DE10334187A1 - Substituted 2-aminotetralins used to treat depression - Google Patents

Substituted 2-aminotetralins used to treat depression

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DE10334187A1
DE10334187A1 DE2003134187 DE10334187A DE10334187A1 DE 10334187 A1 DE10334187 A1 DE 10334187A1 DE 2003134187 DE2003134187 DE 2003134187 DE 10334187 A DE10334187 A DE 10334187A DE 10334187 A1 DE10334187 A1 DE 10334187A1
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eienr Verbindung der allgemeinen Formel I The present invention relates to the use eienr compound of the general formula I
Figure 00000002
und seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, Razemate oder oder reinen Enantiomere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen, wobei die Substituenten wie in der Beschreibung definiert sind. and its pharmaceutically acceptable salts, racemates or enantiomers or pure for the manufacture of a medicament for the treatment of depression, wherein the substituents are as defined in the description.

Description

  • Nach Schätzungen der WHO wird die Depression bis 2020 die zweithäufigste Ursache für erkrankungsbedingte Behinderung sein (Murray, Lancet 349 (1997) 1498). The WHO estimates that depression will be the second leading cause of disease-related disability be by 2020 (Murray, Lancet 349 (1997) 1498). Die Effizienz gegenwärtiger pharmakologischer Behandlungen ist aus verschiedenen Gründen, zB wegen spätem Wirkeintritt, Nebenwirkungen oder fehlender Wirksamkeit der Arzneimittel begrenzt. The efficiency of current pharmacological treatments for various reasons, including limited due to late onset of action, side effects or lack of efficacy of the drugs. Aufgrund der Häufigkeit und Dauer dieser Erkrankung und der Rezidivneigung besteht ein großer Bedarf an neuen, innovativen Antidepressiva. Because of the frequency and duration of the disease and the tendency to relapse, there is a great need for new, innovative antidepressants.
  • Aus der From the US 4,564,628 US 4,564,628 , der , the US 4,885,308 US 4,885,308 , der , the US 4,722,933 US 4,722,933 und der WO 01/38321 sind substituierte 2-Aminotetraline bekannt. and WO 01/38321 are known substituted 2-aminotetralins. Es handelt sich um Substanzen mit dopaminerger Wirkung, die insbesondere zur Behandlung von Morbus Parkinson bekannt sind. These are substances having a dopaminergic effect, which are known in particular for the treatment of Parkinson's disease.
  • Insbesondere das Rotigotin [(–)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol] hat sich in klinischen Studien als effektives, transdermal verfügbares Antiparkinsonmittel erwiesen (Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163). In particular, the rotigotine [(-) - 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl [2- (2-thienyl) ethyl] amino] -1-naphthol] has in clinical trials as an effective, transdermally available anti-Parkinson drug proved (Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163).
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass besagte substituierte 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel I It has now surprisingly been found that said substituted 2-aminotetralins of the general formula I
    Figure 00010001
    worin gilt: wherein:
    n ist 1–5; n is 1-5;
    R2 ist OA; R2 is OA; R3 und R4 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H und OA; R3 and R4 are each independently selected from H and OA;
    wobei A ausgewählt ist aus H, C1-3 Alkyl oder einer Gruppe wherein A is selected from H, C1-3 alkyl or a group
    Figure 00010002
    worin R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Alkyl, insbesondere C1-20 Alkyl, oder Aryl, insbesondere optional substituiertes Phenyl, sind; wherein R6 and R7 are each independently alkyl, especially C1-20 alkyl, or aryl, in particular optionally substituted phenyl;
    R5 ein C1-3 Alkyl ist; R5 is a C1-3 alkyl;
    R1 eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus Wasserstoff, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, optional substituiertem Phenyl, R1 is a group selected from hydrogen, 3-pyridyl, 4-pyridyl, optionally substituted phenyl,
    Figure 00020001
    worin X ausgewählt ist aus S, O oder NH; wherein X is selected from S, O or NH;
    wobei die Verbindung der Formel I als Razemat oder als reines (R)- oder (S)-Enantiomer vorliegen kann, wherein the compound of formula I as a racemate or as a pure (R) - can be present or (S) enantiomer,
    sowie physiologisch akzeptable Salze dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen geeignet sind. and physiologically acceptable salts of these compounds for the preparation of medicaments for the treatment of depression are suitable.
  • Zur Herstellung eines Antidepressivums besonders geeignete Verbindungen sind solche, in denen R2 eine Gruppe OA ist und R3 und R4 unabhängig voneinander H oder eine Gruppe OA sind, wobei A besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe For the preparation of an antidepressant particularly suitable compounds are those in which R2 is an OA group and R3 and R4 are H or an OA group independently of one another, where A is particularly preferably a hydrogen atom or a group
    Figure 00020002
    ist, in der R6 ein C1-20 Alkyl, insbesondere C1-12 Alkyl, Phenyl oder Methoxyphenyl ist. is in which R6 is a C1-20 alkyl, especially C1-12 alkyl, phenyl or methoxyphenyl.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R4 ein H. In another preferred embodiment of the invention R4 is H.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R3 ein H. In another preferred embodiment of the invention R3 is H.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R3 und R4 beide H. In another preferred embodiment of the invention R3 and R4 are both H.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist n= 1, 2 oder 3. In another preferred embodiment of the invention n = 1, 2 or 3rd
  • Bevorzugt wird R1 ausgewählt aus der Gruppe Preferably, R1 is selected from the group
    Figure 00030001
    wobei X ausgewählt ist aus S, O und NH und wobei X ganz besonders bevorzugt ein Schwefelatom ist. wherein X is selected from S, O and NH and wherein X is especially preferably a sulfur atom.
