressure test on the cat.
Schon in kleinen Dosen per os kann eine statistisch gesicherte Steigerung
der Diurese bei gleichzeitig erhöhter Abgabe von Chlorionen nachgewiesen werden.
Dabei ist der diuretische Effekt in seiner Größe ebenfalls von der Dosis abhängig;
die untere Diurese-Grenzschwellendosis beträgt an der Ratte 6 mg/kg per os. Die
neue Verbindung ist sowohl allgemein als auch örtlich gut verträglich und besitzt
den Vorteil, gleichzeitig in geringem Maß zentralerregend zu wirken. Sie erscheint
für die Behandlung spastisch bedingter Kreislaufveränderungen und bestimmter Formen
von krankhaft erhöhtem Blutdruck besonders geeignet.Even in small doses per os there can be a statistically reliable increase
the diuresis with simultaneously increased release of chlorine ions can be detected.
The size of the diuretic effect is also dependent on the dose;
the lower limit threshold dose for diuresis is 6 mg / kg per os in rats. the
new compound is well tolerated and possessed both generally and locally
the advantage of having a small central excitement at the same time. She appears
for the treatment of spastic circulatory changes and certain forms
particularly suitable for pathologically increased blood pressure.
Beispiel 1 In eine Lösung von 17g Dimethylamin in 500 ccm wasserfreiem
Benzol werden im Rührautoklav 30g
8-(a-Chloräthyl)-theophyllin
eingetragen und unter Rühm ren 4 Stunden auf 80 bis 90° C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird das ausgeschiedene Dimethylamin-hydrocWorid abgetrennt und aus der klaren Lösung
bei °0 C das Verfahrensprodukt auskristallisiert. Das Kristallisat wird mit- Aceton
gewaschen, aus Aceton-Alkohol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält
26,5 g der gewünschten Base vom F-189° C, entsprechend 86 °/o der Theorie. Das HydrochIond
der Base schmilzt bei 220 bis 222° C. - -Beispiel 2 -In--eine L-ösung--von 50g-
1,3-Dimethyl-2;6-dioxö= 4-amino-5-(a-chlorpropionylamino)-tetrahydropyrimuidin,
erhalten durch Umsetzung von 1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-4-amino-5 - (a-oxypropionylamino)
-tetrahydropyrimidin mit Thionylchlorid, werden 18g Dimethylamin in 200 ccm Alkohol
eingetragen und die--Reaktionsmischung unter Rühren so lange unter RückfluB gekocht,
bis klare Lösung eingetreten ist. Man läBt im Kühlschrank auskristallisieren und
erhält nach dem Umkristallisieren aus Alkohol 1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-4-amino-5-(a-dimethylaminopropionylamino)-tetrahydropyrimidin;
F.203. EXAMPLE 1 30 g of 8- (a-chloroethyl) theophylline are introduced into a solution of 17 g of dimethylamine in 500 cc of anhydrous benzene in a stirred autoclave and heated to 80 to 90 ° C. for 4 hours with stirring. After cooling, the precipitated dimethylamine hydrochloride is separated off and the process product is crystallized from the clear solution at ° C. The crystals are washed with acetone and recrystallized from acetone-alcohol with the addition of animal charcoal. 26.5 g of the desired base are obtained at a temperature of 189 ° C., corresponding to 86% of theory. The hydrochloride of the base melts at 220 to 222 ° C. - Example 2 -In - a L solution - of 50g- 1,3-dimethyl-2; 6-dioxo = 4-amino-5- (a- chlorpropionylamino) tetrahydropyrimuidine, obtained by reacting 1,3-dimethyl-2,6-dioxo-4-amino-5 - (a-oxypropionylamino) tetrahydropyrimidine with thionyl chloride, 18 g of dimethylamine are added to 200 cc of alcohol and the reaction mixture refluxed with stirring until a clear solution has appeared. It is allowed to crystallize in the refrigerator and, after recrystallization from alcohol, 1,3-dimethyl-2,6-dioxo-4-amino-5- (a-dimethylaminopropionylamino) tetrahydropyrimidine is obtained; F.203.
Durch Erhitzung der erhaltenen Base mit 10%iger Natronlauge erhält
man die Natriumverbindung von 8-(a-Dimethylariünoäthyl)-theophyllin, aus der durch
Versetzen mit Mineralsäure und Ausfällen mit Natriumcarbonatlösung die gewünschte
Base erhalten wird. Ausbeute: 72°/o der Theorie.Obtained by heating the base obtained with 10% sodium hydroxide solution
one the sodium compound of 8- (a-Dimethylariünoäthyl) -theophylline, from which by
Adding mineral acid and precipitating with sodium carbonate solution the desired
Base is obtained. Yield: 72% of theory.