DE10331500A1 - Novel acridine derivatives and their use as pharmaceuticals - Google Patents

Novel acridine derivatives and their use as pharmaceuticals Download PDF

Info

Publication number
DE10331500A1
DE10331500A1 DE10331500A DE10331500A DE10331500A1 DE 10331500 A1 DE10331500 A1 DE 10331500A1 DE 10331500 A DE10331500 A DE 10331500A DE 10331500 A DE10331500 A DE 10331500A DE 10331500 A1 DE10331500 A1 DE 10331500A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
unsubstituted
substituted
aryl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10331500A
Other languages
German (de)
Inventor
Matthias Dr. Gerlach
Peter Dr. Emig
Klaus Dr. Paulini
Michael Dr. Czech
Tilmann Dr. Schuster
Eckhard Dr. Günther
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aeterna Zentaris GmbH
Original Assignee
Zentaris AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris AG filed Critical Zentaris AG
Priority to DE10331500A priority Critical patent/DE10331500A1/en
Priority to PCT/EP2004/007020 priority patent/WO2005007643A1/en
Priority to TW093119216A priority patent/TW200504051A/en
Priority to ARP040102438A priority patent/AR045987A1/en
Publication of DE10331500A1 publication Critical patent/DE10331500A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/64—Acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Acridin-Derivate der allgemeinen Formel 1, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Tumoren. DOLLAR F1The invention relates to novel acridine derivatives of general formula 1, their preparation and use as medicaments, in particular for the treatment of tumors. DOLLAR F1

Description

Für die nächsten Jahre wird ein dramatischer Anstieg der Tumorerkrankungen und der Tumor bedingten Todesfälle weltweit erwartet. In 2001 waren weltweit etwa 10 Mio Menschen an Krebs erkrankt und über 6 Mio Menschen sind an dieser Erkrankung gestorben. Die Entwicklung von Tumoren ist eine fundamentale Erkrankung höherer Organismen im Pflanzen-, im Tierreich und beim Menschen. Das allgemein anerkannte Mehrschrittmodell der Krebsentstehung geht davon aus, daß durch Anhäufung von mehreren Mutationen in einer einzelnen Zelle diese so in ihrem Proliferations- und Differenzierungs-verhalten geändert wird, daß letztendlich über benigne Zwischenstufen ein maligner Zustand mit Metastasierung erreicht wird. Hinter dem Begriff Krebs oder Tumor verbirgt sich ein Krankheitsbild mit mehr als 200 verschiedenen Einzelerkrankungen. Tumorerkrankungen können gutartig oder bösartig verlaufen. Die wichtigsten Tumoren sind die der Lunge, der Brust, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Prostata, des Kopfes und Halses, des Dick- und Enddarmes, der Leber und des Blutsystems. Hinsichtlich Verlauf, Prognose und Therapieverhalten gibt es große Unterschiede. Mehr als 90% der erkannten Fälle betreffen solide Tumoren, die insbesondere in fortgeschrittenem Stadium bzw. bei Metastasierung schwer oder nicht therapierbar sind. Die drei Säulen der Krebsbekämpfung sind nach wie vor operative Entfernung, Bestrahlung und Chemotherapie. Trotz großer Fortschritte ist es bisher nicht gelungen, Medikamente zu entwickeln, die bei den weitverbreiteten soliden Tumoren eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit oder gar komplette Heilung bewirken. Es ist deshalb sinnvoll, neue Arzneimittel zur Bekämpfung der Krebserkrankung zu erfinden.For the next years will be a dramatic increase in the tumors and the tumor conditional deaths expected worldwide. In 2001 there were about 10 million people worldwide Cancer is ill and over 6 million people died of this disease. The development of tumors is a fundamental disease of higher organisms in plant, in the animal kingdom and in humans. The generally accepted multi-step model Carcinogenesis assumes that by accumulating multiple mutations in a single cell, they are thus in their proliferation and differentiation behavior changed that will ultimately be about benign Intermediates reached a malignant condition with metastasis becomes. The term cancer or tumor hides a clinical picture with more than 200 different single diseases. tumor diseases can benign or vicious run. The most important tumors are those of the lungs, the chest, of the stomach, cervix, prostate, head and neck, colon and rectum, liver and blood system. With regard to course, prognosis and therapy behavior, there are great differences. More than 90% of detected cases involve solid tumors, especially in advanced stages or are difficult or impossible to treat in metastasis. The three columns fighting cancer still surgical removal, radiation and chemo. Despite big Advances have so far failed to develop drugs which in the widespread solid tumors a significant extension the survival time or even cause complete healing. It makes sense, therefore, new Medicines to combat to invent cancer.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acridin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren am Menschen und Säugetier.The The present invention relates to novel acridine derivatives, their preparation and use as a medicament, in particular for the treatment of benign and malignant Tumors on humans and mammals.

Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß diese neuen Verbindungen aus der Reihe der Aryl- und Heteroaryl-substituierten Piperazinylcarbonyl-Acridine und deren Homologe zur Herstellung von Arzneimitteln und diese insbesondere zur Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren geeignet sind und die erfindungsgemäßen Verbindungen sich durch verbesserte Wasserlöslichkeiten gegenüber den in der Patentschrift WO 0208194 beschriebenen Verbindungen auszeichnen. Gemäß diesem Aspekt werden in der vorliegenden Anmeldung neue Verbindungen aus der Reihe der Aryl- und Heteroaryl-substituierten Piperazinylcarbonyl-acridine gemäß der allgemeinen Formel 1

Figure 00020001
beschrieben, worin
Figure 00020002
an den C-Atomen C1-C9 des Ringgerüstes gebunden sein kann;
Z: Sauerstoff oder Schwefel ist;
n, m: unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeuten;
R, R1, R2, R3: wahlweise an die heteroaromatischen Kohlenstoffatome C1 bis C9 des Acridins gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander: Wasserstoff, Hydroxy und OR5 bedeuten, jedoch die Reste R, R1, R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen,
R4: einen (C6-C14)-Aryl-Rest, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthaltenden (C2-C10)-Heteroaryl- oder (C2-C10)-Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl-Rest, wobei der (C1-C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (C1-C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der (C6-C14)-Aryl- oder (C2-C10)-Heteroaryl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxy, OR5, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C8)-alkoxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C1-C6)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C4)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C1-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl substituiert sein kann, bedeutet,
oder für den Fall, dass R, R1, R2, R3 wahlweise an die heteroaromatischen Kohlenstoffatome C1 bis C9 des Acridins gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander:
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylcarbonyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxy, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Aryl-(C1-C8)-alkoxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylthio, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylsulfo, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(C1-C8)-alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, wobei der Arylrest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylthio, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C4)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, substituiert sein kann, bedeuten,
bedeutet R4: einen (C6-C14)-Aryl-Rest, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthaltenden (C2-C10)-Heteroaryl- oder (C2-C10)-Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl-Rest, wobei der (C1-C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (C1-C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der (C6-C14)-Aryl- oder (C2-C10)-Heteroaryl-Rest ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit OR5 substituiert sein kann,
und R5 in allen Fällen stehen kann für:

  • – ein Sulfon der Formel -SO2-X1, wobei X1 NMe2, Hydroxyl, O-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten;
  • – C(O)-X2, wobei X2 unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl und unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten,
  • – C(O)O-X3, wobei X3 unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl und unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten,
  • – C(O)NX4X5, wobei X4 und X5 unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, oder X4 und X5 gemeinsam Cycloalkyl oder Cycloheteroalkyl bedeuten,
  • – P(O)OX6OX7, wobei X6 und X7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Metall, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, oder X6 und X7 gemeinsam Cycloalkyl oder Cycloheteroalkyl bedeuten,
  • – P(O)NX8X9NX10X11, wobei X8, X9, X10 und X11 unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, oder X8 und X9 oder X10 und X11 gemeinsam Cycloalkyl oder Cycloheteroalkyl bedeuten,
  • – Cycloalkyl, Alkyl-Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl oder Alkyl-Cycloheteroalkyl bedeuten.
It has now surprisingly been found that these new compounds from the series of aryl- and heteroaryl-substituted piperazinylcarbonyl-acridines and their homologues for the preparation of medicaments and these are particularly suitable for the treatment of benign and malignant tumors and the compounds of the invention are characterized by improved water solubilities in contrast to the compounds described in WO 0208194. According to this aspect, in the present application, novel compounds from the series of aryl- and heteroaryl-substituted piperazinylcarbonyl-acridines according to the general formula 1
Figure 00020001
described in which
Figure 00020002
may be bonded to the carbon atoms C 1 -C 9 of the ring skeleton;
Z is oxygen or sulfur;
n, m: independently of one another denote an integer between 0 and 4;
R, R 1, R 2, R 3: may optionally be bonded to the heteroaromatic carbon atoms C 1 to C 9 of the acridine, are identical or different and independently of one another: hydrogen, hydroxy and OR 5, but not the radicals R, R 1, R 2 and R 3 may mean hydrogen at the same time,
R4: a (C 6 -C 14 ) -aryl radical, (C 6 -C 14 ) -aryl (C 1 -C 4 ) -alkyl radical or one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S (C 2 -C 10 ) -Heteroaryl- or (C 2 -C 10 ) -Heteroaryl- (C 1 -C 4 ) -alkyl radical, wherein the (C 1 -C 4 ) -alkyl radical is unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents with (C 1 -C 6 ) -alkyl or halogen and the (C 6 -C 14 ) -aryl or (C 2 -C 10 ) -heteroaryl radical unsubs substituted or mono- or polysubstituted or polysubstituted or differently with straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 12 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylcarbonyl, hydroxyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxy, OR 5, halogen, straight-chain or branched aryl- (C 1 -C 8 ) -alkoxy, trityloxy, trimethylsilyloxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di-, (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 2 -C 5 ) -cycloalkylamino, morpholino, heterocyclyl- (C 1 -C 6 ) -alkoxy, carboxy, imidocarboxy, carboxamidine, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) - Alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylcarbonylamino, sulphonyloxy, sulfenyloxy, sulfinyloxo, nitro, nitroso, thio, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylthio, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) Alkylsulfo, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylsulfoxy, cyano, isocyano, straight-chain or branched cyano (C 1 -C 6 ) -alkyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alk oxycarbonyl, straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) -alkyl which is substituted by one or more halogen atoms, straight-chain or branched carboxy (C 1 -C 8 ) -alkyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl may be substituted,
or in the event that R, R 1, R 2, R 3 can be optionally bonded to the heteroaromatic carbon atoms C 1 to C 9 of the acridine, are identical or different and independently of one another:
Hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalky, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylcarbonyl, hydroxyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) Alkoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (C 1 -C 8 ) -alkoxy, trityloxy, trimethylsilyloxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 2 -C 5 ) cycloalkylamino, morpholino, heterocyclyl (C 1 -C 6 ) alkoxy, carboxy, imidocarboxy, carboxamidine, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylcarbonylamino, sulphonyloxy, sulfenyloxy, sulfinyloxo, nitro, nitroso, thio, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylthio, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylsulfo, straight-chain or branched (C 1 - C 8 ) alkylsulfoxy, cyano, isocyano, straight-chain or branched cyano (C 1 -C 6 ) -alkyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonyl, having one or more halogen atoms subs substituted, straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) -alkyl, straight-chain or branched carboxy (C 1 -C 8 ) -alkyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, aryl, where the aryl radical is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted or differently identical or different with halogen, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) Alkyl, (C 3 -C 12 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylcarbonyl, hydroxy, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxy, amino, mono (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 2 -C 5 ) -cycloalkylamino, morpholino, heterocyclyl- (C 1 -C 6 ) -alkoxy, carboxy, imidocarboxy, carboxamidine, straight-chain or branched ( C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylcarbonylamino, sulphonyloxy, sulfenyloxy, sulfinyloxo, nitro, nitroso, thio, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylthio, cyano, isocyano , straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl substituted with one or more halogen atoms, straight or branched chain , mean
R4 denotes a (C 6 -C 14 ) -aryl radical, (C 6 -C 14 ) -aryl (C 1 -C 4 ) -alkyl radical or one or more heteroatoms selected from the group N, O and S (C 2 -C 10 ) heteroaryl or (C 2 -C 10 ) heteroaryl (C 1 -C 4 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 4 ) alkyl radical is unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents with (C 1 -C 6 ) -alkyl or halogen and the (C 6 -C 14 ) -aryl or (C 2 -C 10 ) -Heteroaryl radical one or may be the same or different than OR5 several times,
and R5 in all cases can stand for:
  • A sulfone of the formula -SO 2 -X 1 , where X 1 is NMe 2 , hydroxyl, O-alkyl, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted substituted alkyl-heterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkylheteroaryl;
  • - C (O) -X2, where X2 is unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkylheterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl and unsubstituted or substituted alkylheteroaryl,
  • C (O) O-X3, where X3 is unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkylheterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl and unsubstituted or substituted alkylheteroaryl,
  • - C (O) NX4X5, wherein X4 and X5 are independently hydrogen, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted Alkyl heterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkyl heteroaryl, or X4 and X5 ge mean cycloalkyl or cycloheteroalkyl,
  • - P (O) OX6OX7, wherein X6 and X7 independently of one another are hydrogen, metal, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl heterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkyl heteroaryl, or X 6 and X 7 together denote cycloalkyl or cycloheteroalkyl,
  • - P (O) NX8X9NX10X11 wherein X8, X9, X10 and X11 are independently hydrogen, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl , unsubstituted or substituted alkyl heterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkyl heteroaryl, or X 8 and X 9 or X 10 and X 11 together denote cycloalkyl or cycloheteroalkyl,
  • - Cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, cycloheteroalkyl or alkyl-cycloheteroalkyl mean.

