DE10351301A1 - Pharmaceutical formulation, for oral administration, has a coating of film-forming polymers free of surfactants and anti-foaming agents - Google Patents
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- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Abstract
Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Dosisform aus mehreren Einzeleinheiten (= multiple-unit-dosage-form) in der wirkstoffhaltige Mikropellets vorliegen, die einen retardierenden Überzug aufweisen, der aus wässriger Dispersion aufgebracht wird. Das Überziehen der Mikropellets erfolgt erfindungsgemäß mit Hilfe zweier Trennmittel, wobei das eine Trennmittel eine Dichte kleiner 1 g/cm3 und das andere Trennmittel eine Dichte größer 1 g/cm3 aufweist.The invention relates to a multiple-unit-dose-form dosage form in which active ingredient-containing micropellets have a retarding coating which is applied from aqueous dispersion. The coating of the micropellets is carried out according to the invention by means of two release agents, wherein the one release agent has a density of less than 1 g / cm 3 and the other release agent has a density greater than 1 g / cm 3 .
Multiple-unit-dosage-forms werden bevorzugt als Retard-Formulierungen eingesetzt. Eine multiple-unit-dosage-form kann eine Tablette sein, die rasch im Magen zerfällt und eine Vielzahl überzogener Einheiten freisetzt. Sie kann auch als eine mit Mikropellets gefüllte Kapsel vorliegen. Der retardierende Überzug umhüllt den Wirkstoff und erlaubt so eine graduelle Freisetzung.Multiple-unit dosage forms are preferably used as sustained-release formulations. A multiple-unit-dosage-form may be a tablet that breaks down rapidly in the stomach and a variety of coated ones Unlocks units. It can also act as a micropellet-filled capsule available. The retarding coating wrapped the active ingredient and thus allows a gradual release.
Ein Vorteil einer Retard-Formulierung ist das gleichmäßige und langanhaltende effektive Wirkstoffniveau. Der zeitliche Abstand zwischen den einzelnen Tabletteneinnahmen ist für retardierte Arzneiformen größer als bei schnellfreisetzenden Formulierungen. So kann eine bessere Patienten-Compliance erreicht werden.One Advantage of a sustained release formulation is the uniform and long-lasting effective drug level. The time interval between the individual tablet receipts is for retarded dosage forms greater than in fast-release formulations. That way, better patient compliance can be achieved become.
Vorteile einer multiple-unit-dosage-form sind:
- – geringes Risiko von „dose dumping"
- – die kleinen Pellets können mit Nahrungsmitteln gemischt werden und so die Einnahme erleichtern, insbesondere für ältere Patienten
- - low risk of "dose dumping"
- - The small pellets can be mixed with food to make it easier to take, especially for elderly patients
Als retardierende Überzüge auf Wasserbasis eignen sich Eudragite, Cellulosen, Cellulosederivate und deren Mischungen.When water-based retardant coatings Eudragite, celluloses, cellulose derivatives and their mixtures.
Eudragit ist eine Handelsbezeichnung für Acrylharze, die als Filmüberzüge in der Tablettenherstellung verwendet werden. Eudragite sind Polymerisate auf Basis von Methacrylsäure und Methylmethacrylsäure.Eudragit is a trade name for acrylic resins, as film coatings in the Tablet production can be used. Eudragits are polymers based on methacrylic acid and methylmethacrylic acid.
Erfindungsgemäß können Eudragit NE30D, Eudragit NE40D, Eudragit RL, Eudragit RS und ihre Mischungen eingesetzt werden.According to the invention, Eudragit NE30D, Eudragit NE40D, Eudragit RL, Eudragit RS and their blends be used.