  • Ganz besonders bevorzugt ist R1 2-Thienyl. Very particular preference R1 is 2-thienyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt R5 ein C3-Alkyl dar. In a further preferred embodiment of the invention, R5 is a C3 alkyl.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zur Herstellung des Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen das Razemat von (+/–) 5,6,7,8-Tetrahydro-6-[propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol und ganz besonders bevorzugt das reine S-Enantiomer dieser Verbindung (Rotigotin) verwendet. In a particularly preferred embodiment of the invention for the preparation of medicament for the treatment of depression, the racemate of (+/-) 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl [2- (2-thienyl) ethyl] amino] used -1-naphthol, and especially preferred the pure S-enantiomer of this compound (rotigotine).
  • Unter den Begriffen „C1-20 Alkyl", „C1-12 Alkyl", „C1-3 Alkyl" werden jeweils verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit der entsprechenden Zahl C-Atome verstanden. Beispielsweise umfasst ein „C1-20 Alkyl" alle Alkyle mit 1 bis 20 C-Atomen. The terms "C1-20 alkyl", "C1-12 alkyl", "C1-3 alkyl" in each case branched or unbranched alkyl groups with the corresponding number to be understood carbon atoms. For example, a "C1-20 alkyl" all alkyls with 1 to 20 C-atoms. Die Alkyle können optional substituiert sein, zB mit Halogen. The alkyls can be optionally substituted, for example with halogen. Bevorzugt liegen die Alkyle unsubstituiert vor. Preferably, the alkyl are unsubstituted.
  • In zwei verschiedenen, validierten Tiermodellen wurde die Eignung der Verbindungen der Formel I als Antidepressivum am Beispiel von Rotigotin demonstriert. In two different, validated animal models, the suitability of the compounds of the formula I was demonstrated as an antidepressant by the example of rotigotine.
  • Der „forced swim test" ist ein Tiermodell bei denen depressive Episoden durch akuten Stress ausgelöst werden. Dabei werden Ratten in einem begrenzten Raum zum Schwimmen gezwungen. Nach initialen Selbstrettungsversuchen, in denen die Tiere die Ausweglosigkeit erfassen, verfallen sie in Bewegungslosigkeit. Bei einer Wiederholung des Versuchs verharren die Tiere in Bewegungslosigkeit. Bei Vorbehandlung mit Antidepressiva wird die Zeit der Bewegungslosigkeit verkürzt, die Tiere beginnen wieder mit Such- und Fluchtbewegungen (Porsolt, Biomedicine 30, 1979, 139). The "forced swim test" is an animal model in which depressive episodes are triggered by acute stress. Here, rats are forced into a limited space for swimming. After initial self-rescue experiments in which the animals grasp the hopelessness, they lapse into immobility. In a repetition the experiment remain the animals in immobility. in pre-treatment with antidepressants time of immobility is shortened, the animals begin again with search and refugee movements (Porsolt, Biomedicine 30, 1979, 139).
  • Im „learned helplessness test" werden Ratten chronisch unkontrollierbarem Stress ausgesetzt. Dies bewirkt bei den Tieren eine verschlechterte Lernfähigkeit. Nach Gabe von Antidepressiva normalisiert sich die Lernfähigkeit wieder (Sherman, Pharmacology Biochemistry & Behavior 16, 1982, 449). In the "learned helplessness test", rats are chronically exposed to uncontrollable stress. This causes the animals an impaired ability to learn. After administration of antidepressants, the learning ability returned to normal (Sherman, Pharmacology Biochemistry & Behavior 16, 1982, 449).
  • In beiden Tests zeigte subkutan gegebenes Rotigotin überraschenderweise eine signifikante antidepressive Wirkung. In both tests subcutaneously given rotigotine surprisingly showed a significant antidepressant effect.
  • 1 1 zeigt, dass Rotigotin im „forced swim test" dosisabhängig zu einer deutlichen Reduktion der Immobilitätszeit führt. shows that rotigotine dose-dependent results in "forced swim test" a clear reduction in the immobility.
  • 2 2 zeigt, dass mit Rotigotin behandelte Tiere im „learned helplessness test" dosisabhängig ein normalisiertes Lernverhalten (NHC) gegenüber der Kontrollgruppe (HC) zeigen. shows that rotigotine-treated animals in the "learned helplessness test" dose-dependently a normalized learning behavior (NHC) compared to the control group (HC) show.
  • Aus den präklinischen Daten ergibt sich die Schlussfolgerung, dass mit den als Antiparkinson-Wirkstoffen bekannten substituierten 2-Aminotetraline der allgemeinen Formel I neue wirksame Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen zur Verfügung gestellt werden konnten. From the pre-clinical data, the conclusion that with the known as an anti-Parkinson's drugs substituted 2-aminotetralins of general formula I effective new drug could be made available for treating depression results.