Der Ausdruck „Metall" umfasst im Sinne dieser Erfindung Metallionen wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Zink- und Mangan-Ionen.Of the Expression "metal" includes the meaning of this invention metal ions such as sodium, potassium, lithium, magnesium, Calcium, zinc and manganese ions.

Der Ausdruck „Alkyl" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 20 C-Atomen, d.h. C1-20-Alkanyle, C2-20-Alkenyle und C2-20-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Octyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfasst.Within the meaning of the term "alkyl" includes acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which may be branched or straight chained and unsubstituted or may be mono- or polysubstituted, having 1 to 20 carbon atoms, ie C 1 - 20 -Alkanyle, C 2 - 20 alkenyls, and C 2 -.. 20 alkynyls case have alkenyls at least one C-C double bond and alkynyls one C-C triple bond Advantageously, at least alkyl selected from the group comprising methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n, Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl, n-octyl, ethylenyl (vinyl), ethynyl, propenyl (-CH 2 CH = CH 2 ; -CH = CH-CH 3 , -C (= CH 2 ) -CH 3 ), propynyl (-CH 2 -C≡CH, -C≡C-CH 3 ), butenyl, butynyl, pentenyl, pentynyl , Hexenyl, hexynyl, octenyl and octynyl.

Der Ausdruck „Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3–12 Kohlenwasserstoffen, die gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert sein können. Der Cycloalkyl-Rest kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein.Of the Expression "cycloalkyl" means for the purposes of this invention cyclic hydrocarbons with 3-12 hydrocarbons, the saturated or unsaturated, may be unsubstituted or substituted. The cycloalkyl radical may also be part of a bi- or polycyclic system.

Der Ausdruck „Heterocyclyl" steht für einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen cyclischen organischen Rest, der mindestens 1, ggf. 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der cyclische Rest gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch ist und unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, dass der Heterocyclyl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindung der allgemeinen Formel 1 über jedes beliebige Ringglied des Heterocyclyl-restes erfolgen kann.Of the Term "heterocyclyl" means one 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-membered cyclic organic radical, containing at least 1, optionally 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different and the cyclic radical is saturated or unsaturated, but is not aromatic and unsubstituted or one or more times may be substituted. The heterocycle may also be part of a bi- or polycyclic system. Preferred heteroatoms are nitrogen, Oxygen and sulfur. It is preferred that the heterocyclyl radical selected is from the group consisting of tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, Piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl, wherein the binding to the Compound of general formula 1 via any ring member of the heterocyclyl radical can take place.

Der Ausdruck „Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle, Naphthyle und Anthracenyle. Die Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können.Of the Expression "aryl" means in the sense aromatic hydrocarbons of this invention, i.a. Phenyle, naphthyls and anthracenyls. The remains can also with other saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems. Every aryl residue can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents are the same or different and in each arbitrary and possible Position of the aryl can be.

Der Ausdruck „ Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1, ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Heteroarylsubstituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, dass der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzthiazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Purinyl, Acridinyl, Phenanthrinyl, enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann.Of the Expression "heteroaryl" stands for one 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical which is at least 1, optionally also contains 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or are different and the heterocycle is unsubstituted or or may be substituted several times; in the case of substitution at the heterocycle the heteroaryl substituents are the same or different and in any and possible Be position of the heteroaryl. The heterocycle can also be part of a bi- or polycyclic system. Preferred heteroatoms are Nitrogen, oxygen and sulfur. It is preferred that the heteroaryl radical selected is from the group comprising pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, triazolyl, Tetrazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, Pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzthiazolyl, indolyl, Indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, Quinoxalinyl, phthalazinyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, Purinyl, acridinyl, phenanthrinyl, wherein the binding to the Compounds of general formula 1 via any and possible ring member of the heteroaryl radical can take place.

Die Ausdrücke „Alkyl-Cycloalkyl", „Alkyl-Heterocyclyl", „Alkyl-Aryl" oder „Alkyl-Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, dass Alkyl und Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine C1-8-Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Formel 1 gebunden ist.The terms "alkyl-cycloalkyl", "alkyl-heterocyclyl", "alkyl-aryl" or "alkyl-heteroaryl" mean for the purposes of the present invention that alkyl and cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are as above have defined meanings and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical is bonded via a C 1-8 -alkyl group to the compound of the general formula 1.

Im Zusammenhang mit „Alkyl", „Alkenyl" und „Alkinyl" versteht man unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Cycloalkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, S-Alkyl, S-S-Cycloalkyl, S-S-Aryl, S-S-Heteroaryl, S-S-Alkyl-Aryl, S-S-Alkyl-Heteroaryl, S-S-Heterocyclyl, S-S-Alkyl-OH, S-S-Alkyl-SH, S-S-Alkyl-C(O)-NH-Heterocyclyl, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(O)-Alkyl, C(S)-Alkyl, C(O)-Aryl, C(S)-Aryl, C(O)-Alkyl-Aryl, C(S)-Alkyl-Aryl, C(O)-Heterocyclyl, C(O)-Heteroaryl, C(O)-Alkyl-Heteroaryl, C(S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Cyclyl, CO2-Heterocyclyl, CO2-Aryl, CO2-Heteroaryl, CO2-Alkyl-Aryl, C(O)-NH2, C(O)NH-Alkyl, C(O)NH-Aryl, C(O)NH-Heterocyclyl, C(O)NH-Alkyl-Heterocyclyl, C(O)N(Alkyl)2, C(O)N(Alkyl-Aryl)2, C(O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(O)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2NH2, SO3H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, oder Heterocyclyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3, -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHC12. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen.In the context of "alkyl", "alkenyl" and "alkynyl", the term "substituted" in the context of this invention means the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-cycloalkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-heterocyclyl, NH-alkyl-OH, N (alkyl) 2 , N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (heterocyclyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO, NO 2 , SH, S-alkyl, S-cycloalkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S-alkyl-heteroaryl , S-heterocyclyl, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, S-alkyl, SS-cycloalkyl, SS-aryl, SS-heteroaryl, SS-alkyl-aryl, SS-alkyl-heteroaryl, SS-heterocyclyl, SS -Alkyl-OH, SS-alkyl-SH, SS-alkyl-C (O) -NH-heterocyclyl, OH, O-alkyl, O-cycloalkyl, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkyl-aryl, O- Alkyl heteroaryl, O-heterocyclyl, O-alkyl-OH, CHO, C (O) -alkyl, C (S) -alkyl, C (O) -aryl, C (S) -aryl, C (O) -alkyl -Aryl, C (S) -alkyl-aryl, C (O) -heterocyclyl, C (O) -heteroaryl, C (O) -alkyl-heteroaryl, C (S) -heterocyclyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl , CO 2 - Cyclyl, CO 2 -heterocyclyl, CO 2 -aryl, CO 2 -heteroaryl, CO 2 -alkyl-aryl, C (O) -NH 2 , C (O) -NH-alkyl, C (O) -NH-aryl, C ( O) NH-heterocyclyl, C (O) NH-alkyl-heterocyclyl, C (O) N (alkyl) 2 , C (O) N (alkyl-aryl) 2 , C (O) N (alkyl-heteroaryl) 2 , C (O) N (heterocyclyl) 2 , SO-alkyl, SO 2 alkyl, SO 2 NH 2 , SO 3 H, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, where poly-substituted radicals are to be understood as meaning those are either multiply substituted on different or on the same atoms, for example two or three times, for example three times on the same C atom as in the case of CF 3 , -CH 2 CF 3 or at different positions as in the case of -CH (OH) - CH = CH-CHCl 2 . The multiple substitution can be with the same or different substituent.

In Bezug auf Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Alkyl-Aryl sowie Cycloalkyl versteht man im Sinne dieser Erfindung unter ein- oder mehrfach substituiert die ein- oder mehrfache z.B. zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystemes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, NC(O)Alkyl, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, O-C(O)-Alkyl, CHO, C(O)-Alkyl, C(S)-Alkyl, C(O)-Aryl, C(S)-Aryl, C(O)-Alkyl-Aryl, C(S)-Alkyl-Aryl, C(O)-Heterocyclyl, C(S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-aryl, C(O)-NH2, C(O)NH-Alkyl, C(O)NH-Aryl, C(O)NH-Heterocyclyl, C(O)N(Alkyl)2, C(O)N(Alkyl-Aryl)2, C(O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(O)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Heteroaryl, SO2NH2, SO3H, CF3, CHO, CHS, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und/oder Heterocyclyl, an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.With respect to aryl, heterocyclyl, heteroaryl, alkyl-aryl and cycloalkyl is understood in the context of this invention by mono- or polysubstituted one or more, for example two-, three- or four-fold substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl , Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-heterocyclyl, NH-alkyl-OH, N (alkyl) 2 , NC (O) alkyl, N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (heterocyclyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO, NO 2 , SH, S-alkyl, S-aryl , S-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S-alkyl-heteroaryl, S-heterocyclyl, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, OH, O-alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkyl -Aryl, O-alkyl-heteroaryl, O-heterocyclyl, O-alkyl-OH, OC (O) -alkyl, CHO, C (O) -alkyl, C (S) -alkyl, C (O) -aryl, C (S) -aryl, C (O) -alkyl-aryl, C (S) -alkyl-aryl, C (O) -heterocyclyl, C (S) -heterocyclyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, CO 2 - Alkyl-aryl, C (O) -NH 2 , C (O) -NH-alkyl, C (O) -NH-aryl, C (O) -NH-heterocyclyl, C (O) N (alkyl) 2 , C (O) N (alkyl-aryl) 2 , C (O ) N (alkyl-heteroaryl) 2 , C (O) N (heterocyclyl) 2 , SO-alkyl, SO 2 -alkyl, SO 2 -aryl, SO 2 -heteroaryl, SO 2 NH 2 , SO 3 H, CF 3 , CHO, CHS, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and / or heterocyclyl, on one or optionally different atoms (where a substituent may optionally be substituted in turn). The multiple substitution takes place with the same or different substituents.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mindestens ein Asymmetriezentrum aufweisen, können sie in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren und/oder Diastereomeren vorliegen. Die Mischungen können in jedem beliebigen Mischungsverhältnis der Stereoisomeren vorliegen.Provided the compounds of the invention of general formula 1 have at least one center of asymmetry, can in the form of their racemates, in the form of pure enantiomers and / or Diastereomers or in the form of mixtures of these enantiomers and / or Diastereomers are present. The mixtures can be used in any mixing ratio Stereoisomers are present.

Sofern möglich, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Tautomeren vorliegen.Provided possible, can the compounds of the invention in the form of the tautomers.

So lassen sich beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1, welche ein oder mehrere Chiralitätszentren aufweisen und die als Racemate auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren, also Enantiomere oder Diastereomere auftrennen. Die Trennung kann durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder unter Verwendung einer optisch aktiven Säure oder Base oder durch Derivatisierung mit einem optisch aktiven Reagenz, wie beispielsweise einem optisch aktiven Alkohol, und anschließender Abspaltung des Restes erfolgen.So can be, for example, the compounds of the invention according to the general Formula 1, which have one or more chiral centers and the occur as racemates, according to methods known per se in their optical isomers, ie enantiomers or diastereomers. The separation can be done by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optical active solvents or using an optically active acid or base or by derivatization with an optically active reagent, such as an optical active alcohol, and subsequent Cleavage of the rest done.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können, falls sie eine ausreichend basische Gruppe, wie zum Beispiel ein sekundäres oder tertiäres Amin besitzen, mit anorganischen und organischen Säuren in Salze überführt werden. Vorzugsweise werden die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Struktur 1 mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Sulfoessigsäure, Trifluoressigsäure, Oxasäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Traubensäure, Äpfelsäure, Embonsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Taurocholinsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure gebildet. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u.a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Methansulfonate, Tosylate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Sulfoacetate, Triflate, Oxalate, Malonate, Maleate, Succinate, Tartrate, Malate, Embonate, Mandelate, Fumarate, Lactate, Citrate und Glutaminate. Die Stöchiometrie der gebildeten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dabei ganzzahlige oder nicht ganzzahlige Vielfache von eins betragen.The compounds of the general formula 1 according to the invention, if they have a sufficiently basic group, such as, for example, a secondary or tertiary amine, can be salified with inorganic and organic acids. Preferably, the pharmaceutically-acceptable salts of the compounds of the invention are of general structure 1 with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, carbonic, formic, acetic, sulfoacetic, trifluoroacetic, oxalic, malonic, maleic, succinic, tartaric, grape , Malic acid, embonic acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, taurocholic acid, glutamic acid or aspartic acid. The salts formed are, inter alia, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, methanesulfonates, tosylates, carbonates, bicarbonates, formates, acetates, sulfoacetates, triflates, oxalates, malonates, maleates, succinates, tartrates, malates, embonates, Mandelates, Fumarates, Lactates, Citrates and Glutaminates. The stoichiometry of the formed salts of the compounds according to the invention can be integer or non-integer multiples of one.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können, falls sie eine ausreichend saure Gruppe, wie zum Beispiel die Carboxygruppe, Sulfonsäure, Phosphorsäure oder eine phenolische Gruppe enthalten, mit anorganischen und organischen Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als anorganische Basen kommen beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, als organische Basen Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dibenzylethylendiamin und Lysin in Betracht. Die Stöchiometrie der gebildeten Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dabei ganzzahlige oder nicht ganzzahlige Vielfache von eins betragen.The Compounds of the invention of general formula 1, if they have a sufficiently acidic group, such as the carboxy group, sulfonic acid, phosphoric acid or contain a phenolic group, with inorganic and organic Bases are converted into their physiologically acceptable salts. Examples of inorganic bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, Calcium hydroxide, as organic bases ethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, cyclohexylamine, dibenzylethylenediamine and lysine into consideration. The stoichiometry The formed salts of the compounds of the invention can thereby integer or non-integer multiples of one.