Bei Eudragit NE30D handelt es sich um Polyethylacrylatmethylmethacrylat in Form einer 30%igen wässrigen Dispersion, mit einem Verhältnis der Copolymeren von 2:1. Eudragit NE zeigt eine Filmbildungstemperatur von 5°C (Minimum). Das Copolymerisat hat einen neutralen Charakter und ist wasserunlöslich im gesamten pH-Bereich des Verdauungstrakts. Eudragit NE zeigt eine pH-unabhänige Permeabilität. Der Überzug eines wirkstoffhaltigen Kerns mit Eudragit NE führt demnach zu einer diffusionskontrollierten Retardierung der Wirkstofffreisetzung, da das Eudragit in Wasser quillt.at Eudragit NE30D is polyethylacrylate methylmethacrylate in the form of a 30% aqueous Dispersion, with a ratio of Copolymers of 2: 1. Eudragit NE shows a film formation temperature of 5 ° C (Minimum). The copolymer has a neutral character and is insoluble in water entire pH range of the digestive tract. Eudragit NE shows one pH did independent Permeability. The coating a drug-containing core with Eudragit NE thus leads to a diffusion-controlled Retardation of drug release, as the Eudragit in water swells.
Bei Eudragit RL und RS handelt es sich um Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen und zwar um Polyethylacrylatmethylmethacrylattrimethylammoniumethylmethylmethacrylatchlorid. Die Copolymerisate sind wasserunlöslich im gesamten pH-Bereich des Verdauungstrakts und zeigen eine pH-unabhänige Permeabilität.at Eudragit RL and RS are copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with a low content of quaternary Ammoniumgruppen namely to Polyethylacrylatmethylmethacrylattrimethylammoniumethylmethylmethacrylatchlorid. The copolymers are water-insoluble in the entire pH range of the digestive tract and show a pH-independent permeability.
Als Ethylcellulosen eignen sich Aquacoat und Surelease. Bei Aquacoat handelt es sich um eine ca 35%ige wässrige Dispersion mit Ethylcellulose. Bei Surelease handelt es sich um kolloidale Ethylcellulose auf Basis einer wässrigen Ammoniumhydroxid-Lösung.When Ethyl celluloses are Aquacoat and Surelease. At Aquacoat it is a 35% aqueous dispersion of ethyl cellulose. at Surelease is based on colloidal ethylcellulose an aqueous Ammonium hydroxide solution.
In der Literatur wird das Überziehen mit Eudragit, insbesondere von Makropellets beschrieben. Makropellets können jedoch nicht zu multiple-unit-dosage-forms verarbeitet werden.In the literature becomes the coating described with Eudragit, in particular of macro pellets. Macro pellets can however, not to be processed into multiple-unit-dosage-forms.
In „Coating of Ibuprofen crystals with Eudragit FS30D", S. Schmid, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 2000, 1-40, Nr. 78 wird ein Verkleben der Partikel dadurch vermieden, daß Glycerylmonostearat als Trennmittel und Polysorbat 80 als Netzmittel zu der Eudragit FS30D Polymerdispersion zugesetzt werden. Die Filmqualität ist vom Gewichtsanteil Glycerylmonostearat und Polysorbat abhängig.In "Coating of ibuprofen crystals with Eudragit FS30D ", S. Schmid, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 2000, 1-40, No. 78 is a sticking of the particles thereby avoiding glyceryl monostearate as release agent and polysorbate 80 as wetting agent to the Eudragit FS30D polymer dispersion can be added. The film quality is from Weight fraction depends on glyceryl monostearate and polysorbate.
In „Eudragit RL and RS Pseudolatices: properties and performance in pharmaceutical coating as a controlled release membrane for theophylinne pellets", R.-K. Chang, Drug Development and Industrial Pharmacy, 15 (2), 1989, S. 187-196 werden für das Überziehen von Theophyllin-Pellets mit Eudragit RL und/oder RS als Trennmittel Talk und Siliciumdioxid verwendet.In "Eudragit RL and RS Pseudolatices: properties and performance in pharmaceutical coating as a controlled release membrane for theophylline pellets ", R.K. Chang, Drug Development and Industrial Pharmacy, 15 (2), 1989, pp. 187-196 for coating of theophylline pellets with Eudragit RL and / or RS as release agents Talc and silica used.