  • Der Begriff „Behandlung" umfasst in dieser Patentanmeldung sowohl die Therapie bestehender Depressionen als auch die vorbeugende Therapie (Prophylaxe) von Depressionen, zB von rezidivierenden depressiven Phasen. The term "treatment" in this patent application comprises both the treatment of existing depression and the preventative treatment (prophylaxis) of depression, for instance by recurrent depressive phases.
  • Depressive Störungen werden zum besseren Verständnis und zur Erzielung einer optimalen individuellen Therapie in Unterformen unterteilt, wobei die Übergänge der verschiedenen Unterformen oft fließend sind. Depressive disorders are divided for better understanding and to achieve an optimum individual therapy into subforms, with the transitions of the various forms are often blurred. Die Klassifizierung der Depression erfolgt – traditionell – nach ihren vermeintlichen Ursachen oder – neuerdings – nach ihren Symptomen (siehe hierzu ICD-10 "International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems" der WHO). The classification of depression - traditionally - for their alleged causes or - more recently - after their symptoms (see ICD-10 "International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems" WHO).
  • Unter dem Begriff „Depression" werden in dieser Patentanmeldung sowohl die verschiedenen, unten genannten traditionellen Unterformen der Depression verstanden, als auch die im ICD-10 unter dem Begriff „affektiven Störungen" subsumierten Störungen, die mit depressiven Episoden einhergehen, insbesondere depressive Episoden, rezidivierende depressive Störungen, depressive Phasen bei bipolaren affektiven Störungen sowie Angststörungen, Anpassungsstörungen und hirnorganische Erkrankungen, die jeweils mit depressiven Symptomen einhergehen. The term "depression" both the various below traditional subtypes of depression are in this patent application understood and the subsumed in ICD-10, the term "mood disorders" disorders associated with depressive episodes, in particular depressive episodes, recurrent depressive disorders, depressive phases in bipolar affective disorders and anxiety disorders, adjustment disorders and organic brain diseases associated with depressive symptoms in each case. Entsprechende Störungen sind beispielsweise in den ICD-10 Klassifikationen (Version 2.0, Stand November 2000) F31, F32, F33, F41, F43, F45 und F06 aufgeführt. Corresponding disorders are described in the ICD-10 classifications (Version 2.0, as of November 2000) F31, F32, F33, F41, F43, F45 and F06 listed.
  • Bei der traditionellen Unterteilung der Depression nach Ursachen werden üblicherweise 4 Hauptklassen unterschieden: The traditional division of depression according to causes usually four main classes:
  • I. Endogene Depressionen I. Endogenous depression
  • Bei endogener Depression lassen sich keine ohne weiteres erkennbaren äußeren Ursachen als Auslöser der Depression identifizieren. Endogenous depression, no easily discernible external causes can be identified as the cause of depression. Auslöser sind wahrscheinlich Störungen des Neurotransmittersystems des Gehirns. Triggers are probably disorders of the neurotransmitter system of the brain. Typisch für endogene Depressionen ist der phasenhafte Verlauf, wobei die depressiven Episoden wiederholt auftreten können. Typical of endogenous depression is the phase-like course where the depressive episodes can occur repeatedly. Endogene Depressionen werden in der Regel unterteilt in Endogenous depression is generally divided into
    • – unipolare Depressionen („major depression"), bei der nur depressive Phasen auftreten - unipolar depression ( "major depression"), in which only depressive phases occur
    • – bipolare Depressionen („manisch-depressive Störungen"), bei denen depressive Episoden mit manischen Phasen wechseln. - bipolar depression ( "manic-depressive disorders") in which depressive episodes with manic phases alternate.
  • II. Somatogene Depressionen II. Somatogenic depression
  • Ursache dieser Depressionen sind körperlich-organische Störungen. Cause of this depression are physical-organic disorders. Im Allgemeinen werden somatogene Depressionen unterteilt in Generally somatogenic depression are divided into
    • – organische Depressionen, die auf einer Erkrankung oder Verletzung des Gehirns beruhen. - organic depression, based on an illness or injury of the brain. Solche Erkrankungen oder Verletzungen, die häufig mit einem veränderten Hirnstoffwechsel einhergehen, sind zB Hirntumore, Morbus Parkinson, Migräne, Epilepsie, Hirnlähmung, Hirnarteriosklerose, Hirntraumen, Hirnhautentzündung, Schlaganfall und Demenzen, wie zB die Alzheimersche Erkrankung; Such diseases or injuries that are often accompanied by a changed brain metabolism are, for example, brain tumors, Parkinson's disease, migraine, epilepsy, cerebral palsy, cerebral arteriosclerosis, brain traumas, meningitis, stroke and dementias, such as Alzheimer's disease;
    • – symptomatische Depression, die oft als Folge oder Begleiterscheinung einer Krankheit aufritt, die die Hirnfunktion nur indirekt beeinflusst. - symptomatic depression which often makes demands as a consequence or side effect of a disease that only indirectly affect brain function. Dies kann zB eine Kreislauferkrankung, Hypothyreose oder eine andere Hormonstörung, Infektionskrankheit, Krebs oder Lebererkrankung sein; This can be a circulatory disease, hypothyroidism, or another hormone disorder, infectious disease, cancer or liver disease;
    • – pharmakogene Depression, zB bei Alkohol-, Medikamenten- oder Drogenmissbrauch. - pharmacogenic depression, eg alcohol, medication or drug abuse.