Ebenfalls bevorzugt sind Solvate und insbesondere Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die z. B. durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel oder aus wässriger Lösung erhalten werden können. Es können sich dabei ein, zwei, drei oder beliebig viele Solvat- oder Wasser-Moleküle mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zu Solvaten und Hydraten verbinden.Also Solvates and in particular hydrates of the compounds according to the invention are preferred z. B. by crystallization from a solvent or from aqueous solution can be obtained. It can one, two, three, or any number of solvate or water molecules interact with the Compounds of the invention connect to solvates and hydrates.

Es ist bekannt, dass chemische Substanzen Festkörper ausbilden, die in verschiedenen Ordnungszuständen vorliegen, die man als polymorphe Formen oder Modifikationen bezeichnet. Die verschiedenen Modifikationen einer polymorphen Substanz können sich in ihren physikalischen Eigenschaften stark unterscheiden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, dabei können bestimmte Modifikationen metastabil sein.It It is known that chemical substances form solids which are in different forms ordered states present, which are referred to as polymorphic forms or modifications. The various modifications of a polymorphic substance can be differ greatly in their physical properties. The compounds of the invention the general formula 1 can in various polymorphic forms, there may be certain Modifications be metastable.

Am meisten bevorzugt sind Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1, die in der folgenden Auswahl getroffen sind:
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methyl-pyridin-2yl)-piperazin-1yl]-methanon (1)
Isopropylcarbaminsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (2)
Essigsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (3)
Phosphorsäure mono-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (4)
Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylestermethylester (5)
Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester-2-chlorethylester (6)
(2-Hydroxy-ethyl)-carbaminsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (7)
[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1yl]-(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (8)
[4-(6-Chlorpyridin-2yl)-piperazin-1yl]-(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (9)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-(2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4yl)-methanon (10)
Phosphorsäurebis-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester(11)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methoxy-pyridin-2yl)-piperazin-1yl]-methanon (12)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (13)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (14)
Methansulfonsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (15)
Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)piperazin-1-yl]phenylester-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethylester (16)
Phosphorsäure-3-(diphenoxy-phosphhoryloxy)-9-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl-esterdiphenylester (17)
Essigsäure-3-acetoxy-9-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl-ester (18)
Kohlensäurebis-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (19)Most preferred are compounds according to general formula 1 which are chosen in the following selection:
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (6-methyl-pyridin-2yl) -piperazin-1-yl] -methanone (1)
Isopropylcarbamic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (2)
Acetic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (3)
Phosphoric acid mono- {3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl} ester (4)
Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester methyl ester (5)
Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester 2-chloroethyl ester (6)
(2-Hydroxyethyl) -carbamic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (7)
[4- (3-Chlorophenyl) piperazin-1yl] - (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) -methanone (8)
[4- (6-chloropyridin-2yl) -piperazin-1yl] - (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) -methanone (9)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - (2,3,5,6-tetrahydro- [1,2 '] bipyrazinyl-4-yl) -methanone (10)
Phosphorsäurebis- {3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] phenyl} ester (11)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (6-methoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -methanone (12)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-hydroxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone (13)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone (14)
Methanesulfonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (15)
Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenyl ester 2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl ester (16)
Phosphoric acid 3- (diphenoxy-phosphhoryloxy) -9- [4- (3-methoxyphenyl) -piperazine-1-carbonyl] -acridin-1-yl-esterdiphenyl ester (17)
Acetic acid 3-acetoxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl) -piperazine-1-carbonyl] -acridin-1-yl-ester (18)
Carbonic acid bis {3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenyl} ester (19)

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Acridin-Derivaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Acridincarbonsäure der allgemeinen Formel 2, worin R, R1, R2, R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Y für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, -O-Tosyl, -O-Mesyl, Tetrazolyl oder Imidazolyl steht,

Figure 00130001
mit einem Amin der allgemeinen Formel 3, worin R4, m und n die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung eines Kondensationsmittels und/oder Katalysators sowie von Verdünnungs- und Hilfsmitteln unter Bildung der gewünschten Acridin-Derivate umgesetzt wird.According to a further aspect of the invention, a process for the preparation of acridine derivatives, which is characterized in that an acridine carboxylic acid of the general formula 2, wherein R, R 1 , R 2 , R 3 have the meanings given above, Z is an oxygen or is sulfur atom and Y is a leaving group such as halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, -O-tosyl, -O-mesyl, tetrazolyl or imidazolyl,
Figure 00130001
with an amine of the general formula 3, wherein R 4 , m and n have the abovementioned meanings, if appropriate using a condensing agent and / or catalyst as well as diluents and auxiliaries to form the desired acridine derivatives.

Synthese der erfindungsgemäßen VerbindungenSynthesis of the compounds of the invention

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind beispielsweise gemäß den folgenden Schemen 1, 2 und 3 erhältlich: Schema 1

Figure 00140001
Schema 2
Figure 00150001
Schema 3
Figure 00160001
The compounds of general formula 1 are obtainable, for example, according to the following schemes 1, 2 and 3: Scheme 1
Figure 00140001
Scheme 2
Figure 00150001
Scheme 3
Figure 00160001

Die Ausgangsverbindungen 2 und 3 sind entweder im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Edukte 2 und 3 stellen wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Acridin-Derivate der Formel 1 dar.The Starting compounds 2 and 3 are either commercially available or can be prepared according to known procedures. The Educts 2 and 3 provide valuable intermediates for the preparation the acridine derivatives according to the invention of formula 1

Die gegebenenfalls zu verwendenden Lösungs- und Hilfsmittel und anzuwendenden Reaktionsparameter wie Reaktionstemperatur und -dauer sind dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens bekannt.The optionally used solution and auxiliaries and reaction parameters to be used, such as reaction temperature and duration are known to those skilled in the art due to its expertise.

Die erfindungsgemäßen Acridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1 sind als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere als Antitumormittel, zur Behandlung von Menschen und Säugetieren geeignet. Säugetiere können Haustiere wie Pferde, Kühe, Hunde, Katzen, Hasen, Schafe und dergleichen sein.The Acridine derivatives according to the invention according to the general Formula 1 are used as active ingredients in medicines, in particular as Antitumor agents for the treatment of humans and mammals suitable. mammals can Pets like horses, cows, Dogs, cats, rabbits, sheep and the like.

Die medizinische Wirkung der erfindungsgemäßen Acridin-Derivate kann zum Beispiel auf einer Wechselwirkung mit dem Tubulin-System durch Hemmung der Tubulin-Polymerisation beruhen. Daneben sind noch weitere bekannte und unbekannte Wirkmechanismen zur Bekämpfung der Tumurzellen denkbar.The Medical effect of the acridine derivatives according to the invention can for Example of an interaction with the tubulin system by inhibition based on tubulin polymerization. There are also other well-known ones and unknown mechanisms of action to combat tumor cells conceivable.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Bekämpfung von Tumoren beim Menschen und in Säugetieren bereit gestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß mindestens ein Acridin-Derivat gemäß der allgemeinen Formel 1 dem Menschen oder einem Säugetier in einer für die Tumorbehandlung wirksamen Menge verabreicht wird. Die für die Behandlung zu verabreichende therapeutisch effektive Dosis des jeweiligen erfindungsgemäßen Acridin-Derivates richtet sich u.a. nach der Art und dem Stadium der Tumorerkrankung, dem Alter und Geschlecht des Patienten, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste und feste Arzneiformen verabreicht werden. Dies erfolgt in der jeweils geeigneten Weise in Form von Aerosolen, Pulver, Puder und Streupuder, Tabletten, Dragees, Emulsionen, Schäume, Lösungen, Suspensionen, Gele, Salben, Pasten, Pillen, Pastillen, Kapseln oder Suppositorien.According to one Another aspect of the invention is a method of combating Tumors in humans and in mammals provided, which is characterized in that at least an acridine derivative according to the general Formula 1 to the human or a mammal in a tumor treatment effective amount is administered. The to be administered for the treatment therapeutically effective dose of the particular acridine derivative according to the invention is aimed, inter alia. according to the type and stage of the tumor disease, the age and sex of the patient, the mode of administration and the duration of the treatment. The medicaments according to the invention can be described as liquid, semi-solid and solid dosage forms are administered. this happens in the appropriate manner in the form of aerosols, powder, powder and scattering powders, tablets, dragees, emulsions, foams, solutions, Suspensions, gels, ointments, pastes, pills, lozenges, capsules or Suppositories.

Die Arzneiformen enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen Bestandteil je nach eingesetzter galenischer Form gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie unter anderem Lösungsmittel, Lösungsbeschleuniger, Lösungsvermittler, Emulgatoren, Netzmittel, Antischaummittel, Gelbildner, Verdickungsmittel, Filmbildner, Bindemittel, Puffer, Salzbildner, Trocknungsmittel, Fließregulierungsmittel, Füllstoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidatien, Farbstoffe, Formentrennmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Geschmacks- und Geruchskorrigentien. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt von der gewählten galenischen Form ab und orientiert sich an die dem Fachmann bekannten Rezepturen.In addition to at least one component according to the invention, the dosage forms optionally contain auxiliaries, depending on the galenic form used, such as, inter alia, solvents, dissolution accelerators, solubilizers, emulsifiers, wetting agents, antifoams, gelling agents, thickeners, film formers, bin agents, buffers, salt formers, drying agents, flow regulators, fillers, preservatives, antioxidants, dyes, mold release agents, lubricants, disintegrants, flavor and odor remedies. The choice of excipients and the amounts to be used depend on the galenical form chosen and are based on the formulations known to the person skilled in the art.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in einer geeigneten Darreichungsform auf die Haut, epicutan als Lösung, Suspension, Emulsion, Schaum, Salbe, Paste oder Pflaster; über die Mund- und Zungenschleimhaut, buccal, lingual oder sublingual als Tablette, Pastille, Dragees, Linctus oder Gurgelwasser; über die Magen- und Darmschleimhaut, enteral als Tablette, Dragees, Kapsel, Lösung, Suspension oder Emulsion; über die Rectumschleimhaut, rectal als Suppositorium, Rectalkapsel oder Salbe; über die Nasenschleimhaut, nasal als Tropfen, Salben oder Spray; über das Bronchial- und Alveolarepithel, pulmonal oder per inhalationem als Aerosol oder Inhalat; über die Conjunctiva, conjunctival als Augentropfen, Augensalbe, Augentabletten, Lamellae oder Augenwasser; über die Schleimhäute der Genitalorgane, intravaginal als Vaginalkugeln, Salben und Spülung, intrauterin als Uterus-Pessare; über die ableitenden Harnwege, intraurethral als Spülung, Salbe oder Arzneistäbchen; in eine Arterie, intraarteriell als Injektion; in eine Vene, intravenös als Injektion oder Infusion, paravenös als Injektion oder Infusion; in die Haut, intracutan als Injektion oder Implantat; unter die Haut, subcutan als Injektion oder Implantat; in den Muskel, intramusculär als Injektion oder Implantat; in die Bauchhöhle, intraperitoneal als Injektion oder Infusion verabreicht werden.The medicaments of the invention can in a suitable dosage form on the skin, epicutane as Solution, Suspension, emulsion, foam, ointment, paste or plaster; about the Mouth and tongue mucosa, buccal, lingual or sublingual Tablet, troche, dragees, linctus or gargles; about the Gastrointestinal mucosa, enteral as tablet, dragees, capsule, Solution, Suspension or emulsion; above the rectum mucosa, rectal as a suppository, rectal capsule or Ointment; above the nasal mucosa, nasally as drops, ointments or spray; about the Bronchial and alveolar epithelium, pulmonary or by inhalation Aerosol or inhalant; above the conjunctiva, conjunctival as eye drops, eye ointment, eye tablets, Lamellae or eye water; above the mucous membranes of the genital organs, intra vaginal as vaginal balls, ointments and rinses, intrauterine as uterine pessaries; above the draining urinary tract, intraurethrally as a conditioner, ointment or medicament sticks; in an artery, intraarterially as an injection; into a vein, intravenously as an injection or infusion, paravenous as an injection or infusion; into the skin, intracutaneously as an injection or implant; under the skin, subcutaneously as an injection or implant; into the muscle, intramuscular as an injection or implant; into the abdominal cavity, intraperitoneally as an injection or infusion.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Struktur 1 können in Hinblick auf praktische therapeutische Erfordernisse mittels geeigneter Maßnahmen in ihrer Arzneistoffwirkung verlängert werden. Dieses Ziel kann auf chemischem und/oder galenischem Wege erreicht werden. Beispiele für die Erzielung einer Wirkungsverlängerung sind der Einsatz von Implantaten, Liposomen, Retardformen, Nanopartikelsuspensionen und so genannter Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Bildung von schwerlöslichen Salzen und Komplexen oder der Einsatz von Kristall-Suspensionen.The invention Compounds of general structure 1 may be useful in terms of practical therapeutic Requirements by means of appropriate measures in their drug effect extended become. This goal can be achieved chemically and / or galenically be achieved. examples for the achievement of an effect extension are the use of implants, liposomes, sustained release forms, nanoparticle suspensions and so-called prodrugs of the compounds of the invention, the formation of sparingly soluble salts and complexes or the use of crystal suspensions.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Struktur 1 können als Einzelsubstanz oder in Kombination mit weiteren cytotoxischen Substanzen, wie z.B. Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, 5-FU, Methotrexat bzw. in Kombination mit Immunomodulatoren oder Antikörpern und insbesondere in Kombination mit Hemmstoffen der Signaltransduktion , wie z.B. Herceptin, Glivec oder Iressa eingesetzt werden.The Compounds of the invention of the general structure 1 as a single substance or in combination with other cytotoxic Substances, e.g. Cisplatin, carboplatin, doxorubicin, ifosfamide, cyclophosphamide, 5-FU, methotrexate or in combination with immunomodulators or antibodies and especially in combination with signal transduction inhibitors , such as. Herceptin, Glivec or Iressa.