„Microencapsulated Eudragit RS30D coated controlled-release pellets: the influence of dissolution variables and topographical evaluation", T. Govender, J. Microencapsulation, Vol. 14, No. 1, 1997, S. 1-13 beschreibt die Verwendung von Magnesiumstearat als „Antiklebemittel" für das Überziehen von Kernen (Durchmesser ca. 1.9 mm) mit Eudragit RS30D."Microencapsulated Eudragit RS30D coated controlled-release pellets: the influence of dissolution variables and topographical evaluation ", T. Govender, J. Microencapsulation, Vol. 14, no. 1, 1997, p. 1-13 describes the Use of magnesium stearate as a "detackifier" for coating of cores (diameter about 1.9 mm) with Eudragit RS30D.
In „Effect of pectinolytic enzymes on the theophylline release from pellets coated with water insoluable polymers containing pectin HM or calcium pectinate", R. Semdé, Int. J. Pharm., 197, 2000, S. 169-179, ebenso in „Influence of curing conditions on the drug release rate from Eudragit NE30D film coated sustained-release theophylline pellets", K. Amighi, S.T.P. Pharma Sciences 7 (2), 1997, S. 141-147 werden Talk und eine Silicon-Emulsion (Antischaummittel) als Hilfsstoffe beim Überziehen von Makropellets (Durchmesser 1mm) mit Eudragit NE30D eingesetzt.In "Effect of pectinolytic enzymes on theophylline release from pellets coated with water insulatable polymers containing pectin HM or calcium pectinate", R. Semdé, Int. J. Pharm., 197, 2000, pp. 169-179, also in "Influence Eudragit NE30D film-coated sustained-release theophylline pellets ", K. Amighi, STP Pharma Sciences 7 (2), 1997, pp. 141-147 discloses talc and a silicone emulsion (antifoam) as Excipients when coating macropel lets (diameter 1mm) used with Eudragit NE30D.
In „Aqueous polyacrylate dispersions as coating materials for sustained and enteric release systems", D. Wouessidjewe, S.T.P. Pharma Sciences 7 (6), 1997, S. 469-475 wird das Überziehen mit Eudragit NE30D beschrieben. Eburnamonine-haltige Kerne (Durchmesser ca 800μm) werden mit einer wässrigen Dispersion von Eudragit NE30D und 10% Talk als Trennmittel besprüht. Eine hohe Klebeneigung von Eudragit NE30D wird trotz der Verwendung von Talk beobachtet. Um ein Verkleben der Pellets beim Besprühen mit der Eudragit-Dispersion zu verhindern, wird ein diskontinuierliches Sprühverfahren angewendet, bei dem die Pellets abwechselnd besprüht und getrocknet werden. Die Prozesszeit beträgt im Labormaßstab mehr als 9 Stunden, d.h. dieses Verfahren ist sehr zeitintensiv.In "Aqueous Polyacrylate dispersions as coating materials for sustained and enteric release systems ", D. Wouessidjewe, S.T.P. Pharma Sciences 7 (6), 1997, pp. 469-475 will the coating described with Eudragit NE30D. Eburnamonine-containing nuclei (diameter about 800μm) be with an aqueous Dispersion of Eudragit NE30D and 10% talc sprayed as a release agent. A high tack of Eudragit NE30D will occur despite the use of talc observed. To stick the pellets when spraying with To prevent the Eudragit dispersion is a discontinuous spraying applied, in which the pellets sprayed alternately and dried become. The process time is in the laboratory scale more than 9 hours, i. This procedure is very time consuming.