  • III. III. Psychogene Depressionen Psychogenic depression
  • Diese sind oft Überreaktionen auf ein oder mehrere traumatische Erlebnisse. These are often overreact to one or more traumatic experiences. Die Unterteilung erfolgt häufig in Erschöpfungs-Depression, neurotische Depression und reaktive Depression auf Grund aktueller Konflikte oder Ereignisse. The division is made frequently in exhaustion depression, neurotic depression and reactive depression due to current conflicts or events.
  • IV. Depressionen in besonderen Lebenslagen IV. Depression in special circumstances
  • Beispiele sind Wochenbett-Depressionen, Alters-Depressionen, Depressionen im Kindesalter, saisonale Depressionen sowie Pubertätsdepressionen. Examples are postpartum depression, age-depression, childhood depression, seasonal depression and puberty depression.
  • Verbindungen der Formeln I, insbesondere Rotigotin, sowie deren Salze sind grundsätzlich für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der verschiedenen, oben genannten Depressionsformen bzw. zur Behandlung von affektiven Störungen, insbesondere von depressiven Episoden, rezidivierenden depressiven Störungen, Zyklothymia und von depressiven Phasen bei bipolaren affektiven Störungen, entsprechend der ICD-10 geeignet. Compounds of the formulas I, in particular rotigotine, as well as their salts are in principle for the manufacture of a medicament for the treatment of the various above-mentioned forms of depression, or for the treatment of affective disorders, in particular depressive episodes, recurrent depressive disorders, cyclothymia, and depressive phases in bipolar affective disorders, suitable in accordance with the ICD-10.
  • Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formeln I bevorzugt zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung depressiver Episoden und schwerer rezidivierender depressiver Störungen verwendet, wie sie beispielsweise bei der endogenen, unipolären Depression („major depression") auftreten. According to the invention compounds of formula I are preferably used for the manufacture of a medicament for the treatment of depressive episodes and serious recurrent depressive disorders used, as for example in the endogenous unipolären Depression ( "major depression") occur.
  • Als Ursachen für endogene, unipolare Depressionen werden Stoffwechselstörungen der Gehirnzellen, dh Noradrenalin- oder Serotoninmangel und/oder eine genetische Prädisposition angesehen. As causes of endogenous, unipolar depression are metabolic disorders of the brain cells, ie noradrenaline or lack of serotonin and / or a genetic predisposition viewed.
  • Unter dem Begriff „major depression" wird in dieser Patentanmeldung eine Störung bezeichnet, wie im amerikanischen Diagnose-Manual „The Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders – 4 th Edition" (American Psychiatric Association, 1994; „DSM IV") beschrieben. The term "major depression" a fault is in this application referred to as the American Diagnostic Manual "The Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders - 4th Edition" (American Psychiatric Association, 1994; "DSM IV") described below.
  • Die Verbindungen der Formel I, insbesondere Rotigotine, und deren Salze sind auch besonders geeignet zur Herstellung von Antidepressiva zur Behandlung depressiver Episoden bei manisch-depressiven Patienten. The compounds of formula I, in particular rotigotine, and their salts are also particularly suitable for the preparation of antidepressants for the treatment of depressive episodes in manic-depressive patients. Diese depressiven Phasen bei bipolaren Störungen werden in dieser Patentanmeldung unter dem Begriff „Depressionen" subsumiert. These depressive phases in bipolar disorders are subsumed in this patent application, the term "depression".
  • Ferner werden die Verbindungen der Formeln I bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung „organischer" Depressionen verwendet, wie weiter oben beschrieben. Organische Depressionen treten beispielsweise häufig bei Parkinson-Erkrankungen, bzw. bei cerebrovaskulären Erkrankungen und bei dementiellen Störungen auf. Further, the compounds of formula I are preferably used for the manufacture of a medicament for the treatment of "organic" depression used as described above. Organic depression occur, for example, common in Parkinson's disease, or in cerebrovascular diseases and in dementia disorders on.
  • Verbindungen der Formeln I sind optisch aktiv und können als Razemate oder als reine R oder S Enantiomere vorliegen. Compounds of formula I are optically active and can be present as racemates or as pure R or S enantiomers. Unter dem Begriff „reines Enantiomer" wird in dieser Patentanmeldung verstanden, dass eine Substanz vorzugsweise zu mindestens 90 Mol% in Form des einen Enantiomer, zB der (S)-Form, vorliegt, während der Anteil des jeweils anderen Enantiomers, zB der (R)-Form, entsprechend gering ist. Wird zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels beispielsweise Rotigotin ([(–)-5,6,7,8-Tetrahydro-6-(propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol] verwendet, liegt das R(+)-Enantiomer bevorzugt mit einem Anteil von < 10 Mol%, besonders bevorzugt mit einem Anteil von < 2 Mol% und ganz besonders bevorzugt mit einem Molanteil von < 1 % bezogen auf die Gesamtrotigotinmenge im Antidepressivum vor. The term "pure enantiomer" is understood in this patent application that a substance preferably is present at least 90 mol% in terms of one enantiomer, for example, the (S) form, while the proportion of the respective other enantiomer, for example, the (R , is correspondingly low) form is used to prepare the medicament of the invention, for example, rotigotine ([(-) - 5,6,7,8-tetrahydro-6- (propyl [2- (2-thienyl) ethyl] amino]. -1 naphthol] used, the R (+) - enantiomer preferably with a fraction of <10 mole%, particularly preferably in a proportion of <2 mol% and very particularly preferably with a molar proportion of <1% based on the Gesamtrotigotinmenge in antidepressant in front.
  • Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form der physiologisch akzeptablen Salze, zB in Form des Rotigotin-Hydrochlorids, im Arzneimittel vorliegen. Compounds of formula I can be present in the medicament as free bases or in the form of physiologically acceptable salts, for example in the form of rotigotine hydrochloride.
  • "Physiologisch akzeptable Salze" schließen nicht-toxische Additionssalze einer Base, insbesondere einer Verbindung der Formel I in Form der freien Base, mit organischen oder anorganischen Säuren ein. "Physiologically acceptable salts" include non-toxic addition salts of a base, in particular a compound of formula I in the form of the free base, with organic or inorganic acids. Beispiele für anorganische Säuren schließen HCl, HBr, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein. Examples of inorganic acids include HCl, HBr, sulfuric acid and phosphoric acid. Organische Säuren schließen Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure, α-, β- oder γ-Hydroxybuttersäure, Valeriansäure, Hydroxyvaleriansäure, Capronsäure, Hydroxycapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, D-Glucuronsäure, L-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure, Glycin, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gallussäure, Salicylsäure, Vanillinsäure, Cumarsäure, Kaffeesäure, Hippursäure, Orotsäure, L-Weinsäure, D-Weinsäure, D,L-Weinsäure, meso-Weinsäure, Fumarsäure, L-Äpfelsäure, D-Äpfelsäure, D,L-Äpfelsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure, Hydroxyglutarsäure, Ketoglutarsäure, Adipinsäure, Ketoadipinsäure, Pimelinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Phthalsäure, Propantricarbonsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Trifluormethansulf Organic acids include acetic acid, propionic acid, pyruvic acid, butyric acid, α-, β- or γ-hydroxybutyric acid, valeric acid, hydroxy valeric acid, caproic acid, hydroxycaproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, glycolic acid, lactic acid, D-glucuronic acid, L -Glucuronsäure, D-galacturonic acid, glycine, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, gallic acid, salicylic acid, vanillic acid, coumaric acid, caffeic acid, hippuric acid, orotic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, D, L-tartaric acid, meso-tartaric acid, fumaric acid, L-malic acid , D-malic acid, D, L-malic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, oxaloacetic acid, glutaric acid, hydroxyglutaric acid, ketoglutaric acid, adipic acid, Ketoadipinsäure, pimelic acid, glutamic acid, aspartic acid, phthalic acid, propane tricarboxylic acid, citric acid, isocitric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic and Trifluormethansulf onsäure ein. oic acid one.
  • Zur Verabreichung von Verbindungen der Formel I stehen verschiedene Applikationswege zur Verfügung, die der Fachmann je nach Bedarf, Zustand und Alter des Patienten, erforderlicher Dosierung und gewünschtem Applikationsintervall auswählen und anpassen kann. For the administration of compounds of formula I, various administration routes are available, which the expert can select according to need, condition and age of the patient, the required dosage and desired application interval and adjust.
  • Eine bevorzugte Art der Verabreichung von Verbindungen der Formel I ist die transdermale Gabe. A preferred mode of administration of compounds of the formula I is transdermal administration. Die Darreichungsform kann grundsätzlich ausgewählt sein aus zB Salbe, Paste, Spray, Folie, Pflaster oder einer iontophoretischen Vorrichtung. The dosage form can in principle be selected from, for example, ointment, paste, spray, film, plaster or an iontophoretic device.
  • Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, zB Rotigotin, in Pflasterform auf die Haut des Patienten gebracht, wobei der Wirkstoff bevorzugt in einer Matrix aus adhesivem Polymer, zB einem selbstklebendem adhesivem Polysiloxan, vorliegt. Preference is given to compounds of the formula I, for example rotigotine, placed in plaster form to the skin of the patient, wherein the active ingredient is preferably present in a matrix of adhesive polymer, for example a self-adhesive adhesive polysiloxane. Beispiele für geeignete transdermale Formulierungen finden sich in WO 99/49852, WO 02/89777 und WO 02/89778. Examples of suitable transdermal formulations can be found in WO 99/49852, WO 02/89777 and WO 02/89778. Eine solche Darreichungsform ermöglicht die Einstellung eines weitgehend konstanten Plasmaspiegels und damit eine konstante dopaminerge Stimulation über das gesamte Applikationsintervall (WO 02/89778; Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163). Such a form of administration enables the adjustment of a substantially constant plasma level and therefore a constant dopaminergic stimulation over the entire application interval (WO 02/89778; Metman, Clinical Neuropharmacol 24 2001 163.).
  • Wird dagegen ein Antidepressivum in Form einer subkutanen oder intramuskularen Depotform gewünscht, kann eine Verbindung der Formel I beispielsweise als Salzkristall, zB als kristallines Hydrochlorid, in einem hydrophobem, wasserfreiem Medium suspendiert und injiziert werden, wie in WO 02/15903 beschrieben oder auch in Form von Mikrokapseln, Mikropartikeln oder Implantaten auf Basis bioabbaubarer Polymere, wie beispielsweise in WO 02/38646 beschrieben, verabreicht werden. If, however, an antidepressant desired in the form of a subcutaneous or intramuscular depot form a compound of formula I, for example as a salt crystal, for example can be suspended as crystalline hydrochloride, in a hydrophobic anhydrous medium and injected, as described, or in WO 02/15903 also in the form be administered described microcapsules, microparticles or implants based on biodegradable polymers, such as, for example, in WO 02/38646.