Besonders bevorzugt sind dabei Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung aus der nachfolgenden Gruppe der Arylderivate enthalten:
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methyl-pyridin-2yl)-piperazin-1yl]-methanon (1)
Isopropylcarbaminsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (2)
Essigsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (3)
Phosphorsäure mono-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (4)
Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylestermethylester (5)
Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester-2-chlorethylester (6)
(2-Hydroxy-ethyl)-carbaminsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (7)
[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1yl]-(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (8)
[4-(6-Chlorpyridin-2yl)-piperazin-1yl]-(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (9)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-(2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4yl)-methanon (10)
Phosphorsäurebis-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (11)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methoxy-pyridin-2yl)-piperazin-1yl]-methanon (12)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (13)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (14)
Methansulfonsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (15)
Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)piperazin-1-yl]phenylester-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethylester (16)
Phosphorsäure-3-(diphenoxy-phosphhoryloxy)-9-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl-esterdiphenylester (17)
Essigsäure-3-acetoxy-9-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl-ester (18)
Kohlensäurebis-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (19)
und sowohl als freie Base als auch als Salze physiologisch verträglicher Säuren vorliegen können.Particularly preferred are medicaments which contain at least one compound from the following group of aryl derivatives:
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (6-methyl-pyridin-2yl) -piperazin-1-yl] -methanone (1)
Isopropylcarbamic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (2)
Acetic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (3)
Phosphoric acid mono- {3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl} ester (4)
Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester methyl ester (5)
Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester 2-chloroethyl ester (6)
(2-Hydroxyethyl) -carbamic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (7)
[4- (3-Chlorophenyl) piperazin-1yl] - (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) -methanone (8)
[4- (6-chloropyridin-2yl) -piperazin-1yl] - (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) -methanone (9)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - (2,3,5,6-tetrahydro- [1,2 '] bipyrazinyl-4-yl) -methanone (10)
Phosphoric acid bis {3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenyl} ester (11)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (6-methoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -methanone (12)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-hydroxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone (13)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone (14)
Methanesulfonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (15)
Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenyl ester 2,2-dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethyl ester (16)
Phosphoric acid 3- (diphenoxy-phosphhoryloxy) -9- [4- (3-methoxyphenyl) -piperazine-1-carbonyl] -acridin-1-yl-esterdiphenyl ester (17)
Acetic acid 3-acetoxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl) -piperazine-1-carbonyl] -acridin-1-yl-ester (18)
Carbonic acid bis {3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenyl} ester (19)
and may be present both as a free base and as salts of physiologically acceptable acids.

Gemäß dieser allgemeinen Vorschrift für die Stufen 1, 2 und 3, denen die Syntheseschemata 1, 2 und 3 zugrunde liegen, wurden folgende Verbindungen synthetisiert, die unter der Angabe der jeweiligen chemischen Bezeichnung aus der nachfolgenden Übersicht hervorgehen. Die analytische Charakterisierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte durch ihre Schmelzpunkte bzw. 1H- und 3P-NMR-spektroskopisch und/oder massenspektrometrisch.In accordance with this general procedure for stages 1, 2 and 3, which are based on the synthesis schemes 1, 2 and 3, the following compounds were synthesized, which show the chemical overview given below from the overview. The analytical characterization of he compounds according to the invention was carried out by their melting points or 1 H and 3P NMR spectroscopy and / or mass spectrometry.

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl etc.) oder synthetisiert.The used chemicals and solvents became commercial in the conventional ones Vendors (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCl etc.) or synthesized.

Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden, ohne darauf beschränkt zu sein.The Invention will be explained in more detail with reference to the following examples, without limitation to be.

Beispiel 1 (Umsetzung gemäß Schema 1, Variante 1):Example 1 (Reaction according to the scheme 1, variant 1):

Acridin-9-yl-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanonAcridine-9-yl- [4- (3-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] -methanone

Eine Lösung von 3 g (13.44 mMol) Acridin-9-carbonsäure Hydrat in 30 ml Dimethylformamid wurde nacheinander mit 2.17 g (21.5 mMol) N-Methylmorpholin, 2.4 g (13.44 mMol) N-(3-Hydroxyphenylpiperazin und 7.69 g (14.78 mMol) Py-BOP 1-Benzotriazolyl-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) versetzt. Man rührte 4 Stunden bei Raumtemperatur, ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, destillierte Dimethylformamid i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (95:5 V/V).
Ausbeute: 3.01 g (57.8% d. Th.)
Fp.: 143°CA solution of 3 g (13.44 mmol) of acridine-9-carboxylic acid hydrate in 30 ml of dimethylformamide was added sequentially with 2.17 g (21.5 mmol) of N-methylmorpholine, 2.4 g (13.44 mmol) of N- (3-hydroxyphenylpiperazine and 7.69 g (14.78 mmol ) Py-BOP 1-benzotriazolyl-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate). The mixture was stirred for 4 hours at room temperature, allowed to stand overnight at room temperature, distilled dimethylformamide i. Vak. and the residue was purified on a silica gel column (Kieselgel 60, Merck AG, Darmstadt) using the eluent dichloromethane / methanol (95: 5 v / v).
Yield: 3.01 g (57.8% of theory)
Mp .: 143 ° C

Beispiel 2 (Umsetzung gemäß Schema 1, Variante 2):Example 2 (Reaction according to the scheme 1, variant 2):

(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methyl-pyridin-2yl)-piperazin-1yl]-methanon (1)(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (6-methyl-pyridin-2-yl) piperazin-1-yl] -methanone (1)

Eine Lösung von 1.8 g (7.05 mMol) 1,3-Dihydroxyacridin-9-carbonsäure in 40 ml Dimethylformamid wurde mit 6.66 g (11.06 mMol) polymergebundenem N-Benzyl-N-cyclohexylcarbodiimid (1.66 mMol/g) versetzt, auf 60°C erwärmt und 30 Minuten miteinander zur Reaktion gebracht. Hierzu gab man 1.03 g (5.64 mMol) von 1-(2-(6-Methylpyridinyl))piperazin und für weitere 4 Stunden reagieren. Danach lies man Abkühlen, trennte vom Harz ab, destillierte das Dimethylformamid i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (95:5 V/V).
Ausbeute: 2.3 g (74.8% d. Th.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 10.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.To a solution of 1.8 g (7.05 mmol) of 1,3-dihydroxyacridine-9-carboxylic acid in 40 ml of dimethylformamide was added 6.66 g (11.06 mmol) of polymer-bound N-benzyl-N-cyclohexylcarbodiimide (1.66 mmol / g) to 60 ° C heated and reacted with each other for 30 minutes. To this was added 1.03 g (5.64 mmol) of 1- (2- (6-methylpyridinyl)) piperazine and allowed to react for a further 4 hours. Then allowed to cool, separated from the resin, distilled the dimethylformamide i. Vak. and the residue was purified on a silica gel column (Kieselgel 60, Merck AG, Darmstadt) using the eluent dichloromethane / methanol (95: 5 v / v).
Yield: 2.3 g (74.8% of theory)
1 H-NMR (DMSO-d6) δ = 10.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.5-7.4 ( m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.6 (m , 1H), 3.5 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.

Beispiel 3 (Umsetzung gemäß Schema 2):Example 3 (Reaction according to the scheme 2):

Isopropylcarbaminsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (2)Isopropylcarbaminsäure-3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (2)

Eine Suspension von 100 mg (0.26 mMol) Acridin-9-yl-[4-(3-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanon in 15 ml Dichlormethan wurde sukzessiv mit 40 μl (0.39 mMol) Triethylamin und 24 μl (0.29 mMol) Isoproyplisocyanat versetzt. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (99:1 V/V) gereinigt.
Ausbeute: 95 mg (78% d. Th.).
Fp.: 197–198°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.91 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 1.10 (d, 6H) ppm.A suspension of 100 mg (0.26 mmol) of acridin-9-yl- [4- (3-hydroxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in 15 ml of dichloromethane was successively mixed with 40 μl (0.39 mmol) of triethylamine and 24 μl (0.29 mmol) Isoproyplisocyanat. After stirring for 18 h at room temperature, the solvent was i. Vak. and the residue was purified on a silica gel column using the eluent dichloromethane / methanol (99: 1 v / v).
Yield: 95 mg (78% of theory).
Mp .: 197-198 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.91 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7:59 (d, 1H), 7.18 (dd , 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 2H ), 3.10-3.12 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 1.10 (d, 6H) ppm.

Beispiel 4 (Umsetzung gemäß Schema 2):Example 4 (Reaction according to the scheme 2):

Essigsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (3)Acetic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (3)

Eine Suspension von 100 mg (0.26 mMol) Acridin-9-yl-[4-(3-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanon in 15 ml Dichlormethan wurde sukzessiv mit 40 μl (0.39 mMol) Triethylamin und 27 μl (29 mMol) Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (99:1 V/V) gereinigt.
Ausbeute: 81 mg (73% d. Th.).
Fp.: 162°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.22 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 2.22 (s, 3H) ppm.A suspension of 100 mg (0.26 mmol) of acridin-9-yl- [4- (3-hydroxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in 15 ml of dichloromethane was successively mixed with 40 μl (0.39 mmol) of triethylamine and 27 μl (29 mmol) acetic anhydride. After stirring for 18 h at room temperature, the solvent was i. Vak. and the residue was purified on a silica gel column using the eluent dichloromethane / methanol (99: 1 v / v).
Yield: 81 mg (73% of theory).
Mp .: 162 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.22 (dd, 1H), 6.81 (dd , 1H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.95-2.98 (m , 2H), 2.22 (s, 3H) ppm.

Beispiel 5 (Umsetzung gemäß Schema 2):Example 5 (Reaction according to the scheme 2):

Phosphorsäure mono-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (4)Phosphoric acid mono- {3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl} ester (4)

Eine Lösung von 364 mg (0.94 mMol) Acridin-9-yl-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon in 10 ml Pyridin wurde mit 360 mg (1.90 mMol) Phosphorsäure-bis-(dimethylamid)-Chlorid, 214 mg (1.4 mMol) DBU und 232 g (1.90 mMol) DMAP bei Raumtemperatur 2 Stunden zur Reaktion gebracht. Die Reaktionslösung wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, wobei ein braunes Öl als Rückstand resultierte. Das Rohprodukt wurde in wenig DMF gelöst und durch zweimalige Säulenchromatographie gereinigt (Geduran Si 60, Säule L 280, (/) 25, Eluens 95 DCM + 5 McOH). Man erhielt 433 mg Phosphorsäure-bis-(dimethylamid)-mono-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester in einer Reinheit von 88%.A solution of 364 mg (0.94 mmol) of acridin-9-yl [4- (3-hydroxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in 10 ml Pyridine was treated with 360 mg (1.90 mmol) of phosphoric acid bis (dimethylamide) chloride, 214 mg (1.4 mmol) DBU and 232 g (1.90 mmol) of DMAP at room temperature for 2 hours reacted. The reaction solution was then in Vacuum evaporated, resulting in a brown oil as a residue. The crude product was solved in a little DMF and by two-times column chromatography purified (Geduran Si 60, column L 280, (/) 25, Eluens 95 DCM + 5 McOH). 433 mg of phosphoric acid bis (dimethylamide) mono- {3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl} ester were obtained in a purity of 88%.

370 mg vom Phosphorsäure-bis-(dimethylamid)-mono-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester wurden anschliessend in 1 ml Wasser und 9 ml TFA aufgenommen und 2h bei Raumtemperatur gerührt.370 Phosphoric acid bis (dimethylamide) mono- {3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenyl} ester were then taken up in 1 ml of water and 9 ml of TFA and Stirred for 2 h at room temperature.

Die Reaktionslösung wurde nachfolgend im Vakuum eingeengt und lyophilisiert. Der Rückstand wurde durch präparative Hochdruckchromatographie gereinigt (HPLC – JO, RP18, 250-50, 12 μm, Fluß 60 ml/min; 10% B–100% B in 30 min), wobei 315 mg Phosphorsäure mono-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester anfielen.
Ausbeute: 315 mg (84.7% d. Th.)
M: 463 g/mol; gefundene Molmasse 464.1 [M + H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 8.24 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.93 (t, 2H), 7.72 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H).
31P-NMR (DMSO-d6): δ = –6.44 ppmThe reaction solution was subsequently concentrated in vacuo and lyophilized. The residue was purified by preparative high pressure chromatography (HPLC-JO, RP18, 250-50, 12 μm, flow 60 ml / min, 10% B-100% B in 30 min), giving 315 mg of phosphoric acid mono- {3- [4 - (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl} ester incurred.
Yield: 315 mg (84.7% of theory)
M: 463 g / mol; found molar mass 464.1 [M + H] +
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 8.24 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.93 (t, 2H), 7.72 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.71 ( d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.95-2.93 ( m, 2H).
31 P-NMR (DMSO-d 6 ): δ = -6.44 ppm

Beispiel 6 (Umsetzung gemäß Schema 2):Example 6 (Reaction according to the scheme 2):

Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylestermethylester (5)Carbonic acid-3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenylestermethylester (5)

Eine Suspension von 100 mg (0.26 mMol) Acridin-9-yl-[4-(3-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-methanon in 15 ml Dichlormethan wurde sukzessiv mit 40 μl (0.39 mMol) Triethylamin und 22 μl (0.29 mMol) Methylchloroformiat versetzt. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (99:1 V/V) gereinigt.
Ausbeute: 99 mg (86.0 % d. Th.).
Fp.: 183–184°C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.84 (dd. 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.97-3.00 (m, 2H) ppm.A suspension of 100 mg (0.26 mmol) of acridin-9-yl- [4- (3-hydroxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in 15 ml of dichloromethane was successively mixed with 40 μl (0.39 mmol) of triethylamine and 22 μl (0.29 mmol) of methyl chloroformate. After stirring for 18 h at room temperature, the solvent was i. Vak. and the residue was purified on a silica gel column using the eluent dichloromethane / methanol (99: 1 v / v).
Yield: 99 mg (86.0% of theory).
Mp .: 183-184 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.84 (dd 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H ), 2.97-3.00 (m, 2H) ppm.