Für die Verarbeitung von Eudragit NE30D wird vom Hersteller (Fa. Röhm) die Verwendung von Glycerolmonostearat oder Talkum empfohlen. Mikronisiertes Talkum wird dabei in einer Menge von bis 100% bezogen auf die Polymermasse eingesetzt. Versuche zum Überziehen von wirkstoffhaltigen Kernen mit Eudragit NE30D – Talkum-Suspensionen in Wirbelschichtgeräten unterschiedlicher Maschinenkonfigurationen waren erfolglos. Nach Auftrag von nur 20% des Polymeren kam es zu einem Verkleben der Mikropellets und damit zu einem Prozesszusammenbruch.For processing Eudragit NE30D from the manufacturer (Röhm), the use of glycerol monostearate or talcum recommended. Micronized talc is in a Amount of used up to 100% based on the polymer composition. tries for coating active ingredient-containing cores with Eudragit NE30D - talc suspensions in fluidized bed apparatuses of different types Machine configurations were unsuccessful. After order of only 20% of the polymer, there was a sticking of the micropellets and thus to a process breakdown.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer multiple-unit-dosage-form, die Mikropellets mit einem retardierenden Überzug enthält, der aus einer wässrigen Dispersion aufgetragen wird. Die Formulierung soll ein definiertes sustained-release Freisetzungsprofil für den (die) Wirkstoff(e) aufweisen. Die Herstellung soll kostengünstig und zeitsparend sein.task The invention is to provide a multiple unit dosage form, containing micropellets with a retarding coating consisting of an aqueous Dispersion is applied. The wording should be a defined sustained-release profile for the drug (s). The production should be cost-effective and save time.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine gute Verarbeitbarkeit von retardierenden, wässrigen Polymer-Dispersionen auch für Mikropellets erreicht werden kann, wenn man die wässrige Dispersion des/der retardierenden Polymer(en) in Kombination mit zwei Trennmitteln einsetzt. Hierbei zeigt das eine Trennmittel eine Dichte kleiner 1 g/cm3 und das andere Trennmittel eine Dichte größer 1 g/cm3. Die Klebeneigung des/der retardierenden Polymer(en) wie z.B. Eudragit NE30D wird durch die Verwendung dieser beiden Trennmittel herabgesetzt. Dadurch können wirkstoffhaltige Kerne überzogen werden, ohne daß die Mikropellets verkleben. Durch die Verwendung zweier Trennmittel werden die Mikropellets lipophilisiert, wodurch eine Verlangsamung der Freisetzung und damit eine Kinetik nahezu nullter Ordnung erzielt werden kann.Surprisingly, it has now been found that good processability of retardant, aqueous polymer dispersions can also be achieved for micropellets, if the aqueous dispersion of the retarding polymer (s) is used in combination with two release agents. Here, one release agent shows a density of less than 1 g / cm 3 and the other release agent has a density of more than 1 g / cm 3 . The tackiness of the retarding polymer (s) such as Eudragit NE30D is reduced by the use of these two release agents. As a result, active ingredient-containing cores can be coated without sticking the micropellets. By using two release agents, the micropellets are lipophilized, which allows a slowing of the release and thus a kinetics almost zeroth order can be achieved.
Da die erfindungsgemäße Herstellung der Mikropellets mit Hilfe von wässrigen Polymer-Dispersionen erfolgt, ist dieses Verfahren kostengünstiger als Prozesse, bei denen organische Lösungsmittel zur Verarbeitung des/der retardierenden Polymer(en) eingesetzt werden. Teure, explosionsgeschütze Anlagen zum Überziehen der Wirkstoff-Kerne wie bei Verfahren, die mit Hilfe organischer Lösungsmittel erfolgen, sowie die teure Entsorgung dieser Lösungsmittel sind entbehrlich. Zudem ist das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren zeitsparend, da das Überziehen der wirkstoffhaltigen Kerne mit Hilfe zweier Trennmittel mit einer hohen Sprührate und ohne Zwischentrocknungsschritte erfolgen kann.There the preparation according to the invention the micropellets with the help of aqueous Polymer dispersions This process is more cost effective than processes in which organic solvents for Processing of the / the retarding polymer (s) are used. Expensive, explosion-proof Equipment for coating the active substance cores as with procedures, with the help of organic solvent done, and the expensive disposal of these solvents are unnecessary. In addition, the production method according to the invention time-saving, because the coating the active ingredient-containing cores with the help of two release agents with a high spray rate and can be done without intermediate drying steps.