  • Andere denkbare Formen der Verabreichung von Verbindungen der Formel I sind transmukosale Formulierungen, zB Sublingualsprays, rektale Formulierungen oder Aerosole zur pulmonalen Verabreichung. Other conceivable forms of administering compounds of formula I are transmucosal formulations, for example sublingual sprays, rectal formulations or aerosols for pulmonary administration.
  • Geeignete Dosierungen von Verbindungen der Formel I liegen im allgemeinen zwischen 0,1 und ca. 50 mg/Tag, wobei vorzugsweise Tagesdosen zwischen 0,2 und 40 mg und insbesondere zwischen 0,4 und 20 mg/Tag verabreicht werden. Suitable dosages of compounds of formula I are generally between 0.1 and about 50 mg / day, with daily doses of preferably 0.2 to 40 mg and in particular between 0.4 and 20 mg / day are administered. Dabei kann die Dosierung einschleichend erfolgen, das heißt, die Behandlung kann gegebenenfalls mit niedrigen Dosierungen beginnen, die dann bis zur Erhaltungsdosis gesteigert werden. The dosage can be done einschleichend, that is, the treatment may optionally start with low doses which are then increased to the maintenance dose.
  • Dem Fachmann ist klar, dass das Dosierungsintervall in Abhängigkeit von der applizierten Menge, der Applikationsart und dem Tagesbedarf des Patienten variieren kann. The skilled artisan will appreciate that the dosage interval depending on the amount applied, the type of application and the daily requirement of the patient may vary. So kann eine transdermale Applikationsform beispielsweise zur einmal täglichen, dreitägigen oder siebentägigen Verabreichung konzipert sein, während ein subkutanes oder intramuskuläres Depot Injektionen beispielsweise im Ein-, Zwei- oder Vierwochen-Rhythmus ermöglichen kann. So a transdermal application form can be konzipert example, once-daily, three-day or seven-day administration while a subcutaneous or intramuscular depot injections may allow, for example in one-, two- or four-week intervals.
  • Verbindungen der Formel I können zur Monotherapie der Depression verwendet werden. Compounds of formula I can be used for monotherapy of depression. In einer Ausführungsform der Erfindung können in der antidepressiven Arzneiform neben Verbindungen der Formel I aber auch noch andere Wirkstoffe vorliegen. In one embodiment of the invention of formula I as well as other active ingredients may be present in the antidepressant drug form in addition to connections.
  • Beispiele hierfür sind andere Antidepressiva, die den Serotonin- oder Noradrenalin-Stoffwechsel direkt oder indirekt beeinflussen. Examples of this are other antidepressants that affect serotonin or norepinephrine metabolism directly or indirectly.
  • Beispiele hierfür sind examples for this are
    • – selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Sertralin, Citalopram, Paroxetin oder Fluoxetin - selective serotonin reuptake inhibitors such as sertraline, citalopram, paroxetine or fluoxetine
    • – gemischte Serotonin-, Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie Venlaxafin, Milnacipram, Mirtazapin und trizyklische Antidepressiva wie Amitryptilin und Imipramin - mixed serotonin, norepinephrine reuptake inhibitors such as Venlaxafin, Milnacipram, mirtazapine and tricyclic antidepressants such as amitriptyline and imipramine
    • – selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie Reboxetin - selective norepinephrine reuptake inhibitors such as reboxetine
    • – Monoaminoxidase-Hemmer wie Tranylcypramin oder Clorgylin - monoamine oxidase inhibitors such as tranylcypramine or clorgyline
    • – Alpha2-Rezeptor und/oder Serotoninrezeptor-Modulatoren wie Mirtazapin oder Nefazodon. - alpha2 receptor and / or serotonin receptor modulators such as mirtazapine or nefazodone.
  • Andere Beispiele für Antidepressiva sind Adenosin-Antagonisten, wie zB ST 1535, Sigma-Opioidrezeptor-Liganden, NK-Antagonisten wie GW 597599, Saredudant oder Aprepitant, Melatonin-Agonisten oder Modulatoren der Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achse. Other examples of antidepressants are adenosine antagonists, such as ST 1535, sigma opioid receptor ligands, NK antagonists such as GW 597599, Saredudant or aprepitant, melatonin agonists or modulators of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis.
  • In Abhängigkeit von der Ursache und den Symptomen der Depression kann ein Kombinationspräparat auch ein zusätzliches Antipsychotikum, Sedativum, Anxiolytikum oder Migränemittel, bzw. einen Wirkstoff enthalten, der ein oder mehrere Wirkungen ausgewählt aus antidepressiver, antipsychotischer, sedativer, anxiolytischer oder antimigränoider Wirkung entfaltet. Depending on the cause and the symptoms of depression, a combination preparation may also contain an additional antipsychotic, sedative, anxiolytic or migraine agent, or containing an active substance, which develops one or more effects selected from an antidepressive, antipsychotic, sedative, anxiolytic or antimigränoider effect.