Beispiel 7 (Umsetzung gemäß Schema 2):Example 7 (Reaction according to the scheme 2):

Methansulfonsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (15)Methanesulfonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (15)

Eine Lösung von 0.15 g (0.39 mMol) Acridin-9-yl-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon in 15 ml Pyridin wurde mit 0.07 g (0.59 mMol) Methansulfonsäurechlorid bei Raumtemperatur 4 Stunden zur Reaktion gebracht. Danach destillierte man das Pyridin i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (95:5 V/V).
Ausbeute: 8 mg (4.1% d. Th.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.25 (d, 2H), 7.9-8.05 (m, 5H), 7.7 (t, 2H), 7.3 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.05 (m, 2H) ppm.A solution of 0.15 g (0.39 mmol) of acridin-9-yl- [4- (3-hydroxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in 15 ml of pyridine was reacted with 0.07 g (0.59 mmol) of methanesulfonyl chloride at room temperature for 4 hours , Thereafter, the pyridine was distilled i. Vak. and the residue was purified on a silica gel column (Kieselgel 60, Merck AG, Darmstadt) using the eluent dichloromethane / methanol (95: 5 v / v).
Yield: 8 mg (4.1% of theory)
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ = 8.25 (d, 2H), 7.9-8.05 (m, 5H), 7.7 (t, 2H), 7.3 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.05 (m, 2H) ppm.

Beispiel 8 (Umsetzung gemäß Schema 3):Example 8 (Reaction according to the scheme 3):

Phosphorsäure-3-(diphenoxy-phosphoryloxy)-9-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl-esterdiphenylester (17)Phosphoric acid-3- (diphenoxy-phosphoryloxy) -9- [4- (3-methoxyphenyl) -piperazine-1-carbonyl] acridine-1-yl-esterdiphenylester (17)

Eine Lösung von 0.46 g (1.1 mMol) (1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon in 30 ml Pyridin wurde auf T = –10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 0.72 g (2.68 mMol) Diphenylchlorphosphat und 0.58 g (4.5 mMol) Diisopropylethylamin 1.5 Stunden zur Reaktion gebracht. Anschliessend verdünnte man den Ansatz mit 10 m1 Dichlormethan und extrahierte dreimal mit jeweils 10 ml Wasser. Das Lösungsmittel der organischen Phase destillierte man i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (97:3 V/V).
Ausbeute: 134 mg (13.3% d. Th.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.25 (d, 1H), 8.06-8.0 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.46-7.23 (m, 22H), 7.1 (t, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.7-3.1 (m, 11H) ppm.
31P-NMR (DMSO-d6): δ = –18.2, –17.8 ppmA solution of 0.46 g (1.1 mmol) of (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in 30 ml of pyridine was added to T = -10 ° C cooled and reacted at this temperature with 0.72 g (2.68 mmol) of diphenylchlorophosphate and 0.58 g (4.5 mmol) of diisopropylethylamine for 1.5 hours to react. The mixture was then diluted with 10 ml of dichloromethane and extracted three times with 10 ml of water. The solvent of the organic phase was distilled i. Vak. Purified the residue on a silica gel column (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) using the eluent dichloromethane / methanol (97: 3 v / v).
Yield: 134 mg (13.3% of theory)
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ = 8.25 (d, 1H), 8.06-8.0 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.46-7.23 (m, 22H), 7.1 (t, 1H) , 6.42 (m, 1H), 3.7-3.1 (m, 11H) ppm.
31 P-NMR (DMSO-d6): δ = -18.2, -17.8 ppm

Beispiel 9 (Umsetzung gemäß Schema 3):Example 9 (Reaction according to the scheme 3):

Essigsäure-3-acetoxy-9-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl-ester (18)Acetic acid 3-acetoxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl) -piperazine-1-carbonyl] -acridin-1-yl-ester (18)

Eine Lösung von 0.30 g (0.7 mMol) (1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon in 20 ml Dimethylformamid wurde 30 Minuten mit 0.18 g (1.75 mMol) Triethylamin und anschliessend mit 0.11 g (1.4 mMol) Essigsäureanhydrid 0.75 Stunden zur Reaktion gebracht. Anschliessend verdünnte man den Ansatz mit 10 m1 Dichlormethan und extrahierte dreimal mit jeweils 10 ml Wasser. Das Lösungsmittel der organischen Phase destillierte man i. Vak. ab und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Dichlormethan/Methanol (97:3 V/V).
Ausbeute: 308 mg (81.5% d. Th.)
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.24 (d, 1H), 8.0-7.9 (m, 3H), 7.72 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.53-6.38 (m, 4H), 4.35 (m, 1-H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.38, 2.36 (2s, 6H) ppm.A solution of 0.30 g (0.7 mmol) of (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in 20 ml of dimethylformamide was added 0.18 g (1.75 g) for 30 minutes mmol) triethylamine and then reacted with 0.11 g (1.4 mmol) of acetic anhydride for 0.75 hours. The mixture was then diluted with 10 ml of dichloromethane and extracted three times with 10 ml of water. The solvent of the organic phase was distilled i. Vak. Purified the residue on a silica gel column (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) using the eluent dichloromethane / methanol (97: 3 v / v).
Yield: 308 mg (81.5% of theory)
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 8.24 (d, 1H), 8.0-7.9 (m, 3H), 7.72 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 6:53 to 6:38 (m, 4H) , 4.35 (m, 1-H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.38, 2.36 (2s, 6H) ppm.

Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wurden analog zum Syntheseweg in Schema 1, 2 und 3 synthetisiert:

Figure 00260001
The following compounds of the general formula 1 were synthesized analogously to the synthesis route in Schemes 1, 2 and 3:
Figure 00260001

Beispiel 10:Example 10:

Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester-2-chlorethylester (6)Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester 2-chloroethyl ester (6)

  • Fp.: 162–163°C.Mp: 162-163 ° C.
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.25 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.42-4.45 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.89-3.92 (m, 2H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.98-3.00 (m, 2H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.25 (dd, 1H), 6.85 (dd , 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.42-4.45 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.89-3.92 (m, 2H), 3.49-3.53 (m , 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.98-3.00 (m, 2H) ppm.

Beispiel 11:Example 11:

(2-Hydroxy-ethyl)-carbaminsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (7)(2-Hydroxyethyl) -carbamic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (7)

  • Fp.: ab 116°C Zersetzung.Fp .: from 116 ° C Decomposition.
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.61 (t, 1H),7.18 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.07-3.13 (m, 4H), 2.94-2.97 (m, 2H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.18 (dd , 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.07-3.13 (m, 4H), 2.94-2.97 (m, 2H) ppm.

Beispiel 12:Example 12:

[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1yl]-(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (8)[4- (3-chlorophenyl) piperazin-1-yl] - (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) -methanone (8th)

  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 10.95 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.86 (m, 1H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 10.95 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7:48 (t , 1H), 7.23 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.86 (m, 1H) ppm.

Beispiel 13:Example 13:

[4-(6-Chlorpyridin-2yl)-piperazin-1yl]-(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (9)[4- (6-chloropyridin-2-yl) piperazin-1-yl] - (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) -methanone (9)

  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 10.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.65-3.78 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.05 (m, 2H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 10.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7:57 (t , 1H), 7.47 (t, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.65-3.78 ( m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.05 (m, 2H) ppm.

Beispiel 14:Example 14:

(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-(2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4yl)-methanon (10)(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - (2,3,5,6-tetrahydro- [1,2 '] bipyrazinyl-4-yl) -methanone (10)

  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 10.95 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (d, 1H) 7.75 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.1 (m, 2H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 10.95 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d , 1H), 7.83 (d, 1H) 7.75 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.85 (m, 1H ), 3.73 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.1 (m, 2H) ppm.

Beispiel 15:Example 15:

Phosphorsäurebis-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (11)Phosphorsäurebis- {3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl} ester (11)

  • M: 828 g/mol; gefundene Molmasse 829.2 [M + H]+ M: 828 g / mol; molecular weight found 829.2 [M + H] +
  • 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 8.26 (d, 4H), 8.00 (d, 4H), 7.98 (t, 4H), 7.74 (t, 4H), 7.13 (t, 2H), 6.67-6.62 (m, 6H), 4.07-4.05 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.09-3.07 (m, 4H), 2.87-2.85 (m, 4H). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 8.26 (d, 4H), 8.00 (d, 4H), 7.98 (t, 4H), 7.74 (t, 4H), 7.13 (t, 2H), 6.67- 6.62 (m, 6H), 4.07-4.05 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.09-3.07 (m, 4H), 2.87-2.85 (m, 4H).
  • 31P-NMR DMSO-d6): δ = –12.18ppm 31 P-NMR DMSO-d6): δ = -12.18 ppm

Beispiel 16:Example 16:

(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methoxy-pyridin-2yl)-piperazin-1yl]-methanon (12)(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (6-methoxy-pyridin-2-yl) piperazin-1-yl] -methanone (12)

  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 10.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.05 (m, 2H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 10.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7:45 (m , 2H), 6.86 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.05 (m, 2H) ppm.

Beispiel 17:Example 17:

(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (13)(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] -methanone (13)

  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 10.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.27 (m, 1H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ = 10.9 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.75 (t , 1H), 7.46 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.27 (m, 1H ) ppm.

Beispiel 18:Example 18:

(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (14)(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -methanone (14)

  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 10.95 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 5H), 3.47 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.84 (m, 1H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 10.95 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 7:47 (t , 1H), 7.1 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 5H), 3.47 ( m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.84 (m, 1H) ppm.

Beispiel 19:Example 19:

Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)piperazin-1-yl]phenylester-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethylester (16)Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenyl ester 2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl ester (16)

  • Fp.: 107–108°C.Mp .: 107-108 ° C.
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.31-4,36 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.97-2.30 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ = 8.24 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.92 (dd, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.24 (dd, 1H), 6.84 (dd , 1H), 6.79 (s, 1H), 6.55 (dd, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H ), 3.73 (dd, 1H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.97-2.30 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) ppm.

Beispiel 20:Example 20:

Kohlensäurebis-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (19)Kohlensäurebis- {3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl} ester (19)

  • ESIMS: 793.2 [M + H]+, 397.2 [M + 2H]++.ESIMS: 793.2 [M + H] + , 397.2 [M + 2H] ++ .
  • 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.24 (d, 4H), 7.99 (d, 4H), 7.92 (dd, 4H), 7.70 (dd, 4H), 7.27 (dd, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.87 (dd, 2H), 6.74 (dd, 2H), 4.10-4.13 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 4H), 3.11-3.13 (m, 4H), 2.98-3.01 (m, 4H) ppm. 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ = 8.24 (d, 4H), 7.99 (d, 4H), 7.92 (dd, 4H), 7.70 (dd, 4H), 7.27 (dd, 2H), 6.90 (s , 2H), 6.87 (dd, 2H), 6.74 (dd, 2H), 4.10-4.13 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 4H), 3.11-3.13 (m, 4H), 2.98-3.01 (m , 4H) ppm.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Substanzen der allgemeinen Formel 1 in Form ihrer Basen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methyl-pyridin-2yl)-piperazin-1yl]-methanon (1)
Isopropylcarbaminsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (2)
Essigsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (3)
Phosphorsäure mono-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (4)
Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylestermethylester (5)
Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester-2-chlorethylester (6)
(2-Hydroxy-ethyl)-carbaminsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (7)
[4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1yl]-(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (8)
[4-(6-Chlorpyridin-2yl)-piperazin-1yl]-(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (9)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-(2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4yl)-methanon (10)
Phosphorsäurebis-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (11)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methoxy-pyridin-2yl)-piperazin-1yl]-methanon (12)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (13)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (14)
Methansulfonsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (15)
Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)piperazin-1-yl]phenylester-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethylester (16)
Phosphorsäure-3-(diphenoxy-phosphoryloxy)-9-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl-esterdiphenylester (17)
Essigsäure-3-acetoxy-9-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl-ester (18)
Kohlensäurebis-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (19)The most preferred compounds of the present invention are substances of general formula 1 in the form of their bases or their pharmaceutically acceptable salts, selected from the following group:
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (6-methyl-pyridin-2yl) -piperazin-1-yl] -methanone (1)
Isopropylcarbamic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (2)
Acetic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (3)
Phosphoric acid mono- {3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl} ester (4)
Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester methyl ester (5)
Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester 2-chloroethyl ester (6)
(2-Hydroxyethyl) -carbamic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (7)
[4- (3-Chlorophenyl) piperazin-1yl] - (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) -methanone (8)
[4- (6-chloropyridin-2yl) -piperazin-1yl] - (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) -methanone (9)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - (2,3,5,6-tetrahydro- [1,2 '] bipyrazinyl-4-yl) -methanone (10)
Phosphoric acid bis {3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenyl} ester (11)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (6-methoxy-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl] -methanone (12)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-hydroxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone (13)
(1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -methanone (14)
Methanesulfonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (15)
Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenyl ester 2,2-dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethyl ester (16)
Phosphoric acid 3- (diphenoxy-phosphoryloxy) -9- [4- (3-methoxyphenyl) -piperazine-1-carbonyl] -acridin-1-yl-esterdiphenyl ester (17)
Acetic acid 3-acetoxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl) -piperazine-1-carbonyl] -acridin-1-yl-ester (18)
Carbonic acid bis {3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenyl} ester (19)

Biologische Wirkungen der erfindungsgemäßen VerbindungenBiological effects the compounds of the invention

Die in-vitro Testung an ausgewählten Tumormodellen ergab die nachfolgenden pharmakologischen Aktivitäten.The in vitro testing on selected Tumor models revealed the following pharmacological activities.