Die erfindungsgemäßen Mikropellets enthalten einen wirkstoffhaltigen Kern der mit dem/den retardierenden Polymer(en) in Gegenwart zweier Trennmittel unterschiedlicher Dichte überzogen wird. Die so erhaltenen Mikropellets können zu Tabletten oder Kapseln weiterverarbeitet werden.The micropellets according to the invention contain a drug-containing core with the retarding Polymer (s) coated in the presence of two release agents of different density becomes. The micropellets thus obtained can be made into tablets or capsules be further processed.
Kern:Core:
Der wirkstoffhaltige Kern kann ein Wirkstoffpellet oder Wirkstoffgranulat sein, welches den/die Wirkstoff(e) und pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthält. Hierzu werden Wirkstoff(e) und Hilfsstoffe gemeinsam granuliert.Of the active ingredient-containing core may be a Wirkstoffpellet or drug granules which contains the active ingredient (s) and pharmaceutically customary auxiliaries. For this active ingredient (s) and excipients are granulated together.
Der wirkstoffhaltige Kern kann einen „inerten Kern" enthalten, der mit einer wirkstoffhaltigen Schicht überzogen ist. Der „inerte Kern" kann aus einem wasserunlöslichen Material bestehen, beispielsweise Glas, Cellulose wie mikrokristalline Cellulose, Oxide und/oder organische Polymere. Er kann auch aus wasserlöslichem Material aufgebaut sein, wie anorganische Salze, Zucker oder non-pareils.Of the active ingredient-containing core may contain an "inert core" with coated with a drug-containing layer is. The "inert Core "can be one water Material exist, for example, glass, cellulose such as microcrystalline Cellulose, oxides and / or organic polymers. He can also go out water-soluble Material such as inorganic salts, sugars or non-pareils.
Gut wasserlösliche Wirkstoffe werden besonders bevorzugt, da mit anderen Methoden nur schwer eine langanhaltende Freisetzung erreicht werden kann. Die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs beträgt bevorzugt mehr als 300 g/l.Well water-soluble Active ingredients are particularly preferred, as difficult with other methods a long-lasting release can be achieved. The water solubility of the active ingredient preferably more than 300 g / l.
Als Beispiele für wasserlösliche Wirkstoffe seien genannt: beta-Blocker wie Metoprololsuccinat, Opioide, wie Tramadol, Morphin, Oxycodon oder Hydrocodon. Die Wirkstoffe können als pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Hydrate, Solvate sowie in Form von Derivaten eingesetzt werden. Es können auch Kombinationen aus zwei oder mehreren Wirkstoffen eingesetzt werden.When examples for water-soluble Substances may be mentioned: beta-blockers such as metoprolol succinate, opioids, such as tramadol, morphine, oxycodone or hydrocodone. The active ingredients can as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and in the form of derivatives. It can also be combinations two or more active ingredients are used.
Die Wirkstoffgehalte können je nach eingesetztem Wirkstoff und gewünschter Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. So kann der Wirkstoffgehalt im Bereich von 0,1 bis 98 Gew.%, vorzugsweise von 50 bis 80 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns liegen.The Active substance contents can depending on the active ingredient used and the desired rate of release vary within wide limits. So can the drug content in the range from 0.1 to 98 wt.%, Preferably from 50 to 80 wt.% Based on the total weight of the core.