  • Dabei können die Verbindung der Formel I und das zusätzliche Antidepressivum, Antipsychotikum, Sedativum, Anxiolytikum oder Migränemittel in der gleichen pharmazeutischen Formulierung, zB einer Kombinationstablette, oder auch in unterschiedlichen Applikationseinheiten vorliegen, zB in Form zweier separater Tabletten. The compound of formula I and the additional antidepressant, antipsychotic, sedative, anxiolytic or migraine agent may be present in the same pharmaceutical formulation, for example a combination tablet, or also in different application units, for example in the form of two separate tablets. Je nach Bedarf können beide Wirkstoffe gleichzeitig oder zeitlich getrennt verabreicht werden. Depending on requirements, both agents can be administered simultaneously or separately in time.
  • In einem Kombinationspräparat kann eine sequentielle Gabe beispielsweise erreicht werden, indem eine Darreichungsform, zB eine orale Tablette, zwei unterschiedliche Schichten mit differierendem Freisetzungsprofil für die verschiedenen pharmazeutisch aktiven Bestandteile aufweist. In a combination preparation, a sequential administration can for example be achieved by a dosage form such as an oral tablet comprising two different layers with differing release profiles for the different pharmaceutically active ingredients. Dem Fachmann ist klar, dass im Kontext der vorliegenden Erfindung verschiedene Darreichungsformen und Applikationsschemata denkbar sind, die alle Gegenstand der Erfindung sind. The skilled artisan will appreciate that various forms of administration and application schemes are conceivable within the context of the present invention, all of which are subject of the invention.
  • Beispiele für Antipsychotika sind Promethazin, Fluphenazin, Perphenacin, Levomepromazin, Thioridazin, Perazin, Promazin, Chlorprothixen, Zuclopenthixol, Prothipendyl, Flupentixol, Zotepin, Benperidol, Pipamperon, Melperon, Haloperidol, Bromperidol, Sulpirid, Clozapin, Pimozid, Risperidon, Quetiapin, Amisulprid, Olanzapin. Examples of antipsychotics are promethazine, fluphenazine, Perphenacin, Levomepromazine, thioridazine, perazine, promazine, Chlorprothixen, zuclopenthixol, prothipendyl, flupentixol, zotepine, benperidol, pipamperone, melperone, haloperidol, bromperidol, sulpiride, clozapine, pimozide, risperidone, quetiapine, amisulpride, olanzapine.
  • Beispiele für Sedativa sind Diphenhydramin, Doxylaminsuccinat, Nitrazepam, Midazolam, Lormetazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Oxazepam, Bromazepam, Triazolam, Brotizolam, Temazepam, Chloralhydrat, Zopiclon, Zolpidem, Tryptophan, Zaleplon. Examples of sedatives are diphenhydramine, doxylamine succinate, nitrazepam, midazolam, lormetazepam, flunitrazepam, flurazepam, oxazepam, bromazepam, triazolam, brotizolam, temazepam, chloral hydrate, zopiclone, zolpidem, tryptophan, zaleplon.
  • Beispiele für Anxiolytika sind Fluspirilen, Thioridazin, Oxazepam, Alprazolam, Bromazepam, Lorazepam, Prazepam, Diazepam, Clobazam, Medazepam, Chlordiazepoxid, Dikaliumchlorazepat, Nordazepam, Meprobamat, Buspiron, Kavain, Hydroxyzin. Examples of anxiolytics are fluspirilene, thioridazine, oxazepam, alprazolam, bromazepam, lorazepam, Prazepam, diazepam, clobazam, medazepam, chlordiazepoxide, Dikaliumchlorazepat, nordazepam, meprobamate, buspirone, Kavain, hydroxyzine.
  • Beispiele für Migränemittel sind Almotriptan, Zolmitriptan, Acetylsalicylsäure, Ergotamin, Dihydroergotamin, Methysergid, Iprazochrom, Ibuprofen, Sumatriptan, Rizatriptan, Naratriptan, Paracetamol. Examples of migraine agents are almotriptan, zolmitriptan, acetylsalicylic acid, ergotamine, dihydroergotamine, methysergide, iprazochrome, ibuprofen, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, paracetamol.
  • Ausführungsbeispiele: EXAMPLES
  • Ausführungsbeispiel 1: Rotigotin-Pflaster Embodiment 1 Rotigotine Plaster
  • 1.8 g Rotigotin (freie Base) werden in 2.4 g Ethanol gelöst und zu 0.4 g Kollidon 90F (gelöst in 1 g Ethanol) gegeben. 1.8 g of rotigotine (free base) are dissolved in 2.4 g of ethanol and 0.4 g of Kollidon 90F (dissolved in 1 g of ethanol). Diese Mischung wird zu einer 74%igen Lösung von Silikonpolymeren (8.9 g BioPSA 7-4201 + 8.9 g BIO-PSA 7-4301 [Dow Corning]) in Heptan gegeben. This mixture is ([Dow Corning] 8.9 g of BioPSA 7-4201 + 8.9 g of BIO-PSA 7-4301) where added to a 74% solution of silicone polymers in heptane. Nach Zugabe von 2.65 g Petrolether wird die Mischung für 1 Stunde bei 700 UpM gerührt um eine homogene Dispersion zu erhalten. After addition of 2.65 g of petroleum ether, the mixture for 1 hour at 700 rpm is stirred to a homogeneous dispersion to be obtained. Nach Laminierung auf Polyester wurde bei 50°C getrocknet. Following lamination on polyester C was dried at 50 °. Das Pflastergewicht betrug schließlich 50 g/cm2. The plaster weight finally was 50 g / cm2.