Beispiel 21: Antiproliferative Wirkung an verschiedenen TumorzellinienExample 21: Antiproliferative Effect on different tumor cell lines

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem Proliferationstest an etablierten Tumorzellinien auf ihre anti-proliferative Aktivität hin untersucht. Der verwendete Test bestimmt die zelluläre Dehydrogenase-Aktivität und ermöglicht eine Bestimmung der Zellvitalität und indirekt der Zellzahl. Bei den verwendeten Zellinien handelt es sich um die humane Cervixkarzinom Zellinie KB/HeLa (ATCC CCL17), die ovariale Adeno-karzinomzellinie SKOV-3 (ATCC HTB77), die humane Glioblastom Zellinie SF-268 (NCI 503138) und die Lungenkarzinom Zellinie NCI-N460 (NCI 503473). Die Ergebnisse zeigen eine sehr potente Hemmung der Proliferation ausgewählter Tumorzelllinien durch die erfindungsgemäßen Verbindungen.The Compounds of the invention were in a proliferation test on established tumor cell lines tested for their anti-proliferative activity. The used Test determines the cellular Dehydrogenase activity and allows a determination of cell vitality and indirectly the cell number. The cell lines used are it is the human cervical carcinoma cell line KB / HeLa (ATCC CCL17), the ovarian adenocarcinoma cell line SKOV-3 (ATCC HTB77), the human Glioblastoma cell line SF-268 (NCI 503138) and lung carcinoma Cell line NCI-N460 (NCI 503473). The results show a lot potent inhibition of the proliferation of selected tumor cell lines the compounds of the invention.

Figure 00320001
Tabelle 1: Proliferationshemmung der erfindungsgemäßen Verbindungen im XTT Zytotoxizitätstest an humanen Tumorzellinien
Figure 00320001
Table 1: Proliferation inhibition of the compounds according to the invention in the XTT cytotoxicity test on human tumor cell lines

Beispiel 22: Inhibierung der Polymerisation von TubulinExample 22: Inhibition the polymerization of tubulin

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem in-vitro Test auf Hemmung der Polymerisation von Rindertubulin getestet. In diesem Test wird in Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aufgereinigtes Tubulin eingesetzt, welches durch Zugabe von GTP und Erwärmung zur Polymerisation gebracht wird. In Tabelle 2 sind die Inhibierungs- bzw. EC50-Werte der Polymerisationshemmung von Tubulin mit 30% assoziierten Proteinen (MAPs) angegeben. Die Ergebnisse zeigen eine sehr potente Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Polymerisation von Tubulin.The Compounds of the invention were used in an in vitro test for inhibition of the polymerization of Bovine tubulin tested. This test is used in cycles of polymerization and Depolymerisation purified tubulin used, which by adding GTP and heating is brought to the polymerization. Table 2 shows the inhibition or EC50 values of the polymerization inhibition of tubulin associated with 30% Proteins (MAPs) indicated. The results show a very potent Inhibitory effect of the compounds of the invention on the polymerization of tubulin.

Figure 00330001
Tabelle 2: Hemmung der Tubulin-Polymerisation. Durchschnittswert aus zwei unabhängigen Versuchen. (n.b.: nicht bestimmt)
Figure 00330001
Table 2: Inhibition of tubulin polymerization. Average of two independent experiments. (nb: not determined)

Beschreibung der verwendeten Methoden XTT-Test auf zelluläre Dehydrogenase-Aktivitätdescription The methods used XTT test for cellular dehydrogenase activity

Die adherent wachsenden Tumorzellinien KB/HeLa, SKOV-3, SF-268, NCI-H460, ASPC1, A172, A431, A549, DU145, C6, MDAMB435, HT29, PC3, T47D, U118MG und U373MG wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die Zellen mit Trypsin/EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet in dem jeweiligen Kulturmedium in der entsprechenden Zellzahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstanzen werden als 1 mg/ml Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden. Für das XTT-Assay werden 1 mg/ml XTT (Natrium 3'-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro) benzensulfonsäure) in RPMI-1640 Medium ohne Phenolrot gelöst. Zusätzlich wird eine 0,383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 75 μl/well XTT-PMS-Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT-Lösung mit der PMS-Lösung im Verhältnis 50:1 (Vol:Vol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD490nm) bestimmt. Mittels der bestimmten OD490nm, wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die EC50 wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad Prism berechnet.The adherently growing tumor cell lines KB / HeLa, SKOV-3, SF-268, NCI-H460, ASPC1, A172, A431, A549, DU145, C6, MDAMB435, HT29, PC3, T47D, U118MG and U373MG were incubated under standard conditions in the fumigation incubator at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity. On day 1 of the experiment the cells are detached with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation. Subsequently, the cell pellet is resuspended in the respective culture medium in the appropriate cell number and converted into a 96-well microtiter plate. The plates are then cultivated overnight in the fumigation incubator. The test substances are prepared as 1 mg / ml stock solutions in DMSO and diluted on test day 2 with culture medium in the appropriate concentrations. The substances in culture medium are then added to the cells and incubated for 45 hours in the fumigation incubator. The control cells are those that are not treated with test substance. For the XTT assay, 1 mg / ml XTT (sodium 3 '- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] -bis (4-methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid) is dissolved in RPMI-1640 medium without phenol red , Additionally, a 0.383 mg / ml PMS (N-methyl dibenzopyrazine methylsulfate) solution in phosphate buffered saline (PBS) is prepared. On test day 4, 75 μl / well XTT-PMS mixture is pipetted onto the cell plates which have been incubated with the test substances for 45 h. For this purpose, shortly before use, the XTT solution is mixed with the PMS solution in a ratio of 50: 1 (vol: vol). Subsequently, the cell plates are incubated in the fumigation incubator for a further 3 h and the optical density (OD 490 nm ) is determined in the photometer. By means of the determined OD 490nm , the percentage inhibition is calculated relative to the control and plotted semilogarithmically in the form of a concentration-effect curve. The EC 50 is calculated by means of a regression analysis from the concentration-effect curve with the program Graphpad Prism.

Tubulin Polymerisations AssayTubulin polymerization assay

Das Assay wird basierend auf der Methode von Bollag et. al. durchgeführt. Lyophylisiertes Rindertubulin (Cytoskeleton, ML 113 Tubulin 30% MAPs) wird in einer Konzentration von 2 mg/ml (ML113 in 80 mM PIPES, 0.5 mM EGTA, 2 mM MgC12, pH6.9, 1 mM GTP). bzw 5 mg/ml (TL238 in 80 mM PIPES, 1 mM EGTA, 0.5 mM MgCl2, 20% (v:v) Glycerol pH6.9, 1 mM GTP) gelöst. Die Testsubstanzen werden in 10% DMSO (v:v) verdünnt und 5 μl der Verdünnungen auf eine 96-Well Mikrotiterplatte (Nunc, half area plate) transferiert. Nach Zugabe von 45 μl der Tubulinlösung wird die Polymerisation bei 340 nm in einem Spectramax 190 Mikrotiterplattenreader (Molecular devices) mittels Kinetik Programm in 30 sec Intervallen über einen Zeitraum von 20 min bestimmt. Die resultierenden area under curve Werte werden zur Berechnung der Inhibition in Bezug auf die unbehandelte Kontrolle verwendet. Die Kontrollen sind unbehandelte Zellen (+/– Induktion). Die Induktion erfolgt mit 3 μM Muristeron A. Am 1. Tag werden die Zellen ausgesetzt (+/– Muristeron A) und für 24h bei 37°C inkubiert. Am Tag 2 wird die Testsubstanz zugegeben (Kontrolle DMSO) und für weitere 45h bei 37°C inkubiert, bevor ein Standard XTT-Assay durchgeführt wird.The assay is based on the method of Bollag et. al. carried out. Lyophilized bovine tubulin (cytoskeleton, ML 113 tubulin 30% MAPs) is added at a concentration of 2 mg / ml (ML113 in 80 mM PIPES, 0.5 mM EGTA, 2 mM MgCl 2 , pH 6.9, 1 mM GTP). or 5 mg / ml (TL238 in 80 mM PIPES, 1 mM EGTA, 0.5 mM MgCl 2 , 20% (v: v) glycerol pH6.9, 1 mM GTP). The test substances are diluted in 10% DMSO (v: v) and 5 μl of the dilutions are transferred to a 96-well microtiter plate (Nunc, half area plate). After addition of 45 μl of the tubulin solution, the polymerization is determined at 340 nm in a Spectramax 190 microtiter plate reader (Molecular Devices) by means of a kinetics program at 30 sec intervals over a period of 20 min. The resulting area under curve values are used to calculate the inhibition relative to the untreated control. The controls are untreated cells (+/- induction). The induction is carried out with 3 μM muristerone A. On the first day the cells are exposed (+/- Muristeron A) and incubated for 24 h at 37 ° C. On day 2, the test substance is added (control DMSO) and incubated for a further 45h at 37 ° C before a standard XTT assay is performed.

Beispiel 23: Sättigungslöslichkeit in WasserExample 23: Saturation solubility in water

Die Bestimmung der Sättigungslöslichkeit in Wasser erfolgte wie nachfolgend beschrieben. Zum Anlösen der Substanzen und um die Benetzung der Proben zu verbessern wurde maximal 1% DMSO zugesetzt. Zur Überprüfung des Gehaltes wurde eine HPLC-UV-Methode angewandt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.The determination of the saturation solubility in water was carried out as described below. To dissolve the substances and to improve the wetting of the samples, a maximum of 1% DMSO was added. To check the content, an HPLC-UV method was used. The results are summarized in the table below.

Figure 00360001
Figure 00360001

Beispiele für pharmazeutische DarreichungsformenExamples for pharmaceutical dosage forms

Beispiel IExample I

Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg active ingredient

Zusammensetzung: (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe: 215,0 mg Composition: (1) Active substance 50.0 mg (2) lactose 98.0 mg (3) corn starch 50.0 mg (4) polyvinylpyrrolidone 15.0 mg (5) magnesium stearate 2.0 mg Total: 215.0 mg

Herstellung:production:

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).

Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt.the dried granules are mixed (5). Become from this mix Pressed tablets.

Beispiel IIExample II

Kapsel mit 50 mg WirkstoffCapsule with 50 mg active ingredient

Zusammensetzung: (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe: 160,0 mg Composition: (1) Active substance 50.0 mg (2) dried corn starch 58.0 mg (3) powdered milk sugar 50.0 mg (4) magnesium stearate 2.0 mg Total: 160.0 mg

Herstellung:production:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.(1) is triturated with (3). This trituration becomes the mixture of (2) and (4) added with intensive mixing. This powder mixture is on a capsule filling machine filled into hard gelatine capsules size 3.

Claims (13)