Das inerte Kernmaterial kann mit dem (den) Wirkstoff(en) in Form von Kristallen, Agglomeraten, etc. beschichtet sein. Die Wirkstoff-Beschichtung der inerten Kerne kann beispielsweise mit Hilfe von Granulierung oder Spray-Coating erfolgen. Die Größe der wirkstoffhaltigen Kerne beträgt 200 bis 1000 μm, bevorzugt 200-800μm.The inert core material may be combined with the active agent (s) in the form of Crystals, agglomerates, etc. may be coated. The drug coating The inert cores may, for example, by means of granulation or spray coating done. The size of the active substance-containing cores is 200 to 1000 microns, preferably 200-800μm.
Vor Beschichtung des inerten Kernmaterials kann der (die) Wirkstoff(e) mit Hilfsstoffen gemischt werden, beispielsweise Bindemittel, Tenside, Sprengmittel und/oder andere pharmazeutisch akzeptable Hilffstoffe. Als Bindemittel können Cellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Zucker und/oder Stärke eingesetzt werden. Als Tenside eignen sich nicht-ionische oder ionische oberflächenaktive Substanzen, wie z.B. Natriumlaurylsulfat.In front Coating of the inert core material may be the active substance (s) be mixed with excipients, such as binders, surfactants, disintegrants and / or other pharmaceutically acceptable auxiliaries. As a binder can Celluloses, such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose or sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sugar and / or strength be used. Suitable surfactants are nonionic or ionic surfactants Substances, e.g. Sodium lauryl sulfate.
Überzug:Coating:
Die wirkstoffhaltigen Kerne werden mit einer Schicht, die ein oder mehrere retardierende Polymere enthält, überzogen.The Active substance-containing cores are treated with a layer that contains one or more Contains retarding polymers coated.
Als retardierende Polymere eignen sich Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS, Aquacoat, Surelease oder deren Mischungen. Bevorzugt wird Eudragit NE30D.When Retarding polymers are Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS, Aquacoat, Surelease or mixtures thereof. Eudragit is preferred NE30D.
Der Gehalt an retardierendem Polymer beträgt 40-90 Gew.% bezogen auf den gesamten Überzug. Bevorzugt wird ein Gehalt von 60-70 Gew.%. Das/die retardierende(n) Polymer(en) wird zusammen mit einer Mischung aus zwei oder mehreren Trennmitteln eingesetzt, wobei mindestens ein Trennmittel eine Dichte kleiner 1 g/cm3 (bei 20°C) und mindestens ein Trennmittel eine Dichte größer 1 g/cm3 (bei 20°C) aufweist.The content of retarding polymer is 40-90 wt.% Based on the total coating. A content of 60-70% by weight is preferred. The retarding polymer (s) is used together with a mixture of two or more release agents, wherein at least one release agent has a density of less than 1 g / cm 3 (at 20 ° C) and at least one release agent has a density greater than 1 g / cm 3 (at 20 ° C).
Als Trennmittel mit einer Dichte kleiner 1 g/cm3 eignen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalifettsäuren, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminiumstearat oder Magnesiumsalze der Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure oder Palmitinsäure.Suitable release agents having a density of less than 1 g / cm 3 are, for example, alkali metal or alkaline earth fatty acids, such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum stearate or magnesium salts of caprylic acid, capric acid, lauric acid or palmitic acid.
Als Trennmittel mit einer Dichte größer 1 g/cm3 eignen sich beispielsweise Schichtsilicate wie Talk, Kaolinit, Pyrophyllit, Attapulgit, Sepiolit, Muskovit, Montmorillonit und/oder Vermiculit.As release agents with a density greater than 1 g / cm 3 are, for example, phyllosilicates such as talc, kaolinite, pyrophyllite, attapulgite, sepiolite, muscovite, montmorillonite and / or vermiculite.
Durch die Mischung mindestens zweier Trennmittel sehr unterschiedlicher Dichte wird offensichtlich eine Annäherung an die Dichte von Wasser erreicht. In Wasser tritt weder eine Sedimentation des Trennmittels mit der Dichte größer 1 g/cm3, noch eine Schaumbildung des Trennmittels mit der Dichte kleiner 1 g/cm3 auf. Eine Verwendung von Tensiden oder Antischaummitteln ist nicht notwendig.By mixing at least two release agents of very different density, an approximation to the density of water is obviously achieved. In water, neither a sedimentation of the release agent with a density greater than 1 g / cm 3 , nor a foaming of the release agent with the density less than 1 g / cm 3 occurs. A use of surfactants or antifoams is not necessary.