  • Ausführungsbeispiel 2: Rotigotin-Degotsuspensionen Embodiment 2 Rotigotine Degotsuspensionen
    • (a) 1411,2 g Miglyol 812 wurde in eine Duran Flasche eingewogen. (A) 1411.2 g Miglyol 812 were weighed into a Duran flask. 14,4 g Imwitor 312 wurde dem Miglyol zugegeben und im Anschluß für 30 Minuten unter Rühren auf 80°C erwärmt. 14.4 g of Imwitor 312 were added to the Miglyol and then heated for 30 minutes terminal with stirring to 80 ° C. Die klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und gefiltert. The clear solution was cooled to room temperature and filtered.
    • (b) 1188 g der unter (a) hergestellten Lösung wurde in einen Glaslaborreaktor überführt, 12 g Rotigotin zugesetzt und für 10 Minuten mit einem Ultraturrax bei 10.000 UpM unter Stickstoff homogenisiert. (B) 1188 g of the solution prepared under (a) was transferred into a glass laboratory reactor, 12 g of rotigotine were added and homogenised for 10 minutes with an Ultraturrax at 10,000 rpm under nitrogen. Die Suspension wurde bei laufendem Ultraturrax (2.000 UpM) in Braunglasflaschen abgefüllt. The suspension was with running Ultraturrax (2,000 rpm) filled into brown glass bottles.

Claims (15)

  1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I worin gilt: Use of a compound of general formula I wherein:
    Figure 00120001
    n= 1-5; n = 1-5; R2 ist = OA; R2 is = OA; R3 und R4 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H und OA; R3 and R4 are each independently selected from H and OA; wobei A ausgewählt ist aus H, C1-3 Alkyl oder einer Gruppe, wherein A is selected from H, C1-3 alkyl or a group
    Figure 00120002
    in der R6 und R7 unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl sind; in which R6 and R7 are independently alkyl or aryl; R5 ist ein C1-3 Alkyl; R5 is a C1-3 alkyl; R1 ist eine Gruppe, die ausgewählt ist aus Wasserstoff, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, optional substituiertem Phenyl, R1 is a group selected from hydrogen, 3-pyridyl, 4-pyridyl, optionally substituted phenyl,
    Figure 00120003
    worin X ausgewählt ist aus S, O oder NH; wherein X is selected from S, O or NH; wobei die Verbindung der Formel I als Razemat oder als reines (R)- oder (S)-Enantiomer vorliegt; wherein the compound of formula I as a racemate or as a pure (R) - is present or (S) -enantiomer; sowie physiologisch akzeptable Salze dieser Verbindungen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen. and physiologically acceptable salts of these compounds, for the manufacture of a medicament for the treatment of depression.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R4 = H. Use according to claim 1, wherein R 4 = H.
  3. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3=N Use according to one of the preceding claims, wherein R3 = N
  4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe Use according to one of the preceding claims, wherein A is a hydrogen atom or a group
    Figure 00130001
    ist, in der R6 C1-12 Alkyl, Phenyl oder Methoxyphenyl ist. is R6 is C1-12 alkyl, phenyl or methoxyphenyl.
  5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei n = 1-3. Use according to one of the preceding claims, wherein n = 1-3.
  6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe Use according to one of the preceding claims, wherein R1 is selected from the group
    Figure 00130002
    worin X für S, O oder NH steht. wherein X is S, O or NH.
  7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X ein Schwefelatom ist Use according to one of the preceding claims, wherein X is a sulfur atom
  8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5 ein C3-Alkyl darstellt. Use according to one of the preceding claims, wherein R5 represents a C3 alkyl.
  9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 ein 2-Thienyl ist. Use according to one of the preceding claims, wherein R1 is a 2-thienyl.
  10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(propyl[2-(2-thienyl)ethyl]amino]-1-naphthol ist. Use according to one of the preceding claims, wherein the compound is 5,6,7,8-tetrahydro-6- (propyl [2- (2-thienyl) ethyl] amino] -1-naphthol.
  11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung das reine S-Enantiomer (Rotigotine) ist. Use according to claim 9, wherein the compound is the pure S-enantiomer (rotigotine).
  12. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Depression eine unipolare Depression [major depression], eine depressive Phase einer manischdepressiven Störung oder eine organische Depression ist. Use according to one of the preceding claims, wherein the depression is a unipolar depression [major depression], a depressive phase of a manic-depressive disorder, or an organic depression.
  13. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel zur parenteralen, transdermalen oder mukosalen Administration vorgesehen ist. Use according to one of the preceding claims, wherein the medicament is provided for parenteral, transdermal or mucosal administration.
  14. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Rotigotin in einer Dosierung von 0,5–50 mg pro Tag verabreicht wird. Use according to one of the preceding claims, wherein the rotigotine is administered in a dosage of 0.5-50 mg per day.
  15. Kombinationspräparat zur Behandlung von Depressionen umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–11 und einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Antidepressiva, Antipsychotika, Sedativa, Anxiolytika oder Migränemittel. Combination preparation for the treatment of depression comprising a compound according to any one of claims 1-11 and a further active compound from the group of antidepressants, antipsychotics, sedatives, anxiolytics or anti-migraine agents.
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