Neue Acridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel 1
Figure 00380001
worin
Figure 00380002
an den C-Atomen C1-C9 des Ringgerüstes gebunden sein kann; Z: Sauerstoff oder Schwefel ist; n, m: unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 bedeuten; R, R1, R2, R3: wahlweise an die heteroaromatischen Kohlenstoffatome C1 bis C9 des Acridins gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander: Wasserstoff, Hydroxy und OR5 bedeuten, jedoch die Reste R, R1, R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen, R4: einen (C6-C14)-Aryl-Rest, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthaltenden (C2-C10)-Heteroaryl- oder (C2-C10)-Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl-Rest, wobei der (C1-C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (C1-C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der (C6-C14)-Aryl- oder (C2-C10)-Heteroaryl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxy, OR5, Halogen, geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C1-C8)-alkoxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylthio, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylsulfo, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem Cyano-(C1-C6)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C4)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem Carboxy-(C1-C8)-alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl substituiert sein kann, bedeutet, oder für den Fall, dass R, R1, R2, R3 wahlweise an die heteroaromatischen Kohlenstoffatome C1 bis C9 des Acridins gebunden sein können, gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander: Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalky, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylcarbonyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxy, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Aryl-(C1-C8)-alkoxy, Trityloxy, Trimethylsilyloxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylthio, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylsulfo, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkylsulfoxy, Cyano, Isocyano, geradkettiges oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Carboxy-(C1-C8)-alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, wobei der Arylrest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C2-C5)cycloalkylamino, Morpholino, Heterocyclyl-(C1-C6)-alkoxy, Carboxy, Imidocarboxy, Carboxamidin, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylcarbonylamino, Sulfonyloxy, Sulfenyloxy, Sulfinyloxo, Nitro, Nitroso, Thio, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkylthio, Cyano, Isocyano, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C4)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, substituiert sein kann, bedeuten, bedeutet R4: einen (C6-C14)-Aryl-Rest, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl-Rest oder einen ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S enthaltenden (C2-C10)-Heteroaryl- oder (C2-C10)-Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl-Rest, wobei der (C1-C4)-alkyl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit (C1-C6)-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann und der (C6-C14)-Aryl- oder (C2-C10)-Heteroaryl-Rest ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit OR5 substituiert sein kann, und R5 in allen Fällen stehen kann für: – ein Sulfon der Formel -SO2-X1, wobei X1 NMe2, Hydroxyl, O-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten; – C(O)-X2, wobei X2 unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl und unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, – C(O)O-X3, wobei X3 unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl- Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl und unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, – C(O)NX4X5, wobei X4 und X5 unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, oder X4 und X5 gemeinsam Cycloalkyl oder Cycloheteroalkyl bedeuten, – P(O)OX6OX7, wobei X6 und X7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Metall, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, oder X6 und X7 gemeinsam Cycloalkyl oder Cycloheteroalkyl bedeuten, – P(O)NX8X9NX10X11, wobei X8, X9, X10 und X11 unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-Heterocyclyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylaryl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkylheteroaryl bedeuten, oder X8 und X9 oder X10 und X11 gemeinsam Cycloalkyl oder Cycloheteroalkyl bedeuten, – Cycloalkyl, Alkyl-Cycloalkyl, Cycloheteroalkyl oder Alkyl-Cycloheteroalkyl bedeuten.Novel acridine derivatives according to general formula 1
Figure 00380001
wherein
Figure 00380002
may be bonded to the carbon atoms C 1 -C 9 of the ring skeleton; Z is oxygen or sulfur; n, m: independently of one another denote an integer between 0 and 4; R, R 1, R 2, R 3: may optionally be bonded to the heteroaromatic carbon atoms C 1 to C 9 of the acridine, are identical or different and independently of one another: hydrogen, hydroxy and OR 5, but not the radicals R, R 1, R 2 and R 3 R4 is a (C 6 -C 14 ) -aryl radical, (C 6 -C 14 ) -aryl (C 1 -C 4 ) -alkyl radical or one or more heteroatoms selected from among (C 2 -C 10 ) -heteroaryl or (C 2 -C 10 ) -heteroaryl (C 1 -C 4 ) -alkyl radical containing N, O and S, in which the (C 1 -C 4 ) - alkyl radical may be unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents with (C 1 -C 6 ) -alkyl or halogen and the (C 6 -C 14 ) -aryl or (C 2 -C 10 ) -heteroaryl radical Radical unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted or differently from straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 12 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylcarbonyl, hydroxyl, straight-chain or branched (C 1 C 8 ) alkoxy, OR 5, halogen, straight-chain or branched aryl- (C 1 -C 8 ) -alkoxy, trityloxy, trimethylsilyloxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di (C 1 - C 4 ) -alkylamino, (C 2 -C 5 ) -cycloalkylamino, morpholino, heterocyclyl- (C 1 -C 6 ) -alkoxy, carboxy, imidocarboxy, carboxamidine, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylcarbonylamino, sulphonyloxy, sulfenyloxy, sulfinyloxo, nitro, nitroso, thio, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylthio, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylsulfo, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) alkylsulfoxy, cyano, isocyano, straight or branched cyano (C 1 -C 6 ) alkyl, straight or branched (C 1 -C 8 ) alkoxycarbonyl substituted with one or more halogen atoms , straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) -alkyl, straight-chain or branched carboxy (C 1 -C 8 ) -alkyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -) C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, or in the event that R, R 1, R 2, R 3 optionally to the heteroaromatic carbon atoms C 1 to 9 of the acridine C may be bound are the same or different and are independently hydrogen, straight or branched (C 1 -C 8) -alkyl, (C 3 -C 7) -Cycloalky, straight or branched (C 1 - C 8 ) -alkylcarbonyl, hydroxy, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxy, halogen, straight-chain or branched aryl- (C 1 -C 8 ) -alkoxy, trityloxy, trimethylsilyloxy, amino, mono- (C 1 - C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 2 -C 5 ) -cycloalkylamino, morpholino, heterocyclyl- (C 1 -C 6 ) -alkoxy, carboxy, imidocarboxy, carboxamidine, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylcarbonylamino, sulphonyloxy, sulfenyloxy, sulfinyloxo, nitro, nitroso, thio, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylthio, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylsulfo, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylsulfoxy, cyano, isocyano, straight-chain or branched cyano (C 1 -C 6 ) -alkyl, straight-chain or branched (C C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonyl, straight-chain or branched (C 1 -C 4 ) -alkyl which is substituted by one or more halogen atoms, straight-chain or branched carboxy (C 1 -C 8 ) -alkyl, straight-chain or branched (C 1 - C 8 ) -alkoxycarbonyl- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, aryl, where the aryl radical is unsubstituted or mono- or polysubstituted or different with halogen, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 12 ) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylcarbonyl, hydroxyl, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -Alkoxy, amino, mono (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, (C 2 -C 5 ) -cycloalkylamino, morpholino, heterocyclyl- (C 1 -C 6 ) -alkoxy, carboxy, imidocarboxy, carboxamidine, straight (C 1 -C 8 ) alkoxycarbonylamino, straight or branched chain (C 1 -C 8 ) -alkylcarbonylamino, sulphonyloxy, sulfenyloxy, sulfinyloxo, nitro, nitroso, thio, straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) -alkylthio , Cyano, isocyano, straight or branched (C 1 -C 8 ) alkoxycarbonyl, with one or more Halogen atoms substituted, linear or branched (C 1 -C 4) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) alkynyl can be substituted, R4: a (C 6 - C 14 ) -aryl radical, (C 6 -C 14 ) -aryl (C 1 -C 4 ) -alkyl radical or one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S (C 2 -C 10 ) -Heteroaryl- or (C 2 -C 10 ) -Heteroaryl- (C 1 -C 4 ) -alkyl radical, wherein the (C 1 -C 4 ) -alkyl radical is unsubstituted or mono- or polysubstituted or different with (C 1 -C 6 ) -alkyl or halogen and the (C 6 -C 14 ) -aryl or (C 2 -C 10 ) -heteroaryl radical may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with OR 5 can, and may be in all cases, R 5 represents: - a sulfone of formula -SO2-X1, where X1 is NMe 2, hydroxyl, O-alkyl, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted Heteroaryl, us substituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkylheterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkylheteroaryl; - C (O) -X2, where X2 is unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkylheterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl and unsubstituted or substituted alkylheteroaryl, - C (O) O-X3, wherein X3 is unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkyl Cycloalkyl, unsubstituted or substituted alkyl heterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl and unsubstituted or substituted alkyl heteroaryl, - C (O) NX4X5, wherein X4 and X5 independently of one another are hydrogen, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkylheterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkylaryl or X4 and X5 together are cycloalkyl or cycloheteroalkyl, - P (O) OX6OX7, wherein X6 and X7 independently of one another are hydrogen, metal, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted aryl , unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkylheterocyclyl, unsubstituted or X6 and X7 together are cycloalkyl or cycloheteroalkyl, - P (O) NX8X9NX10X11, where X8, X9, X10 and X11 independently of one another are hydrogen, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heterocyclyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted alkylcycloalkyl, unsubstituted or substituted alkylheterocyclyl, unsubstituted or substituted alkylaryl, unsubstituted or substituted alkylheteroaryl, or X8 and X9 or X10 and X11 together are cycloalkyl or cycloheteroalkyl, - mean cycloalkyl, alkyl-cycloalkyl, cycloheteroalkyl or alkyl-cycloheteroalkyl. Acridin-Derivate der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, worin: „Alkyl" acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 C-Atomen, verzweigt oder geradkettig, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, wobei Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung aufweisen, „Cycloalkyl" cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3–12 Kohlenwasserstoffen, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert sein können, wobei der Cycloalkyl-Rest auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein kann, „Heterocyclyl" für einen 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen cyclischen organischen Rest mit mindestens 1, ggf. 2, 3, 4 oder 5 Heteroatomen, bevorzugt Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel steht, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der cyclische Rest gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch ist und unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann und über jedes beliebige Ringglied an die Verbindung der allgemeinen Formel 1 gebunden sein kann und der Heterocyclus auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein kann, „Aryl" aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle, Naphthyle und Anthracenyle bezeichnet, deren Reste auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein können, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen können, und wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls gebunden sein können, „Heteroaryl" für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest steht, der mindestens 1, ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, bevorzugt Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus die Heteroarylsubstituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls gebunden sein können, wobei der Heterocyclus auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein kann, und die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann, „Alkyl-Cycloalkyl", „Alkyl-Heterocyclyl", „Alkyl-Aryl" oder „Alkyl-Heteroaryl" die für Alkyl und Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl definierten Bedeutungen haben und der Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine C1-8-Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Formel 1 gebunden ist, „substituiert" im Zusammenhang mit „Alkyl", „Alkenyl" und „Alkinyl" die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Cycloalkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, S-Alkyl, S-S-Cycloalkyl, S-S-Aryl, S-S-Heteroaryl; S-S-Alkyl-Aryl, S-S-Alkyl-Heteroaryl, S-S-Heterocyclyl, S-S-Alkyl-ON, S-S-Alkyl-SH, S-S-Alkyl-C(O)-NH-Heterocyclyl, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(O)-Alkyl, C(S)-Alkyl, C(O)-Aryl, C(S)-Aryl, C(O)-Alkyl-Aryl, C(S)-Alkyl-Aryl, C(O)-Heterocyclyl, C(O)-Heteroaryl, C(O)-Alkyl-Heteroaryl, C(S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Cyclyl, CO2-Heterocyclyl, CO2-Aryl, CO2-Heteroaryl, CO2-Alkyl-Aryl, C(O)-NH2, C(O)NN-Alkyl, C(O)NH-Aryl, C(O)NH-Heterocyclyl, C(O)NH-Alkyl-Heterocyclyl, C(O)N(Alkyl)2, C(O)N(Alkyl-Aryl)2, C(O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(O)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2NH2, SO3H, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, oder Heterocyclyl bedeuten kann, wobei mehrfach substituierte Reste entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach substituiert sind und die Mehrfachsubstitution mit dem gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen kann, „substituiert" in Bezug auf Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Alkyl-Aryl sowie Cycloalkyl die ein- oder mehrfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystemes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Heterocyclyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, NC(O)Alkyl, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Heterocyclyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Heterocyclyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Heterocyclyl, O-Alkyl-OH, O-C(O)-Alkyl, CHO, C(O)-Alkyl, C(S)-Alkyl, C(O)-Aryl, C(S)-Aryl, C(O)-Alkyl-Aryl, C(S)-Alkyl-Aryl, C(O)-Heterocyclyl, C(S)-Heterocyclyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-aryl, C(O)-NH2, C(O)NH-Alkyl, C(O)NH-Aryl, C(O)NH-Heterocyclyl, C(O)N(Alkyl)2, C(O)N(Alkyl-Aryl)2, C(O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(O)N(Heterocyclyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Heteroaryl, SO2NH2, SO3H, CF3, CHO, CHS, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und/oder Heterocyclyl, an einem oder ggf. verschiedenen Atomen bedeuten kann, wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann und die Mehrfachsubstitution dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten erfolgen kann, „Metall" Metallionen wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Zink- und Mangan-Ionen umfasst.Acridine derivatives of general formula 1 according to claim 1, wherein: "alkyl" acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals having 1 to 20 carbon atoms, branched or straight-chain, unsubstituted or mono- or polysubstituted, alkenyls having at least one CC double bond and alkynyls have at least one CC triple bond, "cycloalkyl" cyclic hydrocarbons having 3-12 hydrocarbons, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted, wherein the cycloalkyl radical may also be part of a bi- or polycyclic system, "heterocyclyl" for a 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-membered cyclic organic radical having at least 1, optionally 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, preferably nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the heteroatoms are the same or are different and the cyclic radical is saturated or unsaturated, but not aromatic and may be unsubstituted or mono- or polysubstituted, and can be bonded to the compound of the general formula 1 via any ring member and the heterocycle can also be part of a bicyclic or polycyclic system, "aryl" denotes aromatic hydrocarbons, inter alia phenyls, naphthyls and anthracenyls whose radicals are also bonded with further saturated, ( partially) unsaturated or aromatic ring systems may be present, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, and wherein the aryl substituents may be identical or different and bonded in any desired and possible position of the aryl, "Heteroaryl" is a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, preferably nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the heteroatoms are the same or different and the heterocycle may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; in the case of substitution on the heterocycle, the heteroaryl substituents may be the same or different and may be bonded in any and possible position of the heteroaryl, the heterocycle also being part of a bi- or polycyclic system can be, and the binding can be made to the compounds of general formula 1 via any and possible ring member of the heteroaryl radical, "alkyl-cycloalkyl", "alkyl heterocyclyl", "alkyl-aryl" or "alkyl-heteroaryl" for Alkyl and cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl have defined meanings and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical via a e C1-8-alkyl group is bonded to the compound of the general formula 1, "substituted" in connection with "alkyl", "alkenyl" and "alkynyl" the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-cycloalkyl, NH-aryl, NH-heteroaryl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-heterocyclyl, NH-alkyl-OH, N (alkyl) 2 , N (alkyl -Aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (heterocyclyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO, NO 2 , SH, S-alkyl, S-cycloalkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S-alkyl-heteroaryl, S-heterocyclyl, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, S-alkyl, SS-cycloalkyl, SS-aryl, SS-heteroaryl; SS-alkyl-aryl, SS-alkyl-heteroaryl, SS-heterocyclyl, SS-alkyl-ON, SS-alkyl-SH, SS-alkyl-C (O) -NH-heterocyclyl, OH, O-alkyl, O-cycloalkyl , O-aryl, O-heteroaryl, O-alkyl-aryl, O-alkyl-heteroaryl, O-heterocyclyl, O-alkyl-OH, CHO, C (O) -alkyl, C (S) -alkyl, C (O ) -Aryl, C (S) -aryl, C (O) -alkyl-aryl, C (S) -alkyl-aryl, C (O) -heterocyclyl, C (O) -heteroaryl, C (O) -alkyl- Heteroaryl, C (S) -heterocyclyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, CO 2 -cyclyl, CO 2 -heterocyclyl, CO 2 -aryl, CO 2 -heteroaryl, CO 2 -alkyl-aryl, C (O) - NH 2, C (O) NN-alkyl, C (O) NH-aryl, C (O) NH-heterocyclyl, C (O) NH-alkyl-heterocyclyl, C (O) N (alkyl) 2, C (O ) N (alkyl-aryl) 2 , C (O) N (alkyl-heteroaryl) 2 , C (O) N (heterocyclyl) 2 , SO-alkyl, SO 2 -alkyl, SO 2 NH 2 , SO 3 H, alkyl , Cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, where multiply substituted radicals are multiply substituted either on different or on the same atoms and the multiple substitution can take place with the same or different substituent, "substituted" with regard to aryl, heterocyclyl, heteroaryl, alkylaryl and cycloalkyl, the one or more substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by F, Cl, Br, I, CN, NH 2 , NH-alkyl, NH-aryl, NH-- Heteroaryl, NH-alkyl-aryl, NH-alkyl-heteroaryl, NH-heterocyclyl, NH-alkyl-OH, N (alkyl) 2 , NC (O) alkyl, N (alkyl-aryl) 2 , N (alkyl-heteroaryl) 2 , N (heterocyclyl) 2 , N (alkyl-OH) 2 , NO, NO 2 , SH, S-alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, S-alkyl-aryl, S-alkyl-heteroaryl, S-heterocyclyl , S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, OH, O-alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, O-alkyl-aryl, O-alkyl-heteroaryl, O-heterocyclyl, O-alkyl-OH, OC (O) -alkyl, CHO, C (O) -alkyl, C (S) -alkyl, C (O) -aryl, C (S) -aryl, C (O) -alkyl-aryl, C (S) - Alkyl-aryl, C (O) -heterocyclyl, C (S) -heterocyclyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, CO 2 -alkyl-aryl, C (O) -NH 2 , C (O) -NH-alkyl, C (O) NH-aryl, C (O) NH-heterocyclyl, C (O) N (alkyl) 2 , C (O) N (alkyl-aryl) 2 , C (O) N (alkyl-heteroaryl) 2 , C (O) N (heterocyclyl) 2 , SO-alkyl, SO 2 -alkyl, SO 2 -aryl, SO 2 -heteroaryl, SO 2 NH 2 , SO 3 H, CF 3 , CHO, CHS, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and / or heterocyclyl, on one or optionally different atoms, where a substituent may be substituted in turn, and the multiple substitution with it may be the same or different substituents, "metal" includes metal ions such as sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, zinc and manganese ions. Acridin-Derivate der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Octyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl sein kann.Acridine derivatives of general formula 1 according to claims 1 and 2, characterized in that the alkyl radical is methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso -Pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl, n -octyl, ethylenyl (vinyl), ethynyl, propenyl (-CH 2 CH = CH 2 ; -CH = CH-CH 3 , -C (= CH 2 ) -CH 3 ), propynyl (-CH 2 -C≡CH, -C≡C-CH 3 ), butenyl, butynyl, pentenyl, pentynyl, hexenyl, hexynyl, octenyl and octynyl. Acridin-Derivate der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Heterocyclyl-Rest Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl sein kann.Acridine derivatives of the general formula 1 according to the claims 1 and 2, characterized in that the heterocyclyl radical tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl can be. Acridin-Derivate der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Heteroaryl-Rest Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzthiazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Purinyl, Acridinyl, Phenanthrinyl sein kann.Acridine derivatives of the general formula 1 according to the claims 1 and 2, characterized in that the heteroaryl radical pyrrolyl, Furyl, thienyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, Isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, Triazinyl, benzthiazolyl, indolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, Cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, carbazolyl, Phenazinyl, phenothiazinyl, purinyl, acridinyl, phenanthrinyl can. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach der allgemeinen Formel 1 gemäß Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the general formula 1 according to claims 1 to 5, characterized by neutralization of the bases with inorganic or organic acids or by neutralization of the acids with inorganic or organic bases. Acridin-Derivate der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder Diastereoisomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren und/oder Diastereoisomeren, in Form der Tautomeren, deren Solvate und Hydrate und deren polymorphen Formen.Acridine derivatives of general formula 1 according to claims 1 to 6 with at least one asymmetric carbon atom in the form of their racemates, in the form of pure enantiomers and / or diastereoiso or in the form of mixtures of these enantiomers and / or diastereoisomers, in the form of the tautomers, their solvates and hydrates and their polymorphic forms. Acridin-Derivate der allgemeinen Formel 1, gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, insbesondere eine der folgenden Verbindungen: (1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methyl-pyridin-2yl)-piperazin-1yl]-methanon (1) Isopropylcarbaminsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (2) Essigsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (3) Phosphorsäure mono-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (4) Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylestermethylester (5) Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester-2-chlorethylester (6) (2-Hydroxy-ethyl)-carbaminsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (7) [4-(3-Chlorphenyl)-piperazin-1yl]-(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (8) [4-(6-Chlorpyridin-2yl)-piperazin-1yl]-(1,3-dihydroxy-acridin-9-yl)-methanon (9) (1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-(2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4yl)-methanon (10) Phosphorsäurebis-{3-[4-( acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (11) (1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(6-methoxy-pyridin-2yl)-piperazin-1yl]-methanon (12) (1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-hydroxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (13) (1,3-Dihydroxy-acridin-9-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1yl]-methanon (14) Methansulfonsäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenylester (15) Kohlensäure-3-[4-(acridin-9-carbonyl)piperazin-1-yl]phenylester-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethylester (16) Phosphorsäure-3-(diphenoxy-phosphoryloxy)-9-[4-(3-methoxyphenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl-esterdiphenylester (17) Essigsäure-3-acetoxy-9-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-acridin-1-yl-ester (18) Kohlensäurebis-{3-[4-(acridin-9-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}ester (19)Acridine derivatives of general formula 1, according to claims 1 to 7, in particular one of the following compounds: (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (6-methyl-pyridin-2-yl) piperazin-1-yl] -methanone (1) Isopropylcarbaminsäure-3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (2) Acetic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (3) phosphoric acid mono- {3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl} ester (4) Carbonic acid-3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenylestermethylester (5) Carbonic acid-3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester 2-chloroethyl (6) (2-Hydroxy-ethyl) -carbamic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (7) [4- (3-chlorophenyl) piperazin-1-yl] - (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) -methanone (8th) [4- (6-chloropyridin-2-yl) piperazin-1-yl] - (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) -methanone (9) (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - (2,3,5,6-tetrahydro- [1,2 '] bipyrazinyl-4-yl) -methanone (10) Phosphorsäurebis- {3- [4- ( acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl} ester (11) (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (6-methoxy-pyridin-2-yl) piperazin-1-yl] -methanone (12) (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] -methanone (13) (1,3-dihydroxy-acridin-9-yl) - [4- (3-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -methanone (14) Methanesulfonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ester (15) Carbonic acid 3- [4- (acridine-9-carbonyl) piperazin-1-yl] phenyl ester 2,2-dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethyl ester (16) Phosphoric acid-3- (diphenoxy-phosphoryloxy) -9- [4- (3-methoxyphenyl) -piperazine-1-carbonyl] acridine-1-yl-esterdiphenylester (17) Acetic acid 3-acetoxy-9- [4- (3-methoxy-phenyl) -piperazine-1-carbonyl] -acridin-1-yl-ester (18) Kohlensäurebis- {3- [4- (acridine-9-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl} ester (19) Acridin-Derivate der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Wirkstoff in einem Arzneimittel.Acridine derivatives of the general formula 1 according to one the claims 1 to 8 for use as an active ingredient in a drug. Verwendung der Acridin-Derivate der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren im Menschen und in Säugetieren.Use of the acridine derivatives of the general Formula 1 according to one of the claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors in humans and in mammals. Verfahren zur Herstellung von Acridin-Derivaten der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Acridincarbonsäure der allgemeinen Formel 2, worin R, R1, R2, R3 die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Y für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy vorzugsweise Methoxy und Ethoxy, -O-Tosyl, -O-Mesyl, Tetrazolyl oder Imidazolyl steht,
Figure 00480001
mit einem Amin der allgemeinen Formel 3, worin R4, m und n die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung eines Kondensationsmittels und/oder Katalysators sowie von Verdünnungs- und Hilfsmitteln unter Bildung des gewünschten Acridin-Derivates umgesetzt wird.A process for the preparation of acridine derivatives of general formula 1 according to any one of claims 1 to 8, characterized in that an acridine carboxylic acid of the general formula 2, wherein R, R1, R2, R3 have the meanings given above, Z is an oxygen or sulfur atom and Y is a leaving group such as halogen, hydroxy, (C 1 -C 6) -alkoxy, preferably methoxy and ethoxy, -O-tosyl, -O-mesyl, tetrazolyl or imidazolyl,
Figure 00480001
with an amine of general formula 3, wherein R 4 , m and n have the abovementioned meanings, if appropriate using a condensing agent and / or catalyst and of diluents and auxiliaries to form the desired acridine derivative. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil mindestens ein Acridin-Derivat der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Zusatz- und Trägersstoffen enthält.Medicament, characterized in that it is known as effective ingredient at least one acridine derivative of the general Formula 1 according to one of the claims 1 to 8 optionally together with customary pharmaceutically acceptable Auxiliaries, additives and carriers contains. Verfahren zur Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren im Menschen und Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Acridin-Derivat der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 dem Menschen oder Säugetier in einer für die Tumorbehandlung wirksamen Dosis verabreicht wird.A process for the treatment of benign and malignant tumors in humans and mammals, characterized in that at least one acridine derivative of general formula 1 according to Ansprü che 1 to 8 is administered to the human or mammal in a dose effective for the treatment of tumors.
DE10331500A 2003-07-11 2003-07-11 Novel acridine derivatives and their use as pharmaceuticals Withdrawn DE10331500A1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10331500A DE10331500A1 (en) 2003-07-11 2003-07-11 Novel acridine derivatives and their use as pharmaceuticals
PCT/EP2004/007020 WO2005007643A1 (en) 2003-07-11 2004-06-29 Novel acridine derivatives and use thereof as medicaments
TW093119216A TW200504051A (en) 2003-07-11 2004-06-29 Novel acridine derivatives and their use as medicaments
ARP040102438A AR045987A1 (en) 2003-07-11 2004-07-08 ACRIDINE DERIVATIVES, PROCEDURE TO PREPARE THEM AND THEIR USE TO PREPARE MEDICINES

