Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen, substituierten
co-Morpholinoalkyläthern des Salicylamids Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung von analgetisch wirksamen, substituierten co-Morpholinoalkyläthern
des Salicylamids der allgemeinen Formel
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette und
x eine ganze Zähl zwischen 1 und 5 bedeutet, wobei der (CH,)" -Rest ebenfalls eine
gerade oder verzweigte Kette sein kann.Process for the preparation of analgesically effective, substituted co-morpholinoalkyl ethers of salicylamide The invention relates to a process for the preparation of analgesic, substituted co-morpholinoalkyl ethers of salicylamide of the general formula where R is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms in a straight or branched chain and x is a whole number between 1 and 5, where the (CH,) "radical can also be a straight or branched chain.
Die Verfahrensprodukte werden auf einfachem Wege und in vorzüglichen
Ausbeuten gewonnen, indem man substituierte a-Halogen-(i)-Morpholino-alkane, wie
z. B. a-Chlor-ß-(2-phenyl-3-methyl-morpholino)-äthan, einer alkoholischen Lösung
der Na-Verbindung des Salicylamids zufügt und 2 Stunden unter Rückfluß kocht. Die
gewünschten Reaktionsprodukte fallen bereits während des Abkühlens aus und werden
mit Wasser gewaschen, um das entstandene Kochsalz zu entfernen. Aus den Basen lassen
sich die Salze nach an Sich bekannten Methoden gewinnen.The products of the process are simple and excellent
Yields obtained by using substituted a-halo (i) -morpholino-alkanes, such as
z. B. a-chloro-ß- (2-phenyl-3-methyl-morpholino) -ethane, an alcoholic solution
the Na compound of the salicylamide is added and refluxed for 2 hours. the
desired reaction products precipitate and become even during cooling
washed with water to remove the resulting common salt. Let out of the bases
the salts are obtained by methods known per se.
Setzt man an Stelle der a-Halogen-o-)-morpholino-a.lkanbasen deren
Salze, beispielsweise ihre Hydrochloride, ein, so muß zusätzlich für die Neutralisation
der Salze Sorge getragen werden, z. B. durch Zugabe einer äquivalenten Menge Alkali
oder Verwendung einer entsprechenden Natriumalkoholatlösung. Diese Morpholino-alkylhalogenidbasen,
insbesondere ihre Salze, stellt man durch Halogenierung der Morpholinoalkohole in
guten Ausbeuten her. Zur näheren Erläuterung sei anschließend die Darstellung vom
a-Chlor-ß-(2-phenyl-3-methyl-morpholino)-äthanhvdrochlorid beschrieben: 192 g a-Oxy-ß-(2-phenyl-3-methyl-morpholino)-äthan
(Schmp. 66 bis 67°C), welches durch Anlagerung von Äthylenoxyd an 2-Phenyl-3-methyl-morpholin
erhalten wurde, löst man in 600 ml abs. Benzol und versetzt unter Erwärmen mit 48
ml Thionylchlorid. Das sich abscheidende Hydrochlorid (Schmp. 218°C unter Zersetzung)
wird auf der rutsche gesammelt und kann direkt weiterumgesetzt bzw. als Ausgangssubstanz
zur Herstellung der Base verwandt werden.If the a-halogen-o -) - morpholino-a.lkanbasen is replaced by their
Salts, for example their hydrochlorides, must also be used for neutralization
the salts are taken care of, e.g. B. by adding an equivalent amount of alkali
or use of an appropriate sodium alcoholate solution. These morpholino-alkyl halide bases,
in particular their salts, are made by halogenation of the morpholino alcohols in
good yields. For a more detailed explanation, the illustration from
Described α-chloro-β- (2-phenyl-3-methyl-morpholino) -ethane hydrochloride: 192 g of α-oxy-β- (2-phenyl-3-methyl-morpholino) -ethane
(Mp. 66 to 67 ° C), which by addition of ethylene oxide to 2-phenyl-3-methyl-morpholine
was obtained, is dissolved in 600 ml of abs. Benzene and treated with 48 with heating
ml of thionyl chloride. The hydrochloride which separates out (melting point 218 ° C with decomposition)
is collected on the slide and can be used directly or as a starting substance
can be used to produce the base.
Die beanspruchten neuartigen Verbindungen, insbesondere in Form ihrer
Salze, stellen wertvolle Arzneimittel dar, welche sich gegenüber dem Salicylamid
oder anderen bekannten Derivaten hiervon und auch beispielsweise gegenüber dem Phenacetin
durch eine überlegene analgetische Wirkung auszeichnen. Darübm hinaus weisen sie
infolge ihrer geringen Toxizität eine überaus günstige, große therapeutische Breite
auf. Dieser wertvolle Befund war auch völlig überraschend, weil nach Ausführungen
im J. Pharmacol. Exper. Therap., 108, 450 (1953), erwartet werden mußte, daß nach
Substitution des phenolischen H-Atoms des Salicylsäureamids durch einen basischen
Rest die Toxizität mehr als verdoppelt und damit der therapeutische Index vermindert
würde.The claimed novel compounds, especially in the form of their
Salts are valuable drugs that are different from salicylamide
or other known derivatives thereof and also, for example, with respect to phenacetin
distinguished by a superior analgesic effect. In addition, they show
due to their low toxicity, an extremely favorable, wide therapeutic range
on. This valuable finding was also completely surprising, because according to statements
in J. Pharmacol. Exper. Therap., 108, 450 (1953), it had to be expected that after
Substitution of the phenolic H atom of the salicylic acid amide by a basic one
The rest more than doubles the toxicity and thus reduces the therapeutic index
would.
Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Werte für die mittlere
therapeutische Dosis AD" wurde nach der Methode von W o 1 f f- H ar d y mittels
dosierten Wärmeeinsatzes durch Punktlichtlampe und Brennlupe ermittelt.
Thera-
Präparat LDr>O AD SO peutdcxer
Index
LDSO/ADso
Acetylsalicylsäure ... .. . . . .. 500 350 1,5
Salicylamid ............... 600 175 3
2-(2-Propenoxy)-benzamidl 250 60 4
2-n-Propoxybenzamid2 ..... 290 75 4
2-[ß-(ß'-Diäthylamino-
äthoxy)-äthoxy]-
benzymid-H C13 . . . . . . . . . . 600 120 5
Hydrochlorid des ß-(2-Phenyl-
3-methyl-morpholino)-
äthyläthers des Salicylamids 900 100 9
1 USA.-Patentschrift 2 694 088.
2 Britische Patentschrift 726 786.
3 Deutsche Auslegeschrift 1006 850.
Aus der vorliegenden Tabelle geht klar hervor, daß das Hydrochlorid des ß-(2-Phenyl-3-methyl-morpholino)-
Lthyläthers
des Salicylamids den zum Vergleich gestellten Lnderen Verbindungen auf Grund seiner
geringsten Coxizität, dem größten analgetischen Effekt und dem veitaus günstigsten
therapeutischen Index eindeutig iberlegen ist.The values listed in the table below for the mean therapeutic dose AD " were determined according to the method of W o 1 f f-Hardy by means of metered use of heat using a point light lamp and a magnifying glass. Thera-
Preparation LDr> O AD SO peutdcxer
index
LDSO / ADso
Acetylsalicylic acid ... ... . . .. 500 350 1.5
Salicylamide ............... 600 175 3
2- (2-propenoxy) benzamide 250 60 4
2-n-propoxybenzamide2 ..... 290 75 4
2- [ß- (ß'-diethylamino-
ethoxy) -ethoxy] -
benzymide-H C13. . . . . . . . . . 600 120 5
Ss- (2-phenyl-
3-methyl-morpholino) -
Salicylamide ethyl ether 900 100 9
1 U.S. Patent 2,694,088.
2 British Patent 726,786.
3 German interpretation document 1006 850.
The table clearly shows that the hydrochloride of ß- (2-phenyl-3-methyl-morpholino) -ethyl ether of salicylamide compared with the other compounds because of its lowest coxicity, the greatest analgesic effect and by far the most favorable therapeutic Index is clearly superior.
Beispiele 1. Zu einer Natriummethylatlösung, enthaltend 7,8 g Jatrium
in 100 ml Methanol, fügt man unter Rühren eine Lösung von 23,3 g Salicylamid in
60 ml Methanol und i0 g a-Chlor-ß-(2-phenyl-3-methyl-morpholino)-äthan-hyirochlorid.
Nach Zugabe von 0,5 g Kaliumjodid erwärmt nan und kocht 2 Stunden unter Rückfluß.
Die Hauptnenge des ß-(2-Phenyl-3-methyl-morpholino)-äthyläthers les Salicylamids
fällt als Base bereits beim Abkühlen aus. Durch Einengen der Reaktionslösung werden
noch ,veitere Basenanteile gewonnen. Die vereinigten Verfah--ensprodukte werden
auf der Nutsche bis zur Kochsalz-'reiheit mit Wasser gewaschen und aus einem Choroform-4ceton-Gemisch
umkristallisiert. Schmp. der Base 141 bis 142°C; Ausbeute 89°/o. Schmp. des aus
Aceton-Äther unnkristallisierten Hydrochlorids 242°C.Examples 1. To a sodium methylate solution containing 7.8 g of sodium
in 100 ml of methanol, a solution of 23.3 g of salicylamide in
60 ml of methanol and 10 g of α-chloro-ß- (2-phenyl-3-methyl-morpholino) -ethane hyirochloride.
After adding 0.5 g of potassium iodide, the mixture is heated and refluxed for 2 hours.
The main amount of ß- (2-phenyl-3-methyl-morpholino) -äthers les salicylamids
precipitates as a base on cooling. By concentrating the reaction solution
still, further base fractions gained. The combined process products become
Washed on the suction filter with water until it is free from sodium chloride and made from a chloroform-4cetone mixture
recrystallized. Mp. Of the base 141 to 142 ° C; Yield 89%. Of the
Acetone-ether not crystallized hydrochloride 242 ° C.
2. Unter Verwendung von 3,9 g Natrium in 60 ml Methanol und 40 g a-Chlor-ß-(2-phenyl-3-methyl-mor-:)holino)-äthanbase,
gelöst in 60 ml Methanol, wird bei analogen Reaktionsbedingungen gemäß Beispiel
1 verfahren.2. Using 3.9 g of sodium in 60 ml of methanol and 40 g of a-chloro-ß- (2-phenyl-3-methyl-mor - :) holino) -ethane base,
dissolved in 60 ml of methanol, under analogous reaction conditions according to Example
1 procedure.
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.The production of the starting substances is not claimed.