Der Gehalt eines oder mehrerer Trennmittel mit einer Dichte größer 1 g/cm3 beträgt 20 bis 60 Gew.% bezogen auf das Trockengewicht des/der retardierenden Polymer(en). Bevorzugt wird ein Gehalt von 30-50 Gew.%.The content of one or more release agents having a density greater than 1 g / cm 3 is 20 to 60% by weight, based on the dry weight of the retarding polymer (s). Preferred is a content of 30-50 wt.%.
Der Gehalt eines oder mehrerer Trennmittel mit einer Dichte kleiner 1 g/cm3 beträgt 5 bis 40 Gew.% bezogen auf das Trockengewicht des/der retardierenden Polymer(en). Bevorzugt wird ein Gehalt von 10-30 Gew.%.The content of one or more release agents having a density of less than 1 g / cm 3 is 5 to 40% by weight, based on the dry weight of the retarding polymer (s). A content of 10-30% by weight is preferred.
Als weitere Hilfsstoffe können beispielsweise Klebemittel wie Aerosil oder Polyethylenglycole (z. B. PEG 8000) eingesetzt werden. Ein Zusatz von Weichmachern ist nicht erforderlich.When other excipients can For example, adhesives such as Aerosil or polyethylene glycols (z. B. PEG 8000) can be used. An addition of plasticizers is not mandatory.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 25-75 μm.The Layer thickness of the coating is preferably 25-75 microns.
Der Durchmesser der überzogenen Mikropellets kann 200-1500 μm betragen. Bevorzugt wird ein Durchmesser von 300-800 μm.Of the Diameter of the coated Micropellets can be 200-1500 μm be. A diameter of 300-800 μm is preferred.
Verfahren:Method:
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Mikropellets wird zunächst eine wässrige Suspension aus retardierendem(n) Polymer(en), mindestens zwei Trennmitteln mit unterschiedlicher Dichte und ggf. Hilfsstoffen (z.B. Klebemittel) hergestellt. In einem Wirbelschichtgerät wird diese Suspension auf die wirkstoffhaltigen Kerne aufgesprüht. Als Wirbelschichtgeräte können Geräte vom Typ „top-spray", „Wurster-bottom-spray" oder „tangential-spray" eingesetzt werden (vgl. auch „Air suspension coating for multiparticulates", D. Jones, Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(20), 1994, S. 3175-3206). Besonders bevorzugt wird ein Wirbelschichtgerät der Fa. Glatt mit Wurster-Insert. Ein Düsendurchmesser von 0.8-2.0 mm, eine Sprührate von 20 bis 600 ml/min., ein Sprühdruck von 1.0 bis 2.7 bar sowie eine Produkttemperatur von 22 °C bis 26 °C während des Sprühprozesses sind vorteilhaft. Das Trocknen der Mikropellets erfolgt im Wirbelschichtgerät vorzugsweise bei einer Produkttemperatur von 25-30°C. Nach dem Sieben erhält man fließfähige Mikropellets mit einheitlicher Korngrößenverteilung.at the method according to the invention For the preparation of the micropellets, first an aqueous suspension of retarding (n) Polymer (s), at least two release agents with different Density and optionally excipients (e.g., adhesives). In a fluidized bed apparatus this suspension is sprayed onto the active ingredient-containing cores. When Fluidized bed equipment can Devices from Type "top spray", "Wurster bottom spray" or "tangential spray" are used (See also "Air suspension coating for multiparticulates ", D. Jones, Drug Development and Industrial Pharmacy, 20 (20), 1994, Pp. 3175-3206). Particularly preferred is a fluidized bed apparatus of the Fa. Smooth with Wurster insert. One Nozzle diameter from 0.8-2.0 mm, a spray rate from 20 to 600 ml / min., a spray pressure of 1.0 to 2.7 bar and a product temperature of 22 ° C to 26 ° C during the spraying process are advantageous. The drying of the micropellets takes place in the fluidized bed apparatus preferably at a product temperature of 25-30 ° C. After sieving, flowable micropellets are obtained with uniform grain size distribution.