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10331500A DE10331500A1 (en) 2003-07-11 2003-07-11 Novel acridine derivatives and their use as pharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10331500A1 true DE10331500A1 (en) 2005-02-24

Family

ID=34071629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10331500A Withdrawn DE10331500A1 (en) 2003-07-11 2003-07-11 Novel acridine derivatives and their use as pharmaceuticals

Country Status (4)

Country Link
AR (1) AR045987A1 (en)
DE (1) DE10331500A1 (en)
TW (1) TW200504051A (en)
WO (1) WO2005007643A1 (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8445686B2 (en) 2007-08-27 2013-05-21 Abbvie Inc. 4-(4-pyridinyl)-benzamides and their use as rock activity modulators
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
ES2831625T3 (en) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and their uses
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (en) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509422A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
BR112019004463A2 (en) 2016-09-08 2019-05-28 Kala Pharmaceuticals Inc crystalline forms of therapeutic compounds, their processes for obtaining and their methods of use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10035927A1 (en) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag New heteroaryl derivatives and their use as medicines

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005007643A1 (en) 2005-01-27
TW200504051A (en) 2005-02-01
AR045987A1 (en) 2005-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1636228B1 (en) Novel pyridopyrazines and use thereof as kinase modulators
EP1280798B1 (en) Bicyclic heterocylces, medicaments containing said compounds, the use thereof and method for producing them
DE60022866T2 (en) BICYCLIC HETEROCYCLES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
EP1315718B1 (en) Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use, and methods for the production thereof
WO2004104002A1 (en) Novel pyridopyrazines and use thereof as kinase inhibitors
WO2004002965A1 (en) Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases
DE102006050515A1 (en) New substituted dipyridiyl-dihydropyrazolone derivatives are hypoxia-inducible transcription factor-prolyl-4-hydroxylase inhibitors useful to treat/prevent e.g. cardiovascular diseases, heart-circulation diseases, heart failure and anemia
DE69818041T2 (en) CYANOGUANIDINE AS A CELL PROLIFERATION INHIBITOR
DE102007061766A1 (en) New 4-(4-cyano-2-thioaryl)-dihydro-pyrimidinone compounds are human neutrophil elastase inhibitor, useful for the treatment or prevention of e.g. pulmonary arterial hypertonia, acute lung injury and diseases of the cardiovascular system
EP2241557A1 (en) Chinoxalin derivatives and use thereof for treating malignant and benign tumour illnesses
CH637130A5 (en) CHINAZOLINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE OF THESE DERIVATIVES IN MEDICINAL PRODUCTS.
DE10312969A1 (en) Benzofuro-1,4-diazepin-2-one derivatives
DE10331500A1 (en) Novel acridine derivatives and their use as pharmaceuticals
DE69817810T2 (en) CYANOGUANIDINE AS A CELL PROLIFERATION INHIBITOR
DE60003045T2 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ANGIOGENESIS INHIBITORS
EP1611126B1 (en) Chromenone indoles
DE10042064A1 (en) Chinazolines, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
US20050009809A1 (en) Acridine derivatives and their use as medicaments
EP2755964A1 (en) Sulfonic acid salts of heterocyclylamide-substituted imidazoles
WO2004007470A1 (en) Novel anthracene derivatives and the use thereof as a medicament
DE602004009097T2 (en) 1.3.4-TRIAZA-PHENALENE AND 1,3,4,6-TETRAAZAPHENAL DERIVATIVES
WO2005014542A2 (en) Novel n-substituted indolyl-3-glyoxylic acid amides, use thereof as a medicament against cancer, and method for the production thereof
DE60203740T2 (en) LUMINACINE ANALOGS AND ITS USE
EP1897864A1 (en) Anthracene derivatives and the use thereof for treating benign and malignant tumors
DE10232525A1 (en) New diazaheterocyclylcarbonyl-anthracene derivatives, useful as tubulin polymerization inhibitors for treating benign or malignant tumors

Legal Events

Date Code Title Description
OR8 Request for search as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8105 Search report available
8130 Withdrawal