Weiterverarbeitung zu Tabletten:Further processing too tablets:
Die überzogenen, wirkstoffhaltigen Mikropellets werden mit Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten verpresst.The coated, active substance-containing micropellets are mixed with excipients and pressed into tablets.
Als Hilfsstoffe bei der Tablettenherstellung eignen sich:
- – Füllstoffe wie Cellulose und/oder Cellulosederivate (z. B. mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose, Glucose, Saccharose), Zuckeralkohole (z. B. Mannit, Sorbit), Stärke (z. B. Kartoffel-, Weizen-, Mais- und/oder Reisstärke),
- – Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, hydrierte Pflanzenöle und/oder Talkum,
- – Fließregulierungsmittel wie hochdisperses Siliciumdioxid,
- – Sprengmittel wie Stärke und -derivate (Natriumcarboxymethylstärke), quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, unmodifizierte oder modifizierte Cellulose (z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetzte Carboxymethylcellulose) und/oder Algininate.
- Fillers such as cellulose and / or cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose), sugars (eg lactose, glucose, sucrose), sugar alcohols (eg mannitol, sorbitol), starch (eg potato, Wheat, corn and / or rice starch),
- Lubricants, such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oils and / or talc,
- Flow regulators such as fumed silica,
- Disintegrants such as starch and derivatives (sodium carboxymethyl starch), crosslinked polyvinyl pyrrolidone, unmodified or modified cellulose (eg sodium carboxymethyl cellulose, cross-linked carboxymethyl cellulose) and / or algininates.
Die Tabletten können mit einem filmbildenden Material überzogen werden, um eine glatte Oberfläche zu erhalten oder um die Stabilität der Tablette während der Verpackung und dem Transport zu erhöhen. Dieser Tablettenüberzug kann beispielsweise Additive wie „anti-tacking" Materialien oder Farbstoffe enthalten.The Tablets can be coated with a film-forming material to make a smooth surface or to maintain stability the tablet during to increase the packaging and transport. This tablet coating can For example, additives such as "anti-tacking" materials or Dyes contain.
Der Gehalt der Mikropellets beträgt maximal 70% des gesamten Tablettengewichts. Bevorzugt wird ein Gehalt von 25-55%.Of the Content of the micropellets is a maximum of 70% of the total tablet weight. A content is preferred from 25-55%.
Weiterverarbeitung zu Kapseln:Further processing too capsules:
Die überzogenen, wirkstoffhaltigen Mikropellets können in Kapseln gefüllt werden. Als Kapseln eignen sich Hart- oder Weichgelatinekapseln.The coated, active substance-containing micropellets can filled in capsules become. Suitable capsules are hard or soft gelatine capsules.
Freisetzungsprofil:Release profile:
In-vitro Freisetzungsstudien für die beschriebenen multiple-unit-dosage-forms wurden mit einer USP Standard-Apparatur mit simuliertem Magensaft (pH = 1,2) oder im Puffermedium (pH = 6,8) durchgeführt. Die Wirkstofffreisetzung aus den retardierten Mikropellets erfolgt unabhängig vom gewählten Wirkstoff gemäß einer Freisetzungskinetik nullter Ordnung.In vitro Release studies for the multiple-unit-dosage-forms described were compared with a USP Standard apparatus with simulated gastric juice (pH = 1,2) or im Buffer medium (pH = 6.8) performed. The drug release from the retarded micropellets takes place independently of the chosen Active ingredient according to a Release kinetics of zero order